Les troubles cognitifs au cours de l'infection par le VIH-1

THESE de DOCTORAT de l'Université Pierre et Marie Curie

Paris VI

Présentée par

Sandra SUAREZ

Pour obtenir le grade de

DOCTEUR de l'UNIVERSITE PARIS VI

Spécialité : NEUROSCIENCES

LES TROUBLES COGNITIFS AU COURS DE L'INFECTION PAR LE VIH-1

Soutenue le 30 Mars 2000, devant le jury composé de:

Pr. Jean Louis VILDE Rapporteur

Dr. François BOLLER Rapporteur

Pr. Jean-François ALLILAIRE Examinateur

Dr. Jacques GASNAULT Examinateur

Pr. Bruno DUBOIS Codirecteur de thèse

Pr. Jean-Jacques HAUW Directeur de thèse

Je dédie ce travail aux patients, car c'est avant tout pour eux et avec eux que tout s'est fait.

A mon directeur, Monsieur Jean-Jacques Hauw, pour son soutien, ses enseignements, sa patience et pour l'estime dont il m'honore

A mon codirecteur, Monsieur Bruno Dubois, pour ses conseils et le temps qu'il m'a consacré

Je remercie les membres du Jury,

Messieurs Jean-Louis Vildé et François Boller, qui ont bien voulu assumer la lourde tâche de rapporteurs

Messieurs Jean-François Allilaire et Jacques Gasnault qui me font l'honneur d'accepter de juger ce travail

A mes collègues et amis neurologues, le professeur Catherine Lubetzki qui a dirigé une partie des travaux présentés ici, merci aussi pour ses conseils et sa gentillesse. A Thierry Dubard, et Enrique Turell. Et à Bruno Stankoff, précieux compagnon de travail, compétent et plein d'humour

Au professeur François Bricaire, qui m'a honorée de sa confiance et a tous ceux du pavillon d'infectiologie, pour leur accueil chaleureux et pour avoir rendu ce travail possible

A Laurence Baril, qui a activement pris part à ce travail et qui est à présent une amie

A tous les collègues des disciplines variées qui ont participés à ces études, A. Coutellier, V. Calvez, L. Lacomblez, A. Tourbah, M. Khellaf, C. Dufouil, C. Katlama

A mes collègues Leslie Conquy et Ouriel Rosenblum qui ont initié ce travail avec moi

A mes collègues neuropsychologues, médecins et orthophonistes du centre du langage et de neuropsychologie, pour m'avoir accueillie parmi eux et m'avoir soutenue

A mes collègues de l'institut Pasteur, Catherine Vidal et à mon amie Sylvie Granon, avec le voeux que notre future collaboration soit fructueuse

Au Docteur Jacques Gasnault, qui a participé à ce travail, merci pour sa grande compétence et pour l'amitié dont il m'honore. Et à tout le petit monde de l'unité de suites et de réadaptation, à Bicêtre, Géma, Pascale, Jean-Paul, Gilles, Alioune, Annie, ma remplaçante Férial et tout le personnel infirmier ainsi que les aides soignantes, qui rendent ce service si attachant.

A ceux qui ont rempli ces quatre années de vie, le personnel du laboratoire Escourolle :

Mon amie Karima Mokhtari, et aussi Marianne Candau, Susy Clavier, Marie-Anne Colle, Benoît Delatour, Brigitte Ducteil, Stéphane Haïk, Jean Hogenhuis, Mireille Juncosa, Nathalie Kipson, Thierry Maisonobe, Christian Nze, Nicolas Privat, Christelle Py, Odile Russaouen, Véronique Sazdovitch, Danielle Seilhean, Eléonore Tang, Marcelle Techel, Catherine Zunz et tous ceux qui y vivent, ceux qui y sont passés, Maria Rio, Yolande Arends, Frédéric Dessi, Françoise Lazarini, Franck Letournel, Yves Grignon, Flore Colo... Merci, pour les sourires, le café, les repas pleins d'humour, et pour les petits tests des magazines féminins! Pour tous ces moments de joie qui ont soutenu mon travail. Au professeur Duyckaerts qui rend le service moins vide quelques dimanches

A ma famille

A mes amis

A Bertrand

Plan

Pages

LISTE DES ABREVIATIONS 14

AVANT PROPOS 17

I. INTRODUCTION 19

1. Historique 19

1.1. Apparition du VIH 19

1.2. Apparition des troubles cognitifs associés à l'infection par le VIH-1 21

2. Epidémiologie 23

2.1. Infection par le VIH-1 Données mondiales 23

2.2. Infection par le VIH-1 en Europe et en France 25

2.3. Troubles cognitifs liés à l'infection par le VIH-1 26

3. Données biologiques sur le VIH-1 27

3.1. Le rétrovirus, le cycle viral et le tropisme cellulaire 28

3.1.1. Biologie du VIH-1 28

3.1.2. Structure du VIH-1 29

3.1.3. Cycle de réplication du VIH et mode d'action des traitements. 30

A) Fixation du VIH à la cellule cible 30

B) Internalisation (fusion et pénétration) 31

C) Transcription 32

D) Intégration 33

E) Transcription du gène viral 33

F) Assemblage et maturation des protéines du virus 34

G) Bourgeonnement 35

3.2. Variabilité génétique du VIH 35

3.3. Physiopathologie de l'infection par le VIH-1 36

3.3.1. Evolution de l'infection par le VIH-1 37

3.3.2. La primo-infection 37

3.3.3. La phase asymptomatique 38

3.3.4. La phase de SIDA 40

3.4. Neuroinvasion et aspects neuropathologiques 41

3.4.1. Neuropathologie de l'infection par le VIH-1 41

3.4.2. Physiopathologie des troubles neurologiques induits par le VIH1 42

A) Réplication du VIH-1 dans les différents types de cellules du Système Nerveux Central 42

B) Infection du SNC et déclenchement du dysfonctionnement cérébral 43

C) La neuropénétrance 43

D) Le neurotropisme 44

E) La neurovirulance 45

3.4.3. Facteurs génétiques 45

II. EVALUATION DES TROUBLES COGNITIFS LIES A L'INFECTION PAR LE VIH-1 46

1. La démence du SIDA 46

1.1. Classification et critères du DSM-IV : Formes sévères 48

1.2. Classification et critères de l'American Association of Neurology: Formes sévères 49

1.3. Stades de Price et Worley 49

1.4. Les échelles de démence 50

1.4.1. L'échelle de démence du SIDA de Power-McArthur 50

1.4.2. Les batteries neuropsychologiques de la démence 50

2. Evaluation des troubles cognitifs modérés 51

2.1. Classification et critères du DSM-IV: Troubles cognitifs modérés 51

2.2. Classification et critères de l'American Association of Neurology: Formes légères 52

3. Données neuropsychologiques 53

3.1. Troubles cognitifs et controverses 54

3.1.1. Cohérence entre les populations testées 55

3.1.2. Paramètres biologiques et troubles cognitifs 56

3.2. Evolution des troubles 57

3.3. Le ralentissement psychomoteur 58

3.4. Les troubles des fonctions exécutives et attentionnelles 59

3.5. Les troubles mnésiques 60

3.5.1. Cadre théorique des différents troubles mnésiques 61

3.5.2. La mémoire de travail 62

3.5.3. Mémoire épisodique 64

3.5.4. Métamémoire 65

3.6. Les modèles animaux 66

3.6.1. Processus mnésiques 67

3.6.2. Processus attentionnels 68

3.6.3. Motricité fine 68

3.6.4. Conclusion 69

3.7. La dépression et les autres troubles psychiatriques 69

3.7.1. Importance des troubles de l'humeur et des troubles psychiatriques dans la pathologie VIH : Fréquence et gravité 70

3.7.2. Reflet de la plainte cognitive 71

3.7.3. Relations entre les troubles de l'humeur et les troubles cognitifs 73

3.7.4. Relations entre les troubles de l'humeur et l'évolution de la maladie 74

3.7.5. Interactions entre les troubles cognitifs et la toxicomanie 74

4. Article 1 : Mise au point d'une batterie neuropsychologique. « Similar subcortical pattern of cognitive impairment in AIDS patients with and without dementia » 76

4.1. Introduction : Pourquoi une nouvelle batterie ? 77

4.2. Matériel et méthodes 78

4.3. Examen Neuropsychologique 80

4.4. Résultats 82

4.4.1. Efficience cognitive globale 82

4.4.2. Ralentissement psychomoteur 83

4.4.3. Fonctions exécutives 84

4.4.4. Mémoire 86

4.4.5. Dépression 86

4.5. DISCUSSION GENERALE ET CONCLUSIONS 87

III. PARAMETRES NEUROBIOLOGIQUES ET TROUBLES COGNITIFS 92

1. Immunodépression et troubles cognitifs 92

2. Articles II et III : La charge virale et les troubles cognitifs 93

2.1. Introduction : Définition et techniques de mesure de la charge virale 93

2.2. Réplication virale et troubles cognitifs 94

2.3. Article 2 : Human immunodeficiency virus type 1 DNA and RNA load in brains of demented and nondemented patients with acquired immunodeficiency syndrome 98

2.3.1. Objectifs de l'étude 98

2.3.2. Patients et méthodes 98

2.3.3. Résultats 99

2.3.4. Conclusions 99

2.4. Article 3 : Plasma and cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) RNA levels in HIV-1-related cognitive impairment. 100

2.4.1. Objectifs de l'étude 100

2.4.2. Patients et méthodes 100

2.4.3. Résultats 101

2.4.4. Conclusions 101

3. Article IV : Imagerie cérébrale et troubles cognitifs 102

3.1. Introduction : Imagerie (IRM et Imagerie cérébrale fonctionnelle) et troubles cognitifs. 102

3.1.1. IRM et troubles cognitifs dans l'infection par le VIH 102

3.1.2. Imagerie cérébrale fonctionnelle, potentiels évoqués et troubles cognitifs 103

A) IRM fonctionnelle (IRMf) 103

B) Potentiels évoqués 103

3.2. Spectroscopie par résonance magnétique (SRM) 104

3.2.1. Généralités sur la technique de SRM 104

3.2.2. La SRM dans la pathologie VIH 104

3.2.3. SRM et effets des traitements 106

3.3. Article 4: Clinical and Spectroscopic improvement in HIV associated cognitive impairment: A longitudinal study 107

3.3.1. Objectifs de l'étude 107

3.3.2. Patients et méthodes 107

3.3.3. Résultats 108

3.3.4. Conclusions 109

IV. EFFETS DES TRAITEMENTS 110

1. Historique des traitements et des troubles cognitifs 110

1.1. Les Inhibiteurs de la transcriptase inverse 110

1.1.1. Apparition des analogues nucléosidiques, monothérapies et bithérapies 110

1.1.2. Apparition récente des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) 111

1.2. Effets des associations incluant une antiprotéase ou un NNRTI sur les troubles cognitifs 112

2. Article V : Outcome of patients with HIV1-related cognitive impairment on highly active antiretroviral therapy 116

2.1. Objectifs de l'étude 116

2.2. Patients et méthodes 116

2.3. Résultats 117

2.4. Conclusions 117

V. DEVENIR DES PATIENTS AYANT PRESENTE DES TROUBLES COGNITIFS 118

1. Evolution de la mortalité et de la morbidité 118

2. Séquelles cognitives 120

3. Qualité de vie 121

4. Article VI : Long term outcome of HIV1-infected patients with neurological disability (en préparation) 123

4.1. Objectifs de l'étude 124

4.2. Patients et méthodes 124

4.3. Résultats 126

4.4. Conclusions 126

VI. CONCLUSION 128

VII. BIBLIOGRAPHIE 129

VIII. ANNEXES 130

LISTE DES ABREVIATIONS

AAN : American Academy of Neurology ; Association de neurologues américains à l'origine, notamment, de critères standardisés de définition des troubles cognitifs modérés ou sévères liés à l'infection par le VIH-1.

ADC : « AIDS Dementia Complex », syndrome démentiel associé au SIDA.

ADN : Acide désoxyribonucléique.

ARN : Acide ribonucléique.

AZT : Azidothymidine ou Zidovudine (Retrovir), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

CDC : « Center for Disease Control » organisme surveillant l'incidence des maladies et la consommation de médicaments aux USA.

CMV : Cytomégalo-Virus.

Combinaisons thérapeutiques : Associations thérapeutiques incluant au moins une molécule antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la et deux antirétroviraux.

Combivir : Association de AZT et 3TC, deux analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse.

DDC : Zalcitabine (Hivid), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

DDI : Didanosine (Videx), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

DMP : (Sustiva) (Efavirenz), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

D4T : Stavudine (Zerit), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

EOF : (Saqui; Fortovase) inhibiteur de protéase.

EU : Etats Unis d'Amérique.

FIV : Virus de l'immunodéficience féline.

GEE : Abréviation anglo-saxonne de « Generalized Estimating Equation », modèle d'équations généralisées permettant d'analyser des données pour des variables discrètes et continues.

HAART : Abréviation anglo-saxonne de « Highly Active Antiretroviral Thérapy », « combinaison thérapeutiques » incluant deux antirétroviraux et une molécule antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

HTLV-III : Nom donné au virus du SIDA par l'équipe du professeur Robert Gallo.

Indinavir : (Crixivan), inhibiteur de protéase.

IRM : Imagerie par résonance magnétique.

IRMf : Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle.

LEMP : Leucoencéphalopathie multifocale progressive.

LAV : (Lymphadenopathy Associated Virus) premier nom donné au virus du SIDA, par l'équipe du professeur Luc Montagnier.

LCR : Liquide céphalo-rachidien.

MTS : Mémoire de travail spatiale.

Nelfinavir : (Viracept), inhibiteur de protéase.

NNRTI : Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

OMS : Organisation mondiale de la santé.

PI : Inhibiteur de protéase.

Ritonavir : (Norvir), inhibiteur de protéase.

Saqui : (Fortovase) (EOF), inhibiteur de protéase.

SRM : Spectroscopie par résonance magnétique.

UE : Union européenne.

USA : United States of America.

Saquinavir : (Invirase), inhibiteur de protéase.

SIDA : Syndrome de l'immunodéficience acquise.

SIV : Virus de l'immunodéficience simienne.

SNC : Système nerveux central.

SRM : Spectroscopie par résonance magnétique.

Sustiva : (Efavirenz) (DMP 266), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

PET : Tomographie par émission de positron.

VIH-1 : Virus de l'immunodéficience humaine, agent étiologique du syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA) chez l'homme.

Viramune : (Nevirapine), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

3TC : Lamivudine (Epivir), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

1592 : (Abacavir), analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse.

AVANT PROPOS

L'infection par le VIH est l'une des épidémies les plus dangereuses et les plus meurtrières du 20^ème siècle. 33,6 millions de personnes sont atteintes et plus de 95% des personnes infectées n'ont pas accès à des traitements.

Les troubles cognitivo-moteurs modérés apparaissent chez 20,7% des patients séropositifs pour le VIH et la démence chez 24% d'entre eux, principalement aux stades tardifs de la maladie. Dans les pays industrialisés, ces chiffres ont été bouleversés par l'apparition des combinaisons thérapeutiques qui ont été un progrès très important dans le traitement de cette affection. Cependant, les effets bénéfiques de l'utilisation des traitements sont à relativiser. En effet, peu de patients en bénéficient et l'action des molécules est moins efficace sur les pathologies du système nerveux central, du fait de leur difficulté à traverser la barrière hémato-encéphalique.

Les troubles cognitifs entraînés par le VIH sont en général mal connus : leur diagnostic est rendu difficile par les nombreuses autres causes d'altération neuropsychologiques qui existent au cours de cette maladie ; leur origine et les mécanismes de leur déclenchement restent mal élucidés.

Le but de ce travail a été tout d'abord d'étudier et de décrire ces troubles cognitifs, modérés comme sévères, en constituant et en suivant longitudinalement une cohorte de 120 patients infectés par le VIH-1, pendant plus de trois ans. Cela nous a permis de préciser la nature des troubles et de décrire notamment les particularités de l'atteinte mnésique.

Une deuxième partie de ce travail a consisté à rechercher les paramètres neurobiologiques liés à ces troubles cognitifs en étudiant les relations entre les déficits neuropsychologiques et d'une part la charge virale dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien, d'autre part les modifications métaboliques observées par la technique de Spectroscopie par Résonance Magnétique (SRM). Cela nous a permis de mettre en évidence une relation non linéaire entre la quantité de virus dans le cerveau et les troubles cognitifs. Nous avons aussi pu montrer, par la SRM, des modifications en faveur de la présence de processus inflammatoires dans le cerveau et d'une souffrance neuronale prédominante dans les régions frontales.

Au cours de ce travail une révolution thérapeutique est survenue : nous avons pu être des observateurs privilégiés de l'action de ces nouvelles associations thérapeutiques sur le système nerveux central et avons constaté une amélioration rapide des troubles cognitifs. Nous avons pu montrer qu'il existait une cinétique particulière du ralentissement psychomoteur : celui-ci apparaît plus tardivement et continue de s'améliorer plus longtemps que les autres domaines cognitifs après l'introduction des traitements. La baisse de la charge virale dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien s'accompagne de la réversibilité de certaines anomalies métaboliques reconnues par la SRM, notamment en ce qui concerne le N-acetyl aspartate (composé reflétant le fonctionnement neuronal) dans le lobe frontal.

Enfin nous avons analysé l'évolution sous traitement des patients (en terme de mortalité et de handicap), en élargissant, cette fois, notre étude à l'ensemble des affections neurologiques du SIDA. Il existait certe une baisse de la mortalité mais des difficultés modérés ou sévères dans la vie quotidienne étaient présentes chez plus de la moitié de ces patients.

Ce travail très pluridisciplinaire n'a été possible que grâce à de multiples collaborations réunies autour d'un seul but, la compréhension des troubles cognitifs et du handicap qu'ils entraînent au cours de l'infection par le VIH-1.

I. INTRODUCTION

1. Historique

1.1. Apparition du VIH

En 1959, au Congo Belge (aujourd'hui République Démocratique du Congo), un Bantu mourut d'une maladie inconnue. Un échantillon de plasma fut recueilli. Analysé des années plus tard il permettra d'identifier le premier cas d'infection par le VIH-1¹.

En 1981, le « Center for Disease Control » (CDC) (organisme d'Atlanta surveillant l'incidence des maladies et la consommation de médicaments aux USA) constate une augmentation de consommation de Pentamidine (médicament utilisé pour le traitement de la Pneumopathie à pneumocystis carinii (pneumocystose)) chez de jeunes hommes homosexuels. Peu de temps après, plusieurs dizaines de cas de sarcome de Kaposi (un cancer rare) sont découverts, toujours chez des homosexuels, dont certains sont aussi atteints de pneumocystose². La conjonction de ces deux maladies habituellement rarissimes est inquiétante et une enquête est ouverte aux USA. Les données épidémiologiques font soupçonner une nouvelle maladie.

En 1982, une nouvelle maladie est découverte chez un nombre croissant d'homosexuels et d'hémophiles ; la transmission par voie sexuelle et sanguine est démontrée. Les premiers cas chez l'enfant sont décrits. Un déficit profond de l'immunité cellulaire est constaté chez tous les malades. Les CDC publient la description et les critères diagnostiques de cette nouvelle entité clinique : le syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA)^{3, 4}.

En 1983, la croissance de la maladie aux USA est exponentielle : 2000 cas sont diagnostiqués et 800 personnes sont mortes. L'équipe du professeur Luc Montagnier à l'institut Pasteur isole le virus du SIDA baptisé L.A.V. (Lymphadenopathy Associated Virus)⁵. Elle est suivie par l'équipe du professeur Robert Gallo qui découvre le virus H.T.L.V.-III en mai 1984⁶. Une controverse s'installe sur l'antériorité et la dénomination de la découverte du virus, qui sera désigné sous le nom de Virus de l'Immunodéficience Humaine (V.I.H.). Les Etats-Unis reconnaîtront l'antériorité de la découverte du VIH par l'institut Pasteur en 1995.

En 1984, l'activité antirétrovirale de l'Azidothymidine (AZT) est mise en évidence. C'est le premier traitement disponible contre le VIH. En 1986, un deuxième rétrovirus, le VIH-2 est isolé par l'équipe du professeur Montagnier, il semble circonscrit à l'Afrique de l'Ouest^{7, 8}.

De 1993 à 1996, la supériorité des associations d'antiviraux sur la monothérapie est démontrée. Les premiers inhibiteurs de protéase font leur apparition et les « combinaisons thérapeutiques », des combinaisons thérapeutiques incluant au moins une antiprotéase ou un inhibiteur non nucléosidique de le transcriptase inverse et deux antirétroviraux, vont soulever d'immenses espoirs thérapeutiques.

La question de l'origine du virus est posée dès sa découverte. Très vite des similitudes avec le virus de l'immunodéficience simienne (SIV) seront observées⁹. Dans le début des années 90, l'origine probable du VIH2 chez le singe Mangabey (Cercocebus atys) va être avancée¹⁰. En 1999, enfin, des analyses génétiques vont permettre de mettre en évidence l'origine probable du VIH1 chez le chimpanzé troglodyte¹¹. Une deuxième étude viendra confirmer ces travaux en montrant les similitudes du VIH1 avec le virus simien, chez trois chimpanzés troglodytes originaires du Cameroun¹².