L'avènement du biosimilaire : un nouveau défi réglementaire et scientifique pour les industries de santé

• Partie I. Le biosimilaire, un médicament à part entière
  
  • Paragraphe I. La nature particulière du biosimilaire
    
    • A. Le caractère biologique du biosimilaire
      
  • Paragraphe II. Les potentialités du biosimilaire
    
    • A. Le biosimilaire, un marché en devenir
      
  • Section 2 Les acteurs sur le marché des biosimilaires en Europe
    
    • A. La Commission européenne et Le Parlement européen
      
    • A. Les fabricants de génériques
      
  • Section 1. Le contenu du dispositif encadrant les biosimilaires en Europe
    
    • A. La Directive du 31 Mars 2004
      
    • A. Le coût élevé de la production des biosimilaires
      
  • Paragraphe I. Le traitement du biosimilaire post AMM
    
    • A. Le risque immunologique
      
  • Paragraphe II. Le traitement du biosimilaire Outre-Atlantique
    
    • A. La santé en péril
      
• INTRODUCTION
  
• Partie I. Le biosimilaire, un médicament a part entière
  
  • Section 1. Définition et caractéristiques du biosimilaire
    
  • Paragraphe I. La nature particulière du biosimilaire
    
    • A. Le caractère biologique du biosimilaire
      
    • B. Le biosimilaire et le générique
      
  • Paragraphe II. Les potentialités du biosimilaire
    
  • Section 2. Les acteurs sur le marché des biosimilaires en Europe
    
  • Paragraphe I. Le Rôle des institutions
    
  • Paragraphe II. Les fabricants pharmaceutiques, acteurs sur le marché européen
    
    •  Deux nouveaux médicaments, le Pradaxa de BOEHRINGER INGELHEIM et le Xarelto de BAYER, suivant l'arrivée de la copie du médicament LOVENOX aspirent à concurrencer le Lovenox sous une forme orale plus pratique que la forme injectable. Cette tendance est confirmée par le comportement du laboratoire AMGEN qui a mis sur le marché une EPO modifiée permettant une injection par semaine, au lieu d'une par jour, avec les génériques de l'EPO. Au-delà de la simple association de molécules, qui supposerait une molécule dont le brevet a expiré, associée à une nouvelle molécule afin de bloquer un concurrent, il s'agit pour les laboratoires pharmaceutiques de développer des produits plus performants rendant obsolètes les biosimilaires, récemment autorisés.
      
    • Un autre phénomène de stimulation pharmaceutique est à noter s'agissant de l'industrie pharmaceutique : il s'agit de développer des produits innovants à fort potentiel thérapeutique. C'est le cas des anticorps monoclonaux
      
    • Mais au-delà de l'espoir d'une généralisation de profit, les anticorps monoclonaux semblent constituer une catégorie particulière. Selon John Bird, analyste au cabinet d'étude américain de données stratégiques et financières Datamonitor, les anticorps monoclonaux ne devraient pas subir la concurrence des biosimilaires avant 2016. Les obstacles juridiques (brevets solides), techniques (processus de production complexe) ou réglementaires semblent rendre, en l'état de la technique, la copie impossible. C'est ainsi que s'explique l'engouement des groupes pharmaceutiques pour ces produits qui permettent d'apporter une réponse aux conséquences financières liées à l'arrivée des biosimilaires sur le marché.
      
    • Les fabricants de médicaments jouent un rôle considérable sur le marché pharmaceutique et plus particulièrement des biosimilaires : à la fois acteurs et sujets, ils participent par leurs actions à la construction d'un marché en devenir. Evoluant sur un marché économique, leurs comportements font l'objet d'une surveillance justifiée de la Commission européenne qui est compétente en la matière.
      
    • Le rôle de la commission européenne est le reflet de l'intérêt de l'Union européenne à garantir le respect des normes communautaires ainsi que de la sécurité et de la qualité sanitaire des produits de santé. C'est dans ce souci que l'Union européenne a adopté un cadre réglementaire afin de mieux appréhender le biosimilaire et ses caractéristiques.
      
• Partie II. Le Cadre communautaire du biosimilaire
  
  • Après avoir défini le biosimilaire et exposé sa situation sur le marché des produits biotechnologiques, il convient de s'intéresser à son statut juridique. L'Union européenne a très tôt pris conscience de l'importance d'une politique communautaire de la santé, nécessaire à garantir les intérêts des citoyens européens. Cette prise en conscience par l'Union européenne s'illustre par une réglementation spécifique du biosimilaire, caractérisant la singularité du biosimilaire (Section I).
    
  • Bien que la réglementation européenne soit mise en place afin d'assurer la qualité du biosimilaire en amont, les caractéristiques du biosimilaires posent des difficultés en aval et font obstacle à un établissement d'une réglementation linéaire internationale du médicament biosimilaire (Section II).
    
  • Section 1. Le contenu du dispositif encadrant les biosimilaires en Europe
    
  • L'Union européenne s'est distinguée pour avoir pris des dispositions afin de permettre la mise sur le marché du biosimilaire. Les objectifs de l'Union est double : il s'agit d'établir un cadre juridique spécifique (paragraphe I) mais pour en assurer l'efficacité et la sécurité de ces produits sensibles. Dans ce but, des normes strictes sont imposées ayant des conséquences non négligeables (paragraphe II).
    
  • Paragraphe I. Le cadre juridique institué par l'Union européenne
    
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    • La directive 2004/27/CE du 31 Mars 2004
      
    • A la lecture de ces directives européennes, il convient de s'interroger sur la nature du statut juridique du biosimilaire issu de ce dispositif communautaire. La directive 2001/83/CE est fondamental car elle institue un code communautaire, regroupant en son sein l'ensemble de la réglementation du médicament. Toutefois, elle ne semble pas suffire à combler les lacunes. En effet, le biosimilaire est le point aveugle de cette directive qui se contente de définir les différents médicaments, chimiques, biologiques ou encore génériques.
      
  • The European Association for Bioindustries (EUROPABIO)
    
    • L'article 10.4 de la directive 2004/27/CE (op.cit) dispose que lorsqu'un médicament biologique similaire à un autre médicament biologique ne remplit pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques, les essais cliniques et précliniques appropriées doivent être fournis (Annexe 2). L'article 10.3 de la directive 2004/27/CE
      
    • Le statut du biosimilaire est ainsi établi selon les caractéristiques du générique, et n'a donc pas une existence juridique propre. De plus, l'article 10.3 pose l'obligation d'essais supplémentaires au médicament ne répondant pas à la définition de médicament générique ou lorsque la bioéquivalence
      
    • Si la directive 2004/83/CE constitue une réelle avancée juridique car elle a le mérite de prendre en compte l'existence du biosimilaire en comblant les lacunes des directives précédentes. Il reste qu'on peut regretter le manque de clarté de la disposition 10.4 ainsi que l'absence de définition du biosimilaire. Au-delà de ces lacunes, le système communautaire fait office de référence dans le monde des biotechnologies
      
    • B. Les recommandations de l'agence européenne du médicament
      
    • L'action de l'agence européenne du médicament complète le cadre réglementaire posé par la directive du 31 Mars 2004. Créée officiellement en 1995 lors de la mise en place des procédures d'autorisation de mise sur le marché centralisée, l'agence européenne du médicament voit ses attributions s'accroître au gré du développement de la recherche scientifique et de l'apparition de nouveaux médicaments. Compétente s'agissant de l'autorisation de commercialisation des produits pharmaceutiques, l'agence est chargée de l'évaluation scientifique des demandes d'autorisation de mise sur le marché selon le règlement de 1993. En effet, cet acte communautaire a mis en place des procédures communautaires de mise sur le marché qui coexistent et s'appliquent selon la catégorie de médicaments.
      
    • S'agissant des évaluations, les termes de celles-ci sont contenus dans les lignes directrices (guidelines) élaborées par l'agence européenne du médicament. Les lignes directrices consacrées par l'agence européenne du médicament font partie intégrante du cadre législatif des produits pharmaceutiques, et s'imposent aux laboratoires pharmaceutiques. Bien que le terme « recommandation » soit fréquemment employé dans les publications scientifiques notamment, ce sont les exigences de l'agence qui doivent être obligatoirement observées par les fabricants souhaitant obtenir une autorisation de mise sur le marché. L'agence accorde les autorisations sur la base du respect de ces lignes directrices : elles permettent aux fabricants de savoir et connaître la position et les attentes de l'agence européenne du médicament. Elles précisent comment établir scientifiquement la similarité biotechnologique entre la substance et un médicament innovant.
      
    • Deux grandes catégories de lignes directrices existent : les dispositions générales applicables à tout médicament biologique et les dispositions spécifiques, établies au cas par cas, propre à une catégorie particulière de médicament.
      
    • Il s'agit d'une obligation de résultat qui pèse sur les fabricants : l'agence exige une comparabilité entre le biosimilaire et le produit de référence.
      
    • Cette comparabilité doit s'illustrer à deux aspects indissociables : l'efficacité et la sécurité du biosimilaire en particulier, et des médicaments biologiques de manière générale appellent la plus grande attention : des tests in vitro sont utilisés pour comparer par exemple la structure et les caractéristiques des biosimilaires avec les médicaments de référence. Ainsi l'activité biologique peut être évaluée in vitro par le biais de culture de cellules ou encore in vivo sur des animaux. Toutefois il ne peut être établi de manière précise la similarité de l'activité biologique d'un biosimilaire et d'un médicament de référence. En effet, si les deux produits sont de taille similaire et de même structure, il n'en demeure pas moins que l'activité biologique entre les deux produits, affectée par la formulation, le conditionnement, les conditions du milieu, peut être différente. L'extrapolation précise des effets à l'homme n'est pas possible en raison des caractéristiques du biosimilaire.
      
    • Le fabricant est tenu d'effectuer des évaluations cliniques
      
    • S'agissant du critère de la qualité, l'agence européenne du médicament a publié en Juin 2006 une ligne directrice relative aux questions de qualité
      
    • Face à ces dispositions générales, il existe des dispositions spécifiques résultant de constatations
      
    • Malgré une législation récente, la Commission et l'agence européenne ont adopté une attitude adaptée à la situation du marché. Se basant sur des principes scientifiques, leur prise de décision a obéi à des standards élevés afin de garantir la santé des patients et la confiance du public, selon Emmanuel Chantelot
      
    • Le système d'autorisation en Europe, très robuste, se caractérise par un processus transparent au cours duquel les parties intéressées ont la possibilité d'apporter leurs commentaires. Toutefois, malgré la grande qualité de ce système, des lacunes existent notamment quant la définition du biosimilaire qui a été consacré lors de la transposition en droit français.
      
    • C. La transposition de la directive du 31 Mars 2004 : la loi du 26 février 2007
      
    • La loi n°2007-248 du 26 Février 2007 résulte de la transposition en droit français de la directive 2003/63 du 25 Juin 2003 et de la directive 2004/27 du 31Mars 2004 : c'est essentiellement les termes de cette dernière qui ont été repris par la loi. Cette transposition mérite une attention particulière en ce qu'elle ne transpose pas à l'identique les dispositions communautaires et qu'elle comporte des dispositions purement nationales.
      
    • Cette transposition comporte une définition du biosimilaire, ce qui constitue l'un de ses apports. En effet, les directives n'ont pas défini la notion de biosimilaire, se contentant de poser le terme de biosimilaire sans le définir et de déterminer le régime applicable.
      
    • Prévu à l'article L 5121-1 alinéa 15, le biosimilaire est défini comme étant un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu'un médicament biologique de référence. Bien que cette définition soit quelque peu lacunaire, il n'en demeure pas moins que le législateur a tenté de pallier un vide soulignant clairement une différence entre le médicament générique et le biosimilaire.
      
    • Cette transposition énonce à nouveau la possibilité, déjà formulée à l'article 10 .6 de la directive 2004/27/CE, de réaliser des études et des tests nécessaires à la démonstration de la similarité des médicaments avant l'expiration des droits de propriété intellectuelle du produit de référence (amendement Bolar)
      
    • Le régime français exclut clairement l'application, aux biosimilaires, des directives propres aux génériques. Le législateur rejette toute ambigüité ou confusion entre les deux catégories de médicaments. Une exception est possible dès lors qu'elle est expressément prévue : c'est le cas pour la protection des données. Issue directement de la directive 2004/27/CE, cette protection administrative des données, indépendante des droits de propriété industrielle, consiste à interdire à une spécialité générique d'être commercialisée avant l'expiration d'une période de dix ans ou de onze ans, en cas d'extension de l'autorisation de mise sur le marché d'une ou plusieurs indications thérapeutiques. L'article 9 de la loi du 26 février 2007 prévoit un nouvel article au code de la santé publique : l'article L5121-10-1 alinéa 2 qui stipule que les dispositions relatives à la protection des données est applicable aux biosimilaires. Il s'agit d'une exception strictement prévue par le législateur et qui doit être prise en compte de manière indépendante.
      
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    • Enfin, il convient de souligner que l'infidélité de la transposition française se caractérise par des dispositions nouvelles d'origine législative : sur le modèle du régime du médicament générique en matière de transmission d'informations, l'article L5121-10-2 oblige le demandeur d'une autorisation de mise sur le marché pour un biosimilaire, à informer le titulaire des droits de la spécialité biologique de référence et à fournir un certain nombre d'informations. Ces dispositions contraignantes posent des difficultés d'application : en effet, n'ayant pas de corollaire communautaire, elles ne sauraient s'appliquer puisque le biosimilaire est soumis à une procédure centralisée qui ne prévoit pas d'obligation d'informer du titulaire de la spécialité de référence. L'impact des apports législatifs de la loi sont donc à relativiser même s'ils révèlent le positionnement du législateur français en matière de biosimilaire.
      
    • L'Union européenne est la seule, actuellement, à avoir adopté clairement une réglementation spécifique afin d'encadrer les autorisations de mise sur le marché de ces copies d'un genre nouveau. Cette initiative accomplie dans le but de préserver la santé des patients quant aux risques que les biosimilaires peut représenter, n'est pas sans conséquences qu'il convient d'apprécier.
      
  • Paragraphe II. Les conséquences technologiques et économiques de la réglementation spécifique des biosimilaires
    
    • Les caractéristiques du biosimilaire ont été clairement identifiées par la directive du 31 Mers 2004 qui a posé des exigences quant à la fabrication, au développement et à la commercialisation de ces copies. Complétées par les lignes directrices de l'agence européenne du médicament (EMEA), la réglementation de l'Union européenne a de lourdes répercussions sur le plan technologique et pratique. En effet, la sécurité sanitaire a une contrepartie : la nécessité des essais complémentaires afin de garantir la qualité du biosimilaire exige un investissement financier conséquent (A). Cet investissement pourrait être compensé par une politique permettant la substitution par la biosimilaire (B).
      
    • A. Le coût élevé de production des biosimilaires
      
    • Tout médicament est le résultat d'un long processus qui débute par des recherches de molécules d'intérêt
      
    • La recherche d'une part, qui se fait au sein d'un laboratoire pharmaceutique, est l'investigation originale conduite de manière systématique dans la perspective d'acquérir une compétence, de mettre au point un produit et d'accéder à des connaissances scientifiques ou techniques nouvelles. Elle comporte notamment de la recherche fondamentale, qui regroupe les travaux de recherche scientifique n'ayant pas de finalité économique. Elle peut être libre et n'avoir qu'un intérêt purement scientifique, mais elle est le plus souvent orientée afin d'apporter une contribution théorique à la résolution des problèmes. La recherche fondamentale s'oppose traditionnellement à la recherche appliquée qui vise à discerner les applications possibles des résultats d'une recherche fondamentale ou à trouver des solutions nouvelles permettant d'atteindre un objectif déterminé et choisi par avance.
      
    • Le développement, d'autre part, se défini comme la mise en application des résultats dégagés par la recherche ou d'autres connaissances acquises, à la mise en place de projets à ou à la conception en vue de la production de produits. Le développement expérimental consiste en des travaux en vue de lancer la fabrication de nouveaux produits
      
    • Il convient d'apprécier les étapes de la phase recherche et développement dans le domaine du médicament. La recherche et le développement couvre l'ensemble des étapes qui amènent de la molécule au stade du médicament autorisé et commercialisé. Elle s'étend également de l'isolement de la molécule jusqu'à la sortie du médicament sur deux volets essentiels - pré clinique et clinique - indispensables. Ce sont ces études précliniques (composées de la pharmacologie expérimentale, la toxicologie, la pharmacocinétique et le métabolisme du médicament notamment) et cliniques (ce sont les essais cliniques) qui nécessitent de lourds investissements et font l'objet d'une immobilisation (élément de l'actif d'un laboratoire pharmaceutique). Indispensable au progrès des soins, la phase recherche et développement permet de rechercher et de trouver de nouveaux moyens pour mieux connaitre certaines pathologies et traiter celles-ci.
      
    • Cette phase est applicable à tous les médicaments, y compris les médicaments biologiques. Au niveau de la recherche, s'agissant du médicament de manière générale, le point de départ a pour objectif d'identifier et de caractériser des cibles thérapeutiques susceptibles d'être impliquées dans une pathologie. Une fois qu'elles sont identifiées, une série de tests biologiques est mis au point afin de trouver des molécules qui vont soit activer soit inhiber les cibles en question de manière durable. Une molécule, active pour une cible déterminée, va subir des nombreuses étapes de transformation  (la modélisation, l'optimisation qui consistent à concevoir de nouveaux dérivés et à développer les potentialités de la molécule candidate). A l'issue de ces manipulations, le composé présentant l'activité et la spécificité optimales sera choisi pour être développé en tant que candidat-médicament. Ce candidat est l'embryon d'un futur médicament.
      
    • Les médicaments biologiques reposent sur une approche qui est celle de l'avancée en parallèle de la production et de l'évaluation des molécules, permettant de sélectionner le candidat ayant le meilleur profil. S'agissant du développement, avant toute application à l'homme, des pré requis (ce sont les études pré cliniques) sont exigés. La mise au point du médicament candidat conduit à produire la molécule sélectionnée en quantité suffisante, à la rendre administrable sous quelque forme que ce soit, à l'associer à d'autres molécules appelées excipients. Ensuite le principe actif de la molécule fait l'objet de tests sous la forme d'études chez l'animal ou sur des cultures de cellules afin d'évaluer sa toxicité. A l'issue de ce processus, la molécule candidate peut être testée chez l'homme (ce sont les essais cliniques en trois phases obligatoire avant toute demande d'autorisation de mise sur le marché).
      
    • Au regard de ces différentes phases, on comprend que la phase de recherche et développement constitue un poste générateur de dépenses pour un laboratoire pharmaceutique. Le coût moyen  de développement du médicament est de plus en plus élevé et atteint aujourd'hui environ 800 millions d'euros, montant qui double tous les cinq ans depuis 1970. Ce coût englobe la recherche proprement dite, les études biologiques et les essais cliniques. Ceux-ci, à eux seuls, représentent 64 % du budget total de la mise au point d'un nouveau médicament
      
    • Le coût de développement n'est pas le même pour tout type de médicament, d'où l'attrait principal qu'exerce les copies de médicaments ainsi que la possibilité de réduction de coût qu'ils sont susceptibles de générer. Dès lors qu'un brevet protégeant une molécule, substance active d'un médicament est expiré, les laboratoires ont la possibilité de développer celle-ci : c'est le générique. Les frais de recherche et développement d'un médicament générique sont dérisoires par rapport à ceux du médicament original, d'où l'intérêt qu'il y a à les développer. En effet le générique se démarque par la nature des études auxquelles il est soumis, la durée de celles-ci (trois ans pour le générique contre douze ans environ pour le médicament chimique)
      
    • Les frais réels générés par le générique en termes de recherche et développement sont générés par la galénique : il s'agit de « l'enrobage » de la molécule. Ainsi, n'entraînant pas de frais de recherche et développement, le prix du médicament générique est environ 30% moins élevé que le médicament princeps
      
    • La durée des recherches (8 ans environ) afin d'obtenir une autorisation de mise sur le marché oblige les laboratoires pharmaceutiques à rentabiliser les frais liés à la recherche et à compenser les coûts liés à d'autres recherches : ce qui explique le prix élevé des nouveaux médicaments. Un recours à court terme permet aux laboratoires pharmaceutiques de se préparer à l'arrivée de la copie de leur médicament sur le marché
      
    • Qu'en est-il du biosimilaire ? Il constitue un espoir réel quant aux pathologies n'ayant pas de solution thérapeutiques satisfaisantes en permettant le développement de médicaments plus ciblés. Toutefois des barrières notables empêchent leur expansion. Le biosimilaire doit obligatoirement être soumis à des études précliniques et cliniques et faire l'objet d'un dossier complet pour être déposé à l'agence européenne du médicament.
      
    • Le générique, au contraire, échappe à ces exigences, car il est soumis à une simple étude de bioéquivalence et est susceptible de faire l'objet d'un dossier abrégé pour une demande d'autorisation de mise sur le marché. Le biosimilaire ne pouvant être assimilé à un générique, l'ensemble des activités de développement va impliquer à la fois un savoir faire spécifiques et des investissements élevés. Ainsi au delà des cinq à huit années nécessaires à l'enregistrement d'un biosimilaire, les coûts engendrés par son développement sont estimés à 30 à 80 millions d'euros en 2008 contre 5 en moyenne pour un générique classique
      
  • Paragraphe I. Le traitement du biosimilaire après l'autorisation de mise sur le marché.
    
    • B. La traçabilité et l'étiquetage des biosimilaires
      
  • Paragraphe II. Le traitement du biosimilaire Outre Atlantique.
    
    • A .Une santé en péril
      
    • 1. Un système discriminatoire
      
    • 2. Le biosimilaire mis à mal par la défectuosité du système
      
    • B. L'agence américaine de santé (Food and Drug Administration)
      
    • C. La réforme du système américain : l'avenir du biosimilaire
      
    • 1. Un processus amorcé
      
    • 2. L'avenir tourmenté de la réforme du système de santé
      
• CONCLUSION
  
• BIBLIOGRAPHIE