L'avènement du biosimilaire : un nouveau défi réglementaire et scientifique pour les industries de santé

B. Le biosimilaire et le générique

La directive 2004/27/CE, en son article 10 alinéa b (transposé à l'article L5121-1 alinéa 5a) définit le médicament générique comme étant un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives, la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. C'est a contrario qu'est défini le biosimilaire, comme étant un médicament biologique similaire à un médicament biologique de référence mais ne remplissant pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques.

Force est donc de constater l'absence d'une définition objective du biosimilaire, au niveau communautaire, ce qui constitue une source de complexité. En effet, le biosimilaire ne peut être considéré comme un générique biologique : c'est un médicament biologique avant toute chose, qui a la prétention d'être similaire à un médicament de référence. La similarité proposée par le biosimilaire s'exprime en termes d'efficacité et de structure, de mode d'obtention ou de purification. Copier à l'identique le « vivant » relève de l'impossible car la variation inhérente à tout système biologique entraine en général des différences entre la préparation de référence et le biosimilaire. Celles-ci peuvent parfois d'avoir des effets thérapeutiques non négligeables. Elles peuvent par ailleurs être difficilement prévisibles (par exemple des impuretés peuvent apparaître).

Cette différence avec le médicament générique, composé d'une substance active dite « chimique », se situe dans les composants (composant issu d'une synthèse chimique pour le médicament traditionnel et composant d'origine biologique pour le biosimilaire), dans la structure moléculaire et dans le procédé de fabrication. Ainsi, les médicaments biologiques diffèrent des médicaments issus de la synthèse chimique, qui sont en général des molécules de taille plus petite obtenue par réaction chimique de réactifs. Le procédé de fabrication caractérise le médicament biologique et plus particulièrement le biosimilaire. Chaque médicament biologique est unique, par la nature biologique de ses composants mais aussi par ses modalités de fabrication.

Les descriptions du produit et de ses procédés de fabrication dans le brevet ou toute autre documentation technique, lorsque ceux-ci existent, malgré la notion de Best mode^9(*) ne sauraient garantir pour le fabricant l'obtention d'un biosimilaire identique à un médicament biologique de référence. Or, ce procédé de fabrication influence de manière significative l'efficacité du produit. Il peut provoquer une variabilité de la structure de la molécule présente dans le principe actif, de sa toxicité et de son innocuité (les médicaments biologiques sont particulièrement sensibles à la modification de fabrication). Dans ces trois domaines, il convient donc que les biosimilaires fassent encore leur preuve, pour pouvoir tenir la comparaison avec la préparation originale.

Ainsi les biosimilaires sont pour les médicaments biologiques ce que sont les génériques pour les médicaments chimiques, c'est-à-dire des copies d'un produit de référence tombé dans le domaine public. C'est uniquement en cela qu'ils peuvent être rapprochés des génériques. Cette dissociation entre le biosimilaire et le générique est lourde de conséquences notamment en termes de procédures.

Le générique est une copie conforme d'un médicament chimique. Son identité structurelle avec l'original et sa pureté peuvent être déterminées de manière indubitable. 

Le brevet protégeant un médicament chimique décrit normalement le produit, son procédé de fabrication, et ses composants. A l'expiration de la période de protection octroyée par le brevet, un fabricant de médicament générique a la possibilité de copier le produit de manière identique. Cette possibilité permet aux médicaments génériques de bénéficier d'une procédure d'enregistrement simplifiée, qui ne nécessite que la preuve de l'équivalence de la biodisponibilité^10(*) par rapport au médicament original. La bioéquivalence (qui se définit comme étant l'efficacité relative d'un même médicament, administré à la même posologie) permet d'être certain que l'efficacité et le profil de sécurité de la copie sont identiques à ceux de l'original.

Qu'en est-il du biosimilaire ? Le biosimilaire, est par nature labile. Le caractère biologique et hétérogène du biosimilaire fait échec à toute possibilité d'une procédure simplifiée d'enregistrement : en effet c'est à l'issue d'une étude au cas par cas, que le biosimilaire est susceptible d'être admis sur le marché.

Les risques liés à la nature complexe du biosimilaire, rendent difficiles toute procédure simplifiée afin de garantir une sécurité maximale. Ainsi l'approche générique classique est disqualifiée  par la complexité de fabrication du biosimilaire^11(*).

Un dernier élément est à prendre en compte quant à la comparaison entre le biosimilaire et le générique : la substitution suppose la possibilité d'interchanger deux produits considérés comme équivalents. Bien que l'efficacité, la qualité et l'innocuité d'un biosimilaire soient équivalentes à celles du médicament de référence, les différences chimiques cliniquement pertinentes, découlant du procédé de fabrication notamment, mettent en échec toute possibilité d'une substitution automatique, contrairement au générique. Le biosimilaire ne saurait donc être un biogénérique car il est impossible de copier à l'identique le médicament de référence. Nouvelle catégorie de médicament biologique, c'est de manière indépendante que le biosimilaire doit être appréhendé afin de garantir un réel encadrement de ce produit unique.

Issu de l'évolution de la technique, le biosimilaire est au centre de toutes les attentions actuelles, car il pourrait apporter de nombreuses réponses à des années de recherche scientifique. L'arrivée de ce produit sur le marché cristallise l'espoir de nouvelles potentialités face à l'accroissement des demandes de santé.

* 9 ^_ Best Mode : c'est une notion américaine qui oblige le demandeur à décrire dans la demande de brevet la meilleure façon de parvenir à produire ce médicament.

* 10 ^_ Biodisponibilité : proportion de médicament libérée à partir de la forme pharmaceutique administrée qui devient disponible pour produire l'effet biochimique attendu

* 11 ^_ Voir Annexe 3 Tableau comparatif générique /biosimilaire.