L'avènement du biosimilaire : un nouveau défi réglementaire et scientifique pour les industries de santé

La durée des recherches (8 ans environ) afin d'obtenir une autorisation de mise sur le marché oblige les laboratoires pharmaceutiques à rentabiliser les frais liés à la recherche et à compenser les coûts liés à d'autres recherches : ce qui explique le prix élevé des nouveaux médicaments. Un recours à court terme permet aux laboratoires pharmaceutiques de se préparer à l'arrivée de la copie de leur médicament sur le marché77(*). Les médicaments innovants bénéficient d'une période de protection. Ainsi la commercialisation effective des copies ne peut se faire après l'échéance de dix ans pour les médicaments innovants (une année peut être ajoutée en cas de nouvelle indication thérapeutique avec un avantage clinique significatif d'un médicament).

Qu'en est-il du biosimilaire ? Il constitue un espoir réel quant aux pathologies n'ayant pas de solution thérapeutiques satisfaisantes en permettant le développement de médicaments plus ciblés. Toutefois des barrières notables empêchent leur expansion. Le biosimilaire doit obligatoirement être soumis à des études précliniques et cliniques et faire l'objet d'un dossier complet pour être déposé à l'agence européenne du médicament.

Le générique, au contraire, échappe à ces exigences, car il est soumis à une simple étude de bioéquivalence et est susceptible de faire l'objet d'un dossier abrégé pour une demande d'autorisation de mise sur le marché. Le biosimilaire ne pouvant être assimilé à un générique, l'ensemble des activités de développement va impliquer à la fois un savoir faire spécifiques et des investissements élevés. Ainsi au delà des cinq à huit années nécessaires à l'enregistrement d'un biosimilaire, les coûts engendrés par son développement sont estimés à 30 à 80 millions d'euros en 2008 contre 5 en moyenne pour un générique classique78(*). Le biosimilaire demande donc un lourd investissement financier avec une rentabilité moindre par rapport à celle d'un générique. En effet, du fait du coût des études cliniques demandées dans le cas de biosimilaires, les fabricants ont tendance à ne pas diminuer les prix autant que pour le générique. Ainsi en Europe, où ils sont autorisés, le différentiel avec le médicament original n'est que de 25 à 30% contre 80% pour un générique79(*).

Toutefois, le rapport s'inverse lorsque le médicament biologique est comparé au biosimilaire. N'étant soumis qu'aux phases I et III (alors le médicament biologique doit subir les trois phases obligatoires pour tout médicament), le biosimilaire bénéficie donc d'une réduction financière de 20 à 25 % inférieur au budget d'un médicament biologique princeps et constitue ainsi une possibilité pour les patients d'être traité à moindre coût. (Annexe 9).

A l'impact de ces freins technologiques sur les coûts, s'ajoute celui du droit de substitution, qui subit les effets de la réglementation en vigueur en Europe.

B. La question de la substitution

La substitution, ou le droit de substitution, consiste en la possibilité offerte au pharmacien de délivrer une spécialité générique à la place d'une spécialité princeps d'un même groupe. Ce principe d'interchangeabilité a été consacré par la loi de financement de la sécurité sociale de 1999 en France. Ce droit accordé au pharmacien permet au générique d'être vendu en grande quantité, en lieu et place du médicament de référence. Bénéficiant du rayonnement et du succès du médicament de référence, le générique profite de son positionnement sur le marché.

Il existe trois formes différentes de passage d'un médicament à un autre contenant la même substance : le switching, tout d'abord, qui consiste à un changement de médicament par le médecin prescripteur (c'est un changement de prescription). Il y ensuite la prescription sous dénomination commune internationale (DCI) résultant du choix de spécialités interchangeables par le pharmacien. Enfin, la substitution, qui au sens strict suppose le changement d'une spécialité sur ordonnance, par une autre spécialité par le pharmacien. C'est cette forme de substitution qui est au centre des préoccupations. Le recours à la substitution est laissé au libre arbitre des Etats membres, ce qui conditionne largement les stratégies de commercialisation à mettre en oeuvre^80(*).

Au delà des coûts de développement et des méthodes de fabrication complexes, les règles du jeu promotionnelles et commerciales appliquées ou applicables au biosimilaire sont en net décalage avec celles du générique. En effet le générique bénéficie d'une prise de conscience collective liée à l'urgente nécessité de réduire les dépenses de santé des Etats membres. Cette prise de conscience se retrouve dans le principe posé à l'article L 5125-23 alinéa 3 du code de la santé publique. Aux termes de cet article, le pharmacien peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite, une spécialité du même groupe générique à condition que le prescripteur n'ait pas exclu cette possibilité. Cette spécialité doit être inscrite dans le répertoire des spécialités génériques établi par l'agence en charge de la sécurité, de la qualité et le bon usage des produits de santé (l'AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé). Cette disposition constitue un élément important dans l'essor du générique.

Aux termes de la loi du 26 Février 2007, le biosimilaire n'est pas substituable car il n'est pas inscrit sur la liste des génériques. Tout changement suppose une nouvelle ordonnance par un médecin habilité. Ainsi la législation française n'interdit pas la substitution d'un médicament biologique princeps par un biosimilaire mais la situation juridique freine le taux de pénétration du marché par les biosimilaires. Cette position de la France n'est pas anodine : il s'agit de privilégier la sécurité du patient quant aux caractéristiques du biosimilaire. L'obligation d'une nouvelle prescription permet d'éviter tout changement intempestif de médicament et de faciliter la traçabilité. ^81(*)

La substitution constitue l'une des grandes interrogations laissées en suspens par la directive du 31 Mars 2004 : en effet, les potentialités thérapeutiques et financières du biosimilaire souffrent du défaut d'un traitement clair par les autorités européennes. La crainte justifiée des associations de patients demandant une grande vigilance quant à la substitution par le biosimilaire, ne permet pas de prévoir une substitution massive par les biosimilaires. A l'image du générique à ses débuts, le biosimilaire cristallise à la fois la peur et l'espoir, parce qu'il ne bénéficie pas du recul nécessaire à son évaluation.

Enfin il convient de s'intéresser à la responsabilité dans la cadre de la substitution : s'agissant du générique qui constitue en la matière une référence, le pharmacien a la possibilité de substituer une spécialité dès lors que le médecin prescripteur n'a pas mentionné son opposition. Ainsi dès lors que le pharmacien substitue, il engage sa responsabilité en cas de non respect de la décision du médecin prescripteur. Qu'en est-il du biosimilaire ? Les pharmaciens sont tenus de se présenter au répertoire, ainsi ils ne peuvent substituer un médicament biologique car ils ne disposent pas d'un registre des biosimilaires et n'ont pas le pouvoir d'interchanger une spécialité biologique à une spécialité biosimilaire. Bien que des associations de patient (les Sociétés de Néphrologie, Francophones de Dialyse et de Néphrologie Pédiatrique) soient favorables à un registre des biosimilaires encadré par une traçabilité renforcée, cette possibilité doit faire l'objet d'une disposition communautaire dans la droite logique de l'harmonisation de la réglementation en vigueur. En effet, le biosimilaire n'étant pas strictement identiques au médicament de référence. La substitution sur le modèle du générique n'est donc pas possible et ne doit pas être envisagée en raison des risques majeurs de sécurité pour le patient^82(*). En effet, la sécurité du biosimilaire est à prouver par le fabricant : la difficulté de démontrer que la sécurité est la même que celle du médicament de référence oblige à une balance bénéfice/ risques d'une substitution des lors qu'il s'agit d'un médicament biologique.

La prescription de biosimilaires doit-elle être réservée aux seuls médecins hospitaliers, tel que c'est le cas en pratique ? C'est une interrogation cruciale à laquelle l'Union européenne doit répondre. Bien qu'une substitution par un biosimilaire au sein d'une même classe thérapeutique soit possible dès lors qu'elle est encadrée, l'intervention communautaire est indispensable au développement des biosimilaires. Actuellement les médecins sont les seuls habilités à prescrire des biosimilaires et engagent ainsi leur responsabilité en cas de dommage.

Le débat sur la substituabilité du biosimilaire dépend aussi de l'accueil qu'il reçoit auprès des patients et des professionnels de santé. Faisant l'objet de peu de publicité, le biosimilaire souffre d'un manque de visibilité et de reconnaissance. De plus il est subordonné à la réputation des laboratoires pharmaceutiques : les professionnels de santé ont tendance à se référer à l'image du fabricant pour déterminer la qualité d'un médicament. Au même titre que les génériques, les biosimilaires pâtissent d'un certain nombre d'idées perçues sur leur qualité, leur efficacité et leur sécurité.

La réglementation européenne a été la première à mettre en place un cadre communautaire qui régit le biosimilaire, son développement et son entrée sur le marché. Elle fait référence car elle a pour la première fois témoignée d'une prise de conscience de la production complexe qui entoure le biosimilaire, de ses coûts élevés d'installation, de production et d'étude afin de prouver sa similarité. L'Union européenne a tenté de concilier sécurité et volonté d'inciter à une politique de réduction des dépenses de santé. Toutefois la nature des biosimilaires n'a pas été totalement appréhendée par l'Union européenne.

En effet, des interrogations subsistent notamment quant au traitement post autorisation.

Section 2. Le dispositif réglementaire à l'épreuve de la complexité du biosimilaire

Les caractéristiques du biosimilaire ont des effets sur l'ensemble de son environnement et nécessitent toutes les attentions, notamment en ce qui concerne son contrôle une fois sur le marché (Paragraphe I). De plus, Le biosimilaire est un produit dans un marché qui se doit de composer avec le monde, en raison de la globalisation des échanges : aussi est - il nécessaire d'apprécier le traitement du biosimilaire sur le premier marché des biotechnologies, les Etats-Unis (B), afin d'avoir une vision d'ensemble de ce médicament.

* 77 ^_ Voir Annexe 15 : Le cycle de vie du médicament

* 78 ^_ Anne Lise BERTHIER « Biosimilaires, un marché aléatoire », pharmaceutiques, Avril 2008 http://www.pharmaceutiques.com/phq/mag/pdf/phq156_52_industrie.pdf

* 79 ^_ Audrey TONNELIER « Pharmacie : Le Lovenox de Sanofi sur ... », op.cit.

* 80 ^_ Anne Lise BERTHIER « Biosimilaires, un marché ... » op.cit.

* 81 ^_ Jean-Louis BOUCHET, Philippe BRUNET, Bernard CANAUD, Jacques CHANLIAU, Christian COMBE, Gilbert DERAY, Pascal HOUILLIER, Olivier KOURILSKY, Elena LEDNEVA, Patrick NIAUDET, Jean-Paul ORTIZ, Mira PAVLOVIC, Jean-Philippe RYCKELYNC, Eric SINGLAS, David VERHELST «  Recommandations d'utilisation des biosimilaires de l'Erythropoïétine (EPO) »:Propositions de la Société de Néphrologie, de la Société Francophone de Dialyse et de la Société de Néphrologie Pédiatrique »,Néphrologie &thérapeutique, volume5,Issue 1 02-09 p61-66

* 82 ^_ Jean Louis PRUGNAUD et Jean Marie CHERON « Place et enjeu des biosimilaires : spécificités par rapport aux génériques chimiques », association de pharmacie hospitalière de l'île de France, 02-10-2008