L'avènement du biosimilaire : un nouveau défi réglementaire et scientifique pour les industries de santé

Paragraphe I. Le traitement du biosimilaire après l'autorisation de mise sur le marché.

Le système mis en place par l'Union européenne ne saurait prévenir l'ensemble des risques que présentent le biosimilaire. En effet, il s'agit de prévenir les risques avant toute commercialisation. Mais le biosimilaire comporte un risque immunologique non négligeable (A) qui exige une traçabilité adaptée (B). Ces besoins ont la possibilité d'être comblés dès lors que la pharmacovigilance est assurée (C).

A. Le risque immunologique

L'Union européenne fait autorité en matière de biosimilaires et devrait exercer le leadership mondial du développement des nouvelles réglementations en la matière : Cette situation impose à l'Union européenne d'adapter sa législation au contexte actuel mais aussi aux spécificités du biosimilaire. « Il faut construire la confiance entre patients et professionnels de santé, la confiance au sein de l'agence européenne du médicament dans le système de pharmacovigilance et d'évaluation scientifique, accroître la sensibilisation, la prise de conscience et l'information sur ces produits et relever les défis de la désinformation, des mésinterprétations et des perceptions inadéquates, ce qui constitue une responsabilité partagée ». Cette nécessité  décrite par Greg Perry^83(*), est indispensable à la construction d'une réflexion européenne du biosimilaire qui ne sera rendue possible qu'à condition de prendre en compte le biosimilaire dans son intégralité, en incluant aussi dans cette réflexion, les risques qu'il peut présenter pour la santé des patients. L'un de ses risques, qui distingue le biosimilaire du médicament chimique, est l'immunogénicité.

L'immunogénicité est la capacité d'un antigène d'induire une réaction immunitaire. Il convient de rappeler la notion de système immunitaire. Le système immunitaire de l'être humain est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense dans lequel les éléments étrangers sont identifiés et détruits. L'organisme se défend contre les dysfonctionnements  et les intrusions de pathogènes (tels que les bactéries ou les virus). Cette réponse de l'organisme appelée réaction immunitaire, consiste en une activation des mécanismes du système immunitaire face à la reconnaissance d'un corps étranger, agressif ou pas, face à une agression ou à une dysfonction de l'organisme.

La plupart des médicaments biologiques induisent une réponse immunitaire : en effet, l'introduction d'un corps étranger provoque une réaction de l'organisme. De manière générale, cette réaction entraine des conséquences plus ou moins connues telles que le rejet d'un organe en cas de greffe. Toutefois en matière de biosimilaire, les conséquences peuvent être graves et surtout imprévisibles. Au regard des risques immunogènes qu'ils peuvent causer, la preuve de l'absence d'immunogénicité est exigée lors des demandes d'approbation des produits biosimilaires.

Les protéines des biosimilaires peuvent induire des réactions immunologiques avec formation d'anticorps. S'il s'agit d'anticorps neutralisants, l'efficacité du produit est compromise. S'ils ne sont pas neutralisants, ces anticorps peuvent entrainer des problèmes majeurs de tolérance. L'immunogénicité des protéines issues des biotechnologiques dépend de nombreux éléments : la nature de la substance active, la présence d'impuretés, la nature des excipients, la stabilité du produit ou encore la voie et du rythme d'administration. L'immunogénicité peut également dépendre de la population cible : les anticorps peuvent être quasi absents ou présents chez plus de 50% des patients en fonction de la population étudiée^84(*). Ce risque inhérent aux médicaments biologiques est la raison principale de l'impossibilité d'une substitution automatique du médicament biologique et du biosimilaire : en effet, l'absence d'un risque immunogène ne peut être déterminée de manière catégorique lors des différentes études (ce qui explique le niveau d'exigence des études préalables effectuées pour un biosimilaire par rapport au générique).

Si l'immunogénicité est prouvée comme comparable au médicament de référence in vitro suite à des études précliniques et cliniques, il n'en demeure pas moins que les risques demeurent au moment de l'administration de médicament biologique. Il n'existe aucun test permettant de prédire le potentiel immunogène d'un médicament biologique. Afin de restreindre les risques, il est important que des procédures de contrôle irréprochables du point de vue de la qualité soient intégrées aux procédures de fabrication. De plus, il est nécessaire que le fabricant prenne en compte la voie d'administration de son produit. Ainsi qu'un certain nombre de facteurs liés au patient (tels que la nature de la pathologie) L'administration de médicaments par voie intraveineuse est moins immunogène que par voie intramusculaire ou sous cutanée^85(*). Ces préoccupations sont prises en compte dans la validation du biosimilaire et obligent le fabricant de nombreuses mesures de précaution.

Une surveillance accrue doit être portée à l'immunogénicité et à la tolérance des biosimilaires après leur commercialisation. L'affaire de l'EPREX illustre cette nécessité. Ce médicament est une érythropoïétine recombinante, catégorie faisant l'objet d'une guideline spécifique de l'agence européenne du médicament. EPREX est disponible en Europe depuis 1989 pour le traitement de l'anémie associée à l'insuffisance rénale chronique et au cancer. Le changement de formulation de ce médicament biologique par le remplacement d'un élément secondaire à causé de lourdes conséquences. En effet à l'injection sous-cutanée du produit, une survenance brutale de cas d'érythroblastopénie (lors d'un traitement chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique entre 1998 et 2003) a été constatée, révélant une formation d'agrégats dans la nouvelle formule du médicament générant une haute immunogénicité. L'apparition des anticorps peut s'expliquer par des facteurs potentiellement impliqués dans l'immunogénicité (mauvaise manipulation du produit, impuretés libérée par le mode de conditionnement). Le changement de formulation avait pourtant été réalisé dans des conditions de qualité strictes, et avait été testé avant d'être retenu et appliqué. Cette modification avait répondu de manière satisfaisante aux tests réalisés par le laboratoire Johnson & Johnson (réputé dans le domaine) ayant par ailleurs l'expérience d'un médicament qui fonctionnait, ce qui n'a pas empêché la survenance d'une réaction immunitaire. A cette constatation, une recommandation de l'agence européenne a été émise en juillet 2002 conseillant l'administration par voie intraveineuse pour le traitement de l'insuffisance rénale chronique (suite à une réévaluation du profil de sécurité par l'agence, l'utilisation par voie sous cutanée a été contre indiquée). Du point de vue des fabricants du médicament, des actions ont été menées telles que le remplacement des bouchons de caoutchouc par des bouchons recouverts de Téflon^86(*). Cette affaire révèle le manque de recul dont disposent les laboratoires sur de nombreux facteurs pouvant influencer la qualité d'un biosimilaire et l'obligation d'un suivi de l'immunogénicité.

Les données des études sur le médicament de référence sont insuffisantes et ne permettent pas une comparaison avec le biosimilaire. De même, si les études comparatives du biosimilaire et du médicament princeps sont nécessaires, elles ne permettent pas de déterminer les influences de certains éléments comme les caractéristiques propres des patients (facteurs génétiques, types de maladies). Ainsi il est impossible d'extrapoler le comportement immunitaire d'une population à une autre, ou d'une indication à une autre (une exception est possible, permettant une extrapolation d'indication dès lors que le médicament a le même site d'action dans deux domaines d'indication différentes sous réserve d'une balance positive du bénéfice/risque). De cet état de fait, découle la nécessité d'un suivi renforcé de l'immunogénicité qui n'est possible qu'à condition de garantir une traçabilité stricte des biosimilaires.

B. La traçabilité et l'étiquetage des biosimilaires

L'éventualité de survenue d'événements rares lors de l'utilisation de protéines recombinantes met en évidence la nécessité d'une traçabilité des biosimilaires afin de limiter au maximum les risques. En effet, lors de la survenue d'un événement rare et inattendu, la traçabilité doit permettre de retrouver chez un individu l'exposition à une molécule à l'origine de la réaction et de retrouver l'ensemble des patients ayant été soumis au risque. La traçabilité est capitale dans l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité des biosimilaires après leur autorisation de mise sur le marché : elle n'est cependant assurée que si les biosimilaires peuvent être parfaitement identifiés et différenciés clairement les uns par rapport aux autres. En pratique, la traçabilité est réalisable par la mise en place de registres des biosimilaires. La proposition des sociétés semble judicieuse et intéressante.

Les Sociétés de Néphrologie, Francophones de Dialyse et de Néphrologie Pédiatrique proposent la mise en place d'un dossier individuel de suivi des prescriptions mis au jour par le médecin prescripteur. Cette recommandation concerne les biosimilaires de l'érythropoïétine mais peut être étendue à l'ensemble des biosimilaires : ce qui constituerait une réelle avancée dans la gestion de la traçabilité des biosimilaires. Le biosimilaire doit être clairement identifiable, afin de le distinguer de sa préparation de référence et d'autres préparations ayant le même principe actif.

La traçabilité est assurée par le simple étiquetage. Bien qu'elle soit instaurée pour les médicaments biologiques et leurs copies, il semble que celle-ci soit insuffisante (Emmanuel Chantelot) et exige un renforcement du dispositif, au regard de l'affaire EPREX. En effet, la question de l'étiquetage suscite de nombreuses interrogations (EBE) et appelle une réponse urgente des autorités européennes. Ces questionnements se portent plus particulièrement sur la dénomination et la notice du biosimilaire. Actuellement, l'agence européenne du médicament accorde au principe actif du biosimilaire la même dénomination commune internationale qu'à la substance de référence. Ceci peut prêter à confusion : deux médicaments Inscrit (SANDOZ) et Silapo (STADA) ont une dénomination commune internationale différente alors qu'ils ont le même médicament de référence. Cette différence de dénomination résulte de la molécule contenue par ces biosimilaires. En effet, le Binocrit contient de l'époétine alpha alors que l'époétine zeta est contenu dans le Silapo^87(*). Cette différence de molécule n'aurait pas d'incidence, car les deux produits ont été admis comme comparable au même médicament de référence. Mais au regard du professionnel de santé et du patient, l'identification n'est pas aisée.

A cela, s'ajoute le risque engendré par la prescription en dénomination commune internationale. En effet, le biosimilaire ne peut être identique au médicament de référence. La prescription en dénomination commune internationale suppose une possibilité de substitution d'un produit de référence à un biosimilaire ou encore d'un produit biologique original à un autre médicament biologique. Tout changement dans le cadre d'un traitement avec un produit biologique doit donc être surveillé et mis en place avec la plus grande prudence. Ainsi la seule mention de la dénomination commune internationale lors de la prescription n'est pas compatible avec une traçabilité efficace des produits. Les biosimilaires suivent actuellement les mêmes règles de prescription que les produits biologiques de référence. Une modification serait à envisager s'agissant de l'identification de biosimilaire.

Selon Diana Frey, Dieter Frei et Kurt Pfister(En plus de noms d'enregistrement différents des biosimilaires et de la substance de référence, le nom du produit (nom commercial) peut permettre une différenciation entre les deux produits. Ces mêmes auteurs précisent que les laboratoires ont compris l'enjeu et l'importance d'une telle identification : MEPHA joue le rôle de pionnier dans la mesure où les noms commerciaux de leurs copies contiennent toujours la dénomination commune internationale combinée avec le nom du fabricant (par exemple Filgrastim- Mepha).

Bien que la dénomination commune internationale relève de l'organisation mondiale de la santé, une unification du système est nécessaire au niveau régional (une unification mondiale de la dénomination commune internationale est la meilleure des hypothèses, car elle s'appliquerait à tous les laboratoires). Une position de l'Union européenne l'obligerait à prendre position et à sécuriser son système. En effet, d'autres firmes pharmaceutiques utilisent des noms inventés pour désigner leur biosimilaire, ce qui ne permet pas une identification simple de la nature du biosimilaire. Cette identification doit être possible à la lecture du résumé des caractéristiques d'un produit. Le résumé des caractéristiques d'un médicament doit informer et permettre ainsi de prévenir toute survenance d'effets indésirables. La notice du biosimilaire suscite de nombreuses interrogations notamment quant aux informations qu'elle doit contenir. Un renforcement du système est indispensable afin d'informer au mieux et ainsi de prévenir tout risque. L'agence européenne du médicament doit préciser le contenu de la notice du biosimilaire, en prenant ainsi en compte son caractère spécifique.

Le suivi post commercialisation n'est possible à la condition d'une conciliation des entre les différents acteurs. Ainsi la traçabilité doit être facilitée par l'industriel par la mise en oeuvre de techniques adaptées au suivi de chaque unité de médicament en termes de nom, de numéro de lot et de date de péremption. Cette position de principe est reprise par les sociétés de néphrologie qui affirment : « qu'une attention particulière doit être apporter à l'étiquetage, chaque unité commune de dispensation devant pouvoir permettre l'identification du produit et du lot dispensé, sous la forme d'une étiquette autocollante facilement détachable pouvant être collée sur le dossier du patient ou enregistrée dans son dossier informatique ». La traçabilité est un sujet important suscitant des interrogations auxquelles l'Union européenne doit répondre afin d'être en cohérence avec le système qu'elle a mis en place et de permettre son amélioration. Le risque immunologique est susceptible d'être encadré par un système de traçabilité unifié et strict permettant une pharmacovigilance adaptée.

C. La nécessité d'une pharmacovigilance adaptée

Nos médicaments peuvent être efficaces. Ils peuvent aussi être dangereux. Dangereux, parce que toxiques lorsqu'ils sont administrés à des doses inusitées, dangereux aussi parce que mal utilisés ou tout simplement parce que leur efficacité s'accompagne presque toujours d'effets indésirables ou inattendus. L'appréciation par le praticien du bénéfice/risque de chaque médicament est donc essentielle. La pharmacovigilance consiste en une évaluation du risque d' effet indésirable produit par des médicaments et des produits à usage humain. Elle constitue une garantie de sécurité dans l'emploi des médicaments. Elle repose sur le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé (obligation leur est faite selon le code de la santé publique de signaler tout effet indésirable médicamenteux grave ou inattendu) et les industriels. Cette nécessité de surveillance a fait l'objet d'une résolution de l'organisation mondiale de la Santé^88(*). Cette résolution est à la base de programmes de l'OMS pour la surveillance internationale des effets indésirables des médicaments.

Au niveau national, la pharmacovigilance a une assise légale dans le code de la Santé publique à travers les articles ^89(*) dont l'épicentre est l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. En effet, ces articles investissent l'agence française d'une responsabilité en matière de pharmacovigilance .L'exercice de la pharmacovigilance implique la surveillance et à la prévention du risque d'effets indésirables - que ce risque soit potentiel ou avéré - induits par des médicaments lorsqu'ils sont consommés largement dans le cadre de leur commercialisation. Elle s'exprime par :

à Le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables par les professionnels de santé et les industriels avec l'appui du réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance

à L'évaluation des informations, et le cas échéant, la mise en place d'enquêtes pour approfondir l'analyse des risques

à L'appréciation du profil de sécurité d'emploi du médicament en fonction des données recueillies

à La prise de mesures correctives (précautions ou restrictions d'emploi, contre-indications, voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels de santé et le public

En dépit du renforcement et de l'harmonisation de la pharmacovigilance, celle-ci reste ineffective quant à la prévention et à l'éradication totale des effets indésirables liés à l'utilisation des médicaments. Ces limites, déjà perceptibles avec les médicaments chimiques, sont encore plus prégnantes en ce qui concerne les médicaments biologiques. La Communauté européenne dispose d'une législation sur les médicaments et sur la pharmacovigilance depuis 1965. Il existe une organisation européenne pour l'autorisation et la surveillance des médicaments. L'Agence européenne du médicament a structuré un système de pharmacovigilance au niveau communautaire qui permet :

àUne identification/communication rapide et efficace sur les problèmes de pharmacovigilance

à Une coopération dans l'évaluation des risques liés à l'utilisation des médicaments

à La prise de mesures pour répondre à un problème de pharmacovigilance

à Une information commune sur les médicaments.

Il existe aussi une base de données européenne de pharmacovigilance (Eudravigilance) dont l'objectif est de :

à Développer des outils permettant le traitement et la transmission électronique d'observation individuelle de pharmacovigilance

à Améliorer la communication et faciliter la collaboration entre les autorités compétentes

Malgré l'existence de ce système, des défaillances existent. Consciente de ces lacunes, la Commission des Communautés Européennes a présenté le 10 décembre 2008 une proposition de règlement et une proposition de directive du Parlement Européen et du conseil, relatives à la pharmacovigilance des médicaments à usage humain. Ces propositions modifiant le règlement CE n° 726/2004 sur les procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et vétérinaire. Les propositions visent donc à renforcer et à rationaliser le système communautaire de pharmacovigilance des médicaments à usage humain, dans le but général de mieux protéger la santé publique, d'assurer le bon fonctionnement du marché intérieur et de simplifier les règles et procédures actuelles. Afin de permettre « un retour sur investissement plus rapide » pour les firmes pharmaceutiques en Europe, la Commission a proposé d'accélérer la mise sur le marché de nouveaux médicaments en généralisant les autorisations de mise sur le marché prématurées.

L'objectif principal de cette proposition est de définir clairement les rôles et les responsabilités des principaux acteurs concernés, ainsi que les obligations auxquelles ils sont soumis dans l'exécution de leurs fonctions; mais aussi de renforcer les systèmes de pharmacovigilance dans les entreprises, en permettant à ces dernières d'améliorer leur système de façon constante, tout en réduisant leur charge administrative. Il s'agit également d'assurer la collecte proactive et proportionnée de données de très bonne qualité concernant la sécurité des médicaments. Cette gestion des risques se fait par la collecte structurée de données sous la forme d'études de sécurité post-autorisation, tout en rationalisant la notification - tant ponctuelle que périodique - des effets indésirables présumés. Le système se fonde aussi sur la collaboration des parties concernées aux activités de pharmacovigilance, notamment en permettant aux patients de notifier directement les effets indésirables présumés et en assurant la participation des patients et des professionnels de la santé au processus décisionnel.

Cette proposition a pour but de simplifier les procédures communautaires de pharmacovigilance actuellement en vigueur, avec les gains d'efficacité qui en découlent à la fois pour l'industrie pharmaceutique et les instances de réglementation. Les critiques à l'égard de cette proposition de la commission sont nombreuses : la critique principale concerne la dépendance financière et intellectuelle des autorités de santé aux firmes pharmaceutiques (fin du financement public des activités de pharmacovigilance, dépendance hiérarchique des autorités de pharmacovigilance vis-à-vis des commissions d'autorisation de mise sur le marché) conduisant à un processus de décision de plus en plus opaque. Actuellement, aucune disposition n'a modifié le système de pharmacovigilance s'agissant des médicaments.

Les mêmes recommandations sont formulées quant au nécessaire renforcement de l'efficacité du système de pharmacovigilance et de surveillance du marché des biosimilaires. L'une des mesures envisagée est la mise en place d'une procédure permettant la déclaration exhaustive des effets secondaires. A cette première mesure, vient s'ajouter la proposition de mise en oeuvre d'un programme de pharmacovigilance post autorisation de mise sur le marché. Bien que cette proposition concerne les biosimilaires de l'érythropoïétine, elle est susceptible de couvrir la catégorie de biosimilaire dans son ensemble. Un suivi sur le long temps est recommandé au regard du caractère labile des biosimilaires.

En France, les pouvoirs publics ont mis en place des plans de gestion des risques, qui s'appliquent aux biosimilaires dès la constitution du dossier d'autorisation de mise sur le marché mais aussi en cas de demande d'extension d'autorisation de mise sur le marché impliquant un changement significatif (nouveau dosage, nouvelle voie d'administration, nouveau procédé de fabrication, nouvelle indication). Le plan de gestion des risques^90(*) comprend la description des risques identifiés, évalués et qualifiés ainsi que les plans d'action envisagés en cas de survenance d'un risque. La description de ce dispositif est obligatoirement demandée à tout fabricant déposant une demande d'autorisation de mise sur le marché du médicament biologique, et par analogie de biosimilaire. Cette obligation a été reprise par l'agence de santé canadienne^91(*) : en effet l'agence met l'accent sur la nécessité de disposer d'un plan de gestion des risques avec les mêmes exigences que celles liées aux nouveaux médicaments biologiques. Le suivi post commercialisation concerne l'ensemble des acteurs économiques impliqués dans le processus. En effet, bien que les autorités nationales, mais surtout européennes, aient l'obligation d'améliorer le système, les fabricants et les patients ont également des rôles importants à jouer dans la construction solide du suivi du biosimilaire sur le marché.

La nature complexe du biosimilaire met à l'épreuve les autorités de santé ainsi que les fabricants, et oblige à une prise en compte au niveau international. Au regard des réglementations existantes, on observe une grande disparité. Si l'Union européenne a pris les mesures nécessaires pour permettre l'accès des biosimilaires au marché des médicaments, les fabricants doivent gérer avec difficulté l'important déséquilibre législatif entre le territoire européen et le territoire outre atlantique, et plus précisément les Etats-Unis. La globalisation des échanges exige en effet un certain équilibre entre les marchés, notamment en termes de réglementations. Le mode de gestion des Etats-Unis, premier marché du médicament biologique^92(*), éveille de nombreuses interrogations auxquelles il convient de s'intéresser.

* 83 ^_ Jean Jacques CRISTOFARI « Biosimilaires : l'EGA plaide pour un marché plus ouvert », pharmaceutiques, 04-2009 http://www.pharmaceutiques.com/archive/une/art_1227.html

* 84 ^_Jean Louis PRUGNAUD « A propos des biosimilaires : cadre réglementaire et conditions d'utilisation », la lettre du pharmacologue, Vol.22, n°3, 2008

* 85 ^_ Anoop MISRA «Are biosimilars really generics», informahealthcare, 2010 Vol 10 n°4 p489-494

* 86 ^_ Téflon ou polytétrafluoroéthylène : matériau utilisé pour le revêtement des bouchons, des poêles notamment. Controversé pour des raisons sanitaires, il est de plus en plus remplacé par les matériaux plus sûrs

* 87 ^_ Diana FREY, Dieter FREI, Kurt PFISTER « Biosimilaires: statu quo et quo vadis ? », op.cit.

* 88 ^_ World Health Organization « Pharmacovigilance :ensuring the safe use of medicines » 10-2004 http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s6164e/s6164e.pdf

* 89 ^_ Article R 5121-150 du code de la santé publique, édition Dalloz, 2009

* 90 ^_ AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) « Plan de gestion des risques : Bilan d'activité après deux ans de fonctionnement et nouvelles orientations » 01-2008 accessible sur le site de l'AFSSAPS http://www.afssaps.fr/content/download/26341/348101/.../Bilan_PGR_2009.pdf

* 91 ^_ Eric LEBERRIGAUD-Thierry VERRECCHIA  «  des guidelines aussi restrictives...op.cit,

* 92 ^_Christian LAJOUX et Pierre TAMBOURIN « Etude : Bioproduction en 2008, état des lieux et recommandations pour l'attractivité française » op.cit