L'avènement du biosimilaire : un nouveau défi réglementaire et scientifique pour les industries de santé

Paragraphe II. Les fabricants pharmaceutiques, acteurs sur le marché européen

Le biosimilaire crée un réel engouement de la part des fabricants : voyant le biosimilaire comme une voie inexploitée dans un secteur qui tend à la saturation, les fabricants agissent afin d'occuper une place sur ce marché émergent. Cette démarche passe par une confirmation de l'expérience de la copie pour les fabricants de médicament générique (A). Une autre catégorie est à prendre en compte : les laboratoires pharmaceutiques tentent de conserver leur place, mise en péril par la possibilité de copier leurs médicaments (B).

A. Les fabricants de médicaments génériques

Avec une croissance annuelle de plus de 30% depuis 2000, le médicament générique représente un segment non négligeable de l'industrie pharmaceutique. Constituant plus de 7 % du marché officinal français^33(*), reposant sur une recherche et un développement conséquent en termes de volumes, le marché du médicament générique bénéficie d'une politique publique favorable à un contrôle des dépenses de santé (Annexe 9).

Il s'agit donc d'un marché florissant qui suscite un réel intérêt : sur les huit premiers marchés mondiaux (dont l'Europe, les Etats-Unis, le Canada et le Japon), la croissance en 2007 était trois plus élevée que celle des médicaments princeps correspondants à un total de 53 millions de dollars de ventes. Celles-ci pourraient passer à 2,8 milliards d'euros en 2010, représentant ainsi près de 12% du marché pharmaceutique officinal. Les raisons d'une telle évolution sont multiples : mise à part la chute des brevets dans le domaine public, la généralisation du principe de tiers payant contre un médicament générique et la baisse des prix des médicaments génériques contribuent au large développement de ce marché. De nombreux laboratoires, à l'image du laboratoire pharmaceutique BIOGARAN prévoient une hausse de 10 % pour cette année.

Bien que ce marché présente encore des potentialités importantes (la majeure partie des molécules chimiques hors brevet n'est pas encore « génériquée » en France), il est victime d'une forte érosion des prix, liée notamment à la politique des Etats de l'Union européenne qui souhaitent effectuer des réductions budgétaires grâce aux produits génériques, réfléchissant ainsi aux mesures susceptibles de faciliter une pénétration rapide des copies sur le marché^34(*). Cette entrée massive des médicaments génériques est susceptible de constituer un obstacle à la règle de l'offre et de la demande qui permet une spéculation pour tout agent économique sur le prix des produits. Le marché français est dominé par des leaders qui ont consolidé leurs positions : en effet, MERCK et BIOGARAN représentent à eux seuls plus de 50% des ventes de médicaments génériques. Le marché des biosimilaires est un marché théorique qui présente un potentiel de développement d'autant plus attractif, avec le tarissement prévisible de la croissance du marché des génériques.

Malgré une réglementation spécifique aux biosimilaires, peu nombreux sont les génériqueurs qui s'aventurent sur le terrain de la biosimilarité. De nombreux obstacles financiers, juridiques et techniques s'opposent au développement à grande échelle du marché des biosimilaires par les fabricants de générique. Or ceux-ci semblent être les mieux placés pour reproduire un produit pharmaceutique, au regard de la distinction propre au milieu pharmaceutique, entre les laboratoires de génériques et les laboratoires de médicaments de référence. Il convient toutefois de nuancer cette affirmation, l'expérience des fabricants de génériques ne saurait être transposable au biosimilaire tant les caractéristiques de ce dernier font obstacle au bénéfice de l'expérience dont les fabricants de générique dispose. Sur le plan international, il est à noter que, malgré ces importantes barrières (telles que les méthodes de fabrication complexes), c'est un  « génériqueur », la société SANDOZ filiale de la société suisse NOVARTIS qui a lancé en France, en 2006 le premier biosimilaire (Omnitrope, une hormone de croissance)^35(*). En 2007 SANDOZ récidive en obtenant une autorisation européenne de mise sur le marché pour une érythropoïétine. Cette hormone est préconisée dans le cadre d'un traitement pour insuffisance rénale notamment.

Le marché des biosimilaires constitue un relais de croissance important en termes d'opportunités (peu de concurrence sur ce marché émergent) pour les « génériqueurs ». Il présente aussi l'avantage de générer des marges généreuses avec les prix de vente des médicaments génériques. Le marché des génériques risque de se tarir dû à l'abondance des concurrents. En effet, le chiffre d'affaires de médicaments issus de la biotechnologie est estimé à 40 milliards de dollars en 2012. Face à cette potentialité, il convient d'observer que le marché est composé de quelques acteurs principaux qui, par le jeu des fusions, consolident leurs positions : comme l'illustre l'exemple de la société TEVA^36(*). Cette société israélienne spécialisée dans les médicaments génériques et dans les composants actifs illustre bien l'assaut lancé par des sociétés de médicaments génériqueurs sur le marché des biosimilaires.

Si la société SANDOZ, filiale de la société suisse NOVARTIS profite de son savoir faire en matière de production biotechnologique acquis dans les années 1980 pour peser sur le marché, la société TEVA a réalisé de nombreuses acquisitions. Apres avoir repris la société américain SICOR en 2003, la société COGENESYS en 2007, le numéro 1 mondial des génériques a acquis la société biotechnologique BARR PHARMACEUTICALS qui lui a permis de faire entrer dans le patrimoine de TEVA le croate PLIVA qui est le tout premier laboratoire à avoir produit une érythropoïétine biosimilaire. Par la filiale COGENESYS, TEVA prévoit de commercialiser cinq ou six biosimilaires en 2013 (l'hormone de croissance interférons ou encore, l'EPO). En 2009, TEVA conclut un accord joint venture (accord de coentreprise), avec la société suisse LONZA : ce qui consolide la position de ces deux sociétés sur le marché des biosimilaires. Cet accord a permis au groupe d'obtenir une autorisation de mise sur le marché européenne en 2008 délivrée pour le comité scientifique des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMEA pour TEVAGRASTIM, version biosimilaire du G-CSF (granulocyte-colony-stimulating factor) dont la spécialité de référence est Neupogen(filgrastim) susceptible d'être lancé sur le marché français. Le filgrastim est administré dans le cadre du traitement contre la neutropénie (trouble hématologique)

Enfin, TEVA vient d'acquérir la société RATIOPHARM, ex filiale de la société pharmaceutique MERKLE. Cette société était spécialisée dans la biotechnologie. Après avoir crée en 2000 une filiale BIOGENERIX dédiée à la fabrication des produis biotechnologiques, RATIOPHARM a lancé son biosimilaire RATIOGRASTIM qui a pris 10% des parts de marché allemand dès son lancement. Selon le directeur de cette société, le Dr. Philipp Daniel Merckle « Le marché des biosimilaires, est considéré dans le monde entier comme étant l'un des domaines de croissance les plus intéressants. Les biosimilaires pourraient par ailleurs réduire les coûts annuels de

santé de 600 millions d'euros. C'est la raison pour laquelle RATIOPHARM a décidé d'inclure également les principes actifs biotechnologiques dans sa gamme de produits»^37(*). Par cette acquisition de la société RATIOPHARM, TEVA consolide et renforce sa position, faisant concurrence à la société suisse NOVARTIS et sa filiale SANDOZ. L'exemple de la société TEVA illustre bien la course accrue des grands génériqueurs pour une place sur le marché des biosimilaires.

S'agissant des laboratoires de médicaments génériques de taille plus modeste comme BIOGARAN (filiale de du laboratoire pharmaceutique SERVIER, numéro deux en France, derrière l'américain MYLAN), les acteurs locaux ne peuvent rivaliser face aux acquisitions massives des grands génériqueurs : toutefois, ils comptent bien peser sur le marché des biosimilaires notamment pour le réseau de distribution. Enfin, les grands du générique ne sont plus les seuls à se lancer : des sous-traitants de la production chimique pharmaceutique s'aventurent sur ce terrain. Le suédois RECIPHARM est un exemple en la matière. Cette société a déjà réalisé des acquisitions et souhaite poursuivre sur sa lancée ^38(*) .L'objectif pour ces sous traitants est de se positionner, à moyen terme, comme sous-traitant de production pour les biomédicaments comme pour les biosimilaires.

Cette bataille pour l'acquisition de société biotechnologique aptes à la fabrication et au développement des biosimilaires témoigne de la volonté des fabricants de génériques à s'emparer de ce marché : face à de telles convoitises, quelle est l'action des laboratoires pharmaceutiques ?

B. Les laboratoires pharmaceutiques

Confrontés à une forte expansion des biosimilaires, les laboratoires de médicaments innovants dits « de référence » tentent de garder leur avance. L'arrivée d'une copie est accompagnée d'une chute du prix du médicament de référence .A cela s'ajoute l'augmentation du nombre d'expiration de brevets de médicaments de référence, ayant connu un succès considérable et ayant générés de gros profits. L'attitude des laboratoires de médicaments de référence tend à prouver qu'ils cherchent à conserver leur position sur le marché des biotechnologies.

Les enquêtes sectorielles, permettant de connaître la position des laboratoires sur le marché pharmaceutique, constituent des indices à disposition de la Commission européenne, lorsqu'elle veille au respect du droit de la concurrence. Intriguée par les conditions économiques qui entourent la mise sur le marché des génériques, la Commission européenne observe les relations de concurrence entre les laboratoires de médicaments de référence et les fabricants de médicaments génériques.

En 2007, le laboratoire GlaxoSmithKline(GSK) a été condamné par le conseil de la concurrence, compétent en France en matière de régulation du fonctionnement de la concurrence sur les marchés^39(*). Il a été reproché à GSK de « prix prédateurs », destinés à entraver l'accès au marché de médicaments génériques. Les « prix prédateurs » sont une stratégie commerciale permettant à une entreprise déjà présente sur un marché de protéger ou d'étendre leurs parts de marché au détriment de concurrents potentiels ou existants. On parle ainsi de « prix prédateurs » lorsqu'une entreprise fixe un prix de vente inférieur à son coût de production dans le but d'empêcher un concurrent ou un potentiel entrant d'être rentable. Le but de cette stratégie est de réduire la concurrence afin de profiter ensuite des profits d'une position dominante. Alertée par ces pratiques contraires aux articles 81 et 82 du traité instituant l'Union européenne, la Commission européenne, dans son rôle de gardienne du respect des traités communautaires, a lancé une enquête sur la concurrence dans le secteur pharmaceutique en 2008 sur une période allant de 2000 à 2007. Ce rapport préliminaire a révélé que 3 milliards d'euros auraient pu être économisés si les génériques étaient arrivés plus rapidement sur le marché.

Qu'il s'agisse de la politique incitative à la réduction des coûts de santé ou du respect des règles communautaires relatives à la concurrence, la haute autorité européenne a décidé d'agir : en 2005, la commission européenne a condamné le laboratoire ASTRAZENECA pour avoir utilisé de façon abusive le système des brevets en vue de lutter contre l'arrivée du générique de son médicament de référence LOSEC, le médicament antiulcéreux le plus vendu au monde, vers la fin des années 1990. Afin d'appuyer sa position dominante, l'industriel aurait communiqué des informations trompeuses à des offices nationaux de brevets en vue d'obtenir des certificats complémentaires de protection. En l'espèce, la commission ne condamne pas le fait de déposer un brevet, mais l'usage contourné des droits de propriété industrielle pour bloquer l'entrée d'un concurrent.

Ce n'est pas un simple accord entre un laboratoire et un « génériqueur » qui est sanctionné. Le laboratoire BAYER SHERING a choisi de passer un accord avec SANDOZ^40(*) afin de développer un médicament contre la sclérose en plaques, composé d'une molécule originale, dans ses usines, sous sa marque, ainsi qu'un biosimilaire sous la marque SANDOZ. Comme le biosimilaire est fabriqué dans la même usine que la molécule originale, il est vendu 20% moins cher, du fait des réductions des coûts de production. Dans cette hypothèse, l'accord n'est pas contraire au droit de la concurrence.

Alertée de ces agissements, notamment par les plaintes des différentes associations^41(*), la Commission européenne a procédé à une large vague de perquisitions dans les locaux de plusieurs groupes pharmaceutiques en raison de soupçons de non-respect des règles concurrentielles. Bien que la plupart de ces industriels perquisitionnés ne reconnaissent pas la visite des inspecteurs de la commission européenne (ASTRAZENECA, BAYER, SANOFI-AVENTIS, GlaxoSmithKline), l'enquête se poursuit visant à déterminer les responsabilités de la limitation de la concurrence en matière de génériques. Selon la commission européenne, les perquisitions surprises constituent une étape préliminaire avant une enquête sur des pratiques anticoncurrentielles suspectées. Sans limitation dans le temps, ces enquêtes sont des moyens pour la commission de surveiller les comportements des laboratoires pharmaceutiques sur le marché mais ont également un effet dissuasif. En effet, si des pratiques illicites sont révélées, les industriels concernés courent le risque d'une amende qui peut représenter jusqu'à 10% de leur chiffre d'affaires annuel (en 2005 ASTRAZENECA était condamnée à une amende de 60 millions d'euros pour abus de position dominante, considéré comme contraire aux règles de concurrence de l'Union européenne). Cette amende qui reste cependant très inférieure aux 10 % du chiffre d'affaires (21,4 milliards de dollars pour ASTRAZENECA en 2004), est un signal lancé aux industriels pharmaceutiques sur la nécessité d'observer les normes communautaires en matière de concurrence.

Les règles relatives au droit de la concurrence réprimant les pratiques anticoncurrentielles^42(*) et les interrogations relatives à l'entrée du médicament générique s'appliquent aux biosimilaires. En effet, la question de la concurrence est mise en lumière dès lors qu'il s'agit d'une copie d'un médicament de référence. Les industriels sont inquiets et agissent afin de conserver leur position et leur chiffre d'affaires. Le domaine du biosimilaire n'est donc pas à l'abri d'entraves au droit de la concurrence. Toutefois, les caractéristiques du biosimilaire, pourraient permettre de limiter les atteintes aux règles concurrentielles : en effet, les coûts de développement et de production restreignent l'accès au marché des laboratoires souhaitant fabriquer un biosimilaire.

Au-delà de ces actions répréhensibles, les laboratoires pharmaceutiques semblent avoir compris les enjeux du biosimilaire. Les acteurs des génériques ne sont pas les seuls : des industriels, comme le laboratoire MERCK et Co, absent des génériques, ont décidé de développer des biosimilaires (production d'anticorps glycosilés) en s'appuyant sur le savoir-faire d'une filiale, résultat d'une fusion avec l'entreprise américaine de biotechnologies GLYCOFI en 2006. Cette acquisition, réalisée dans le but d'obtenir la technologie originale d'une entreprise afin de développer un biosimilaire, remet en cause la séparation existante entre le domaine d'innovation et de la R&D (Recherche et développement) des laboratoires pharmaceutiques et celui des génériqueurs fondé sur la production.

Les laboratoires n'hésitent plus à dépasser ce clivage : PFIZER a annoncé le rachat des droits de 39 génériques aux Etats-Unis, 20 en Europe dont 11 en France, au un groupe pharmaceutique indien AUROBINDO, avant de déclarer le lancement des génériques de ses propres médicaments^43(*). Si cette tendance permet aux laboratoires de dégager des ressources financières leur permettant de lancer de nouveaux produits innovants, elle révèle une autre réalité. En effet, la principale stratégie de contournement de génériques consiste à mettre sur le marché avant la copie d'un produit fabriqué par le laboratoire (ou même d'un produit concurrent) un produit très similaire (un « me too »). Alors que le produit en voie d'être génériqué n'est plus du tout promu, le nouveau produit, à force de promotion par les visiteurs médicaux auprès des médecins, viendra remplacer l'ancien produit et captera la part de marché durant plusieurs années, sans risque d'être génériqué. Cette stratégie a, par exemple, parfaitement fonctionné pour Inexium d'AstraZeneca qui a été mis sur le marché dans le but de remplacer le Mopral (génériqué en 2004) mais aussi ses concurrents. L'appréciation de telles pratiques relève des autorités de la concurrence.

S'appuyant sur leurs connaissances du médicament de référence et des aspects cliniques (la plupart des médicaments issus des biotechnologies étant en majorité sous forme injectable et prescrits à l'hôpital), les laboratoires pharmaceutiques peuvent profiter de leur position pour conserver les parts de marché et concurrencer la copie de celui-ci. Au regard du biosimilaire et de sa complexité, l'expérience du laboratoire est susceptible de profiter à celui-ci en cas de copie de sa part, de son produit de référence.

Il convient d'observer une autre tendance des laboratoires pharmaceutiques face à la menace des génériques et des biosimilaires. Il s'agit de développer des produits plus innovants, permettant d'atténuer les pertes financières liées à l'entrée de la copie sur le marché. Le cas de LOVENOX, l'anticoagulant du laboratoire SANOFI AVENTIS en témoigne : avec l'autorisation de la copie légale par l'agence américaine de santé (Food and Drug Administration) du 25 Juillet 2010, les laboratoires MOMENTA et SANDOZ ont la possibilité de commercialiser la copie de ce médicament : cette autorisation a été opérée sous l'empire de la législation américaine actuelle^44(*).

 Deux nouveaux médicaments, le Pradaxa de BOEHRINGER INGELHEIM et le Xarelto de BAYER, suivant l'arrivée de la copie du médicament LOVENOX aspirent à concurrencer le Lovenox sous une forme orale plus pratique que la forme injectable. Cette tendance est confirmée par le comportement du laboratoire AMGEN qui a mis sur le marché une EPO modifiée permettant une injection par semaine, au lieu d'une par jour, avec les génériques de l'EPO. Au-delà de la simple association de molécules, qui supposerait une molécule dont le brevet a expiré, associée à une nouvelle molécule afin de bloquer un concurrent, il s'agit pour les laboratoires pharmaceutiques de développer des produits plus performants rendant obsolètes les biosimilaires, récemment autorisés.

* 33 ^_ Décideurs (stratégie-finance-droit) « générique de fin pour les princeps », Leaders league, 01-10-2008 http://www.magazine-decideurs.com/publication/g%C3%A9n%C3%A9rique-de-fin-pour-les-princeps

* 34 ^_ Voir Annexe 13 : Evolution du marché des génériques

* 35 ^_SANDOZ Pharmaceuticals SA « SANDOZ en tant que pionnier »  www.sandoz-biosimilars.ch

* 36 ^_ Anne PEZET « La bataille des biosimilaires est engagée », Usinenouvelle.com, 12-10-2009 http://www.usinenouvelle.com/article/la-bataille-des-biosimilaires-est-engagee.N64903

* 37 ^_ RATIOPHARM « le biosimilaire, une nouvelle option » 23-11-2009 p5

* 38 ^_ Rédaction Usine Nouvelle « le suédois Recipharm achète la dernière usine de Fournier », usinenouvelle.com, 23-11-2009

* 39 ^_ Emmanuel DIENY « Les français à la pointe de l'analyse », Revue Pharmaceutiques : Industrie et droit, n°60 02-2008

* 40 ^_ Anne PEZET « les génériques à l'assaut des biftecks », usinenouvelle.com, 01-04-2010 http://www.usinenouvelle.com/article/les-generiques-a-l-assaut-des-biotechs.N128981

* 41 ^_ Florence KAREL « La mutualité française.. » op.cit.

* 42 ^_Article L420-1 à L420-7 du code de commerce (Livre IV, Titre II, des pratiques anticoncurrentielles)

, édition Dalloz, 2009

* 43 ^_ Rédaction Challenges «  Pfizer rachète des médicaments à Aurobindo », challenges.fr, 04-03-2010

* 44 ^_ Rédaction les Echos « Sanofi Aventis : Les Etats-Unis autorisent la sortie d'un générique du Lovenox », lesechos.fr, 26-08-2010