II.1.3. Propriétés pharmacologiques des
antituberculeux
Les antituberculeux sont soit bactériostatiques (la
bacteriostase est le ralentissement de la croissance des bactéries,
pouvant aller jusqu'à l'arrêt de cette croissance, lorsque la
bacteriostase est maximale), soit bactéricides (ils provoquent la mort
directe des bactéries) (OMS 2015).
Les bacilles dont la multiplication est lente situés
à l'intérieur des macrophages. Leur multiplication est ralentie
par le manque d'oxygène et le pH acide du cytoplasme macrophagique.
L'action des médicaments est variable selon leur activité
bactéricide et/ou stérilisante sur ces populations
bacillaires.
Les deux antituberculeux bactéricides les plus
efficaces sont l'isoniazide (II) et la rifampicine (R) qui agissent sur les
bacilles en multiplication rapide et continue, mais aussi sur ceux qui sont en
multiplication ralentie sur les macrophages. Un avantage supplémentaire
de la rifampicine est de détruire plus rapidement les bacilles en
multiplication ralentie, car elle agit à une étape très
précoce de la multiplication bacillaire (F. Lucht, 2019).
Deux autres antituberculeux bactéricides
d'efficacité moindre et d'action complémentaire sont le
pyrazinamide (Z), qui est actif en milieu acide et détruit ainsi les
bacilles intracellulaires et la streptomycine (S) qui n'est active que sur les
bacilles se multipliant activement dans le milieu extracellulaire parce qu'elle
est incapable de traverser la membrane cellulaire.
Deux antituberculeux sont bactériostatiques et donc
beaucoup moins efficaces, l'éthambutol et le thioacétazone. Ils
sont utilisés en association avec des bactéricides puissants pour
éviter l'apparition de bacilles résistants.
D'autres médicaments sont d'efficacité mineure
et ne sont pas utilisés dans la chimiothérapie de courte
durée. Ce sont l'éthionamide, la Kanamycine et la
capréomycine, les quinolones, la cyclosérine. Les seuls
médicaments qui détruisent les bacilles persistants et qui ont
une action stérilisante sont la rifampicine et le pyrazinamide. Ces
médicaments sont toujours employés dans la chimiothérapie
de courte durée.
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Point pratique : La chimiothérapie de courte
durée est possible grâce à l'utilisation combinée
des trois médicaments les plus actifs : l'isoniazide, la rifampicine et
le pyrazinamide (F. Lucht, 2019).
II.1.4. Mécanisme de résistance aux
antituberculeux
La résistance aux médicaments antituberculeux
est due à une mutation chromosomique spontanée. La proportion de
mutants résistants de type sauvage dans une population de M.
tuberculosis non traitée est habituellement très faible. Le
traitement par les médicaments antituberculeux exerce une pression
sélective sur la population de M. tuberculosis, entraînant une
diminution des bacilles sensibles, une multiplication des mutants
pharmaco-résistants et l'émergence d'une
pharmaco-résistance : il s'agit d'une résistance acquise. La
résistance primaire concerne les patients infectés par M.
tuberculosis qui sont résistants aux antituberculeux dès le
début, avant tout traitement.
Des schémas thérapeutiques inappropriés,
une posologie inférieure à celle recommandée, une
qualité douteuse des médicaments, une mauvaise observance du
traitement sont souvent associés à l'émergence d'une
pharmaco-résistance (Albert, 2018).
L'isoniazide (hydrazide d'acide isonicotinique) est un
pro-médicament qui nécessite une activation par l'enzyme
catalase-peroxydase codée par le gène katG. Le principe actif
(radical acyle isonicotinique ou anion) réagit avec le nicotinamide
adénine dinucléotide (NAD), formant le produit d'addition
INH-NAD, qui inhibe l'InhA provoquant une inhibition de la synthèse de
l'acide mycolique de la paroi cellulaire. L'INH n'est actif que contre les
formes dynamiques de M. tuberculosis, mais pas contre les bacilles dormants. La
tolérance à l'INH dans les mycobactéries dormantes peut
être causée par la protéine 1 de liaison à l'ADN
mycobactérienne (MDP1), une protéine analogue aux histones, qui
régule la transcription de katG et peut conduire à une
tolérance à l'INH. La résistance à l'INH est un
processus complexe. Les mutations dans plusieurs gènes, y compris katG,
ahpC, inhA, kasA et ndh ont toutes été associées à
une résistance à l'INH. Les mutations dans katG sont le principal
mécanisme de résistance à l'INH. La mutation katG S315 est
la mutation la plus fréquente dans les souches résistantes
à l'INH, représentant 50 à 95 % des isolats cliniques
résistants. Contrairement aux mutations katG, qui provoquent
habituellement une résistance élevée, les mutations du
gène inhA ou dans la région de son promoteur sont habituellement
associées à une résistance de bas niveau avec des
Le programme national de la lutte contre la tuberculose de la
république démocratique du Congo exige un schéma
thérapeutique basé sur l'utilisation de l'association
isoniazide,
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concentrations minimales inhibitrices de 0,2-1 g/L et sont
moins fréquentes que les mutations katG. Les mutations dans inhA ne
causent pas seulement la résistance à l'INH, mais elles
confèrent également une résistance croisée à
l'éthionamide éthylique (ETH), structurellement lié (Clin
et al., 2003).
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