2.8. Lp(a) et pathologie
Un grand nombre d'études ont été
publiées sur l'association entre des concentrations
élevées de Lp(a) et, d'une part les pathologies par
athérosclérose (primitive ou secondaire), d'autre part des
pathologies diverses.
Certaines associations n'ont pas été
confirmées, mais le rôle athérothrombogène de la
Lp(a) a traversé l'épreuve du temps.
2.8.1. Les pathologies par athérosclérose
primitive
Depuis la découverte de la Lp(a), de nombreuses
études, la plupart de nature rétrospective ou transversale, ont
montré une association entre concentrations élevées de
Lp(a) et maladies par athérosclérose. La concentration de Lp(a),
qui reste relativement stable au long de la vie, est considérée
comme un important facteur de risque indépendant d'infarctus du myocarde
précoce, en particulier chez les sujets jeunes avec
antécédent familiaux de maladie vasculaire et sans autre facteur
de risque. Il en est de même chez les sujets où la présence
d'une Lp(a) se surajoute à une autre dyslipidémie.
Toutefois, la comparaison des concentrations de Lp(a) entre
des groupes de patients et de témoins, est exposée à des
pièges, de nature statistique notamment.
Les études qui ont porté sur un petit nombre de
patients et/ou de témoins ont ainsi parfois donné des
résultats contradictoires. Les éléments suivants
pourraient, en partie, expliquer ces disparités.
1 - Variabilité biologique des concentration de
Lp(a)
Il est communément admis que les concentrations
individuelles de Lp(a) sont stables, surtout par rapport à celles des
autres lipoprotéines et apoprotéines sériques. Cependant
certains auteurs ont pu constater que les concentrations de Lp(a) sont sujettes
à une variabilité biologique intra-individuelle, parfois
très importante. Ayant chiffré la variabilité biologique
en tenant compte de la variabilité analytique, ils l'ont estimée
à 8 - 10 p.cent en moyenne et pouvant dépasser 50 p.cent dans
certains cas 301. De plus cette variabilité est très
différente selon les concentrations et d'autant plus importante que les
concentrations sont faibles.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 148/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 149/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Pour les concentrations inférieures à
0,60 g/I, le coefficient de variation (CV) biologique est en moyenne de 26
p.cent (0 à 51 p.cent) alors que pour les concentrations
supérieures à 0,60 g/I, le CV biologique est en
moyenne de 11 p.cent (1 à 16 p.cent).
Il semble toutefois que cette variabilité
intra-individuelle ne risque pas d'entraîner une erreur de
l'évaluation du risque lié à la Lp(a), sauf si la
concentration est proche du seuil admis de 0,30 g/I 301.
L'ampleur des variations observées reste
inexpliquée si on admet que les concentrations de Lp(a) sont
génétiquement déterminées à 90 p.cent. Il
faut donc admettre le rôle d'autres facteurs dans la détermination
de la concentration en Lp(a). En effet il a été montré que
les concentrations en Lp(a) étaient influencées par certains
états pathologiques.
2 - Distribution biaisée à droite des
concentrations de Lp(a)
La fourchette des concentrations possibles est
très large (facteur supérieur à 103) et leur
distribution est très fortement déviée vers les faibles
valeurs, ce qui rend ce système particulièrement sujet aux
erreurs aléatoires. Par conséquent, les résultats des
études cas-témoins portant sur un faible nombre d'individus
doivent être considérés avec beaucoup de prudence, d'autant
plus si la différence de concentration observée entre les deux
groupes est faible.
A l'aide de simulations statistiques, Kronenberg a
montré que les études cas-témoins doivent comparer des
groupes d'au moins 100 individus afin que les moyennes des résultats
obtenus dans chaque groupe puissent être considérées comme
représentatives d'une population de même type clinique. Toutefois,
même des groupes de 100 individus peuvent se révéler trop
restreints si on leur applique les tests statistiques conventionnels et
conduire à des différences faussement
significatives.
Un moyen de limiter ce risque d'erreur est de
stratifier les groupes selon les phénotypes d'apo(a). Le
phénotypage est même désormais obligatoire en
présence de petits groupes ainsi que lorsqu'on calcule des coefficients
de corrélation entre concentrations de Lp(a) et diverses variables dans
de tels groupes, ceci pour détecter des écarts aléatoires
liés aux phénotypes.
Pour surmonter les problèmes de nature
statistique concernant la Lp(a), l'auteur recommande :
- d'inclure un nombre suffisant de patients et de
témoins dans les études cas-témoins,
- de tenir compte des phénotypes d'apo(a) pour
éviter de conclure à une différence qui serait en
réalité due au hasard,
- d'utiliser un modèle d'étude
longitudinal avec mesure des concentrations de Lp(a) avant et après une
intervention, la survenue d'une maladie, l'amélioration ou la
détérioration d'une fonction organique 302
Pour ces raisons nous avons retenu, de
préférence les études portant sur un grand nombre de cas
et de témoins.
2.8.1.1. Maladies coronariennes
Etudes rétrospectives
Encore appelées études
"Cas-Témoins", elles ont pour but d'étudier les liaisons existant
entre un phénomène présent au moment de l'enquête et
un événement antérieur. Couramment utilisée en
recherche étiologique, elles ont l'inconvénient d'être
exposées à des biais (auto-sélection des cas et des
témoins, notamment). Cependant ce type d'étude a d'autant plus de
valeur que le déterminisme génétique du paramètre
étudié est important et que l'influence des facteurs
d'environnement est faible, ce qui est le cas de la Lp(a) 303
Divers type de populations ont ainsi été
étudiées.
Maladie coronarienne démontrée par
angiographie
Dés 1972, Dahlen montre la présence de
Lp(a) chez 45 p.cent des patients présentant un angor et chez seulement
14 p.cent des témoins 304
Plus tard, il examine 307 coronarographies et constate
que la présence et la sévérité des lésions
coronariennes sont fortement corrélées à la concentration
de Lp(a) surtout chez la femme, et chez l'homme avant 55 ans 305
Depuis le début des années 1980, le
dosage de la Lp(a) par des méthodes immunologiques quantitatives, a
permis de confirmer l'association entre Lp(a) et maladies coronariennes. Les
résultats de quelques études basées sur des sujets
coronarographiés et sur des survivants d'infarctus (305 306 307
308 309 310 311 312 313 314 315 316) sont présentés dans
le tableau XVI.
Dans l'étude de Farrer par exemple, les
concentration de Lp(a) des patients avec maladie coronarienne
sévère, sont presque 2 fois supérieures à celles
des sujets normaux, ceci indépendamment de la taille des isoformes
d'apo(a) 314.
Les manifestations cliniques de
l'athérosclérose surviennent lorsqu'environ 75 p.cent de la
lumière artérielle est obstruée. Il est donc
intéressant d'évaluer l'athérosclérose
pré-clinique. Schreiner mesure l'épaississement de la paroi
carotidienne, par ultrasonographie et les individus présentant un
épaississement sont appariés à des sujets indemnes de
mêmes âge, sexe et race (n = 492 paires). Les concentrations de
Lp(a) sont en moyenne plus élevées chez les sujets
présentant un épaississement carotidien (0,111 g/I) que chez les
sujets indemnes (0,079 g/I). Après ajustement sur les autre facteurs de
risque, la Lp(a) apparaît comme un facteur de risque indépendant
d'épaississement de la paroi carotidienne 317.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 150/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
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son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 151/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Une telle étude transversale examine la
formation des lésions sans préjuger de leur évolution vers
une maladie.
Survivants d'infarctus du myocarde
Kostner compare les taux sériques de Lp(a) chez
76 survivants d'infarctus et 107 témoins appariés sur l'âge
et le sexe : un taux supérieur à 0,50 g/I (95ème
percentile) multiplie le risque d'infarctus par un facteur 2,3 306.
Dans l'étude de Rhoads où les dosages
ont été réalisés en aveugle dans 2 laboratoires
(concordance vérifiée), le risque attribuable (RA) de faire un
infarctus du myocarde avant 60 ans pour les hommes ayant une concentration dans
le quartile supérieur de la distribution est de 28 p.cent. Après
ajustement sur les autres facteurs de risque, les concentrations de Lp(a)
situées dans le quartile supérieur, restent un facteur
prédictif indépendant de risque d'infarctus du myocarde
précoce 307.
Des résultats similaires ont été
rapportés dans d'autres études rétrospectives et
prospectives.
Durrington a montré que presque tous les cas
familiaux de maladie coronarienne précoce en absence d'anomalie
lipidique classique sont associés à une concentration
élevée de Lp(a)
37
Au total, la plupart des études cas -
témoins montrent une différence significative entre les cas et
les témoins avec une association plus étroite pour les cas les
plus jeunes. Le risque relatif attribuable à la Lp(a) a
été évalué entre 1,6 et 3,3 307.
Bien qu'il soit difficile de définir un seuil
au delà duquel le risque est augmenté, on considère qu'une
concentration supérieure à 0,30 g/I constitue un signe d'alarme,
du moins chez les sujets normolipidémiques. D'après Kostner, le
risque attribuable à la Lp(a) est estimé à 1,75 lorsque sa
concentration est comprise entre 0,30 et 0,50 g/I et atteint 2,5 au delà
de 0,50 g/I 306.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 153/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Patients thrombolysés pour infarctus
Il a été montré in vitro que la
Lp(a) pourrait inhiber la fibrinolyse à la surface des cellules
endothéliales par compétition avec le plasminogène pour la
fixation à ses récepteurs cellulaires. Par compétition
avec le t-PA pour la liaison à la fibrine, elle pourrait aussi inhiber
l'activation du plasminogène en plasmine à la surface des
thrombus. Par ces activités démontrées in vitro, la Lp(a)
est fortement suspectée d'inhiber la fibrinolyse in vivo.
Moliterno étudie in vivo l'effet de la Lp(a)
sur la fibrinolyse dans un groupe de 105 survivants d'infarctus du myocarde non
traités par thrombolyse, où la coronarographie permet de
distinguer 2 groupes. Un groupe de 52 sujets où il y a eu lyse du
caillot, et un groupe de 53 sujets où l'occlusion de l'artère a
persisté. Les concentrations de plasminogène, de
fibrinogène, de t-PA , de PAI-1 et de Lp(a) sont mesurées 2 ans
en moyenne après l'accident clinique. Les 2 groupes sont similaires pour
tous les paramètres sauf pour la Lp(a) qui est en moyenne plus faible
dans le groupe "lyse" (0,18 #177; 0,22 g/1) que dans le groupe "occlusion"
(0,49 #177; 0,45 g/1) avec un degré de signification p < 0,001. Les
auteurs concluent que les concentrations de Lp(a) pourraient inhiber la
fibrinolyse intrinsèque et que les survivants d'infarctus ayant un taux
élevé de Lp(a) ont une persistance de l'occlusion plus
fréquente que ceux à plus faible taux 318.
D'autres études, comportant souvent un faible
nombre de cas, ont évalué l'influence de la concentration de
Lp(a) sur le succès ou l'échec du traitement fibrinolytique de
l'infarctus aigu du myocarde. Ce traitement mis en oeuvre lorsque le patient a
pu être hospitalisé dans les quelques heures après la
douleur constrictive consiste en l'administration d'agents fibrinolytiques
(d'urokinase ou de streptokinase) ou d'activateurs du plasminogène comme
le t-PA recombinant.
L'hypothèse est que la Lp(a), par ses
propriétés prothrombogènes, pourrait influencer
négativement l'issue du traitement thrombolytique.
Armstrong rapporte une série de 90 patients
thrombolysés avec 70 succès et 20 échecs
évalués par coronarographie. La distribution des concentrations
de Lp(a) est similaire dans les 2 groupes (médianes respectives : 0,13
et 0,12 g/I, proportion de sujets ayant un taux supérieur à 0,20
g/I : 42 et 40 p.cent) 319.
Von Hodenberg ne met pas en évidence
d'association entre le taux de succès de la thrombolyse par le r-t-PA
associé à l'urokinase et la concentration de Lp(a). Il constate
même une tendance non significative à des taux plus importants de
Lp(a) dans le groupe où le traitement a été un
succès. Ainsi, 9 des 41 cas étudiés ont une
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son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
concentration supérieure à 0,25 g/I et
pour 89 p.cent d'entre eux, le traitement a réussi, alors que parmi les
32 patients ayant une concentration inférieure à 0,25 g/I, le
taux de succès n'est que de 70 p.cent 320
Dans une autre étude, la reperfusion de
l'artère après administration de streptokinase, est
évaluée par l'électrocardiogramme et le résultat
est confronté au taux de Lp(a) mesuré dans les 12 heures
après la douleur. L'issue du traitement est évaluée chez
116 patients : 57 ont une récupération favorable avec une
concentration médiane de Lp(a) égale à 0,29 g/I (de 0,02
à 2,15 g/I) qui ne diffère pas de celle des patients chez
lesquels persistent des signes d'ischémie 0,40 g/I (de 0,01 à
2,20 g/1). Il apparaît même une tendance à des
concentrations plus élevées dans le groupe ayant la meilleure
récupération électrocardiographique (p = 0,09). L'auteur
émet l'hypothèse qu'une concentration élevée de
Lp(a) favoriserait la lyse du thrombus par la streptokinase avec une meilleure
reperfusion myocardique 321. Mao avait d'ailleurs envisagé cette
possibilité dans une étude in vitro 151.
Ces quelques études ne permettent pas de
conclure à un effet favorable ou défavorable des concentrations
élevées de Lp(a) sur l'issue du traitement thrombolytique ou sur
l'évolution spontanée de l'infarctus aigu du myocarde. Il serait
souhaitable de disposer de séries de patients numériquement plus
importantes.
Sténose des greffons de pontage
Le pontage aorto-coronarien ou par greffe veineuse et
l'angioplastie coronaire transluminale sont des techniques souvent
utilisées pour rétablir la vascularisation myocardique. Le
problème de ces traitements est que dans les 10 ans qui suivent
l'intervention, la moitié des patients présentent des signes
angiographiques d'athérosclérose des artères
traitées.
L'étude transversale de 167 patients ayant eu
un pontage et subissant une coronarographie en raison de signes d'insuffisance
coronarienne, a montré que la concentration de Lp(a) était
significativement associée au degré de sténose des
greffons. Les taux de Lp(a) sont en moyenne 2 fois plus élevés
chez les 135 sujets avec sténose (0,32 #177; 0,33 g/I) que chez les 32
sujets indemnes (0,17 #177; 0,23 g/I), et à partir de
0,32 g/I et plus de Lp(a), 92 p.cent des patients ont une sténose du
greffon. Après analyse multivariée pour tenir compte des autres
facteurs de risque, seule la concentration de Lp(a) reste associée au
risque de resténose.
Une concentration de Lp(a) supérieure à
0,30 g/I serait pour l'auteur, le meilleur facteur prédictif de
resténose des greffons de pontage coronarien 322.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 155/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Cushing étudie la localisation de l'apo(a) et
de l'apoB dans les greffons réséqués lors d'un nouveau
pontage. Dans les veines saphènes normales, ces 2 apoprotéines
sont en très faible quantité alors qu'elles se sont
accumulées de façon significative dans les greffons où le
rapport apo(a) / apoB est environ égal à 0,31. Ce rapport est
supérieur à celui du plasma des mêmes individus (0,13) et
l'auteur suggère que la Lp(a) aurait un rôle dans
l'athérosclérose des greffons.
D'ailleurs la corrélation entre taux
plasmatiques et taux dans les greffon est plus élevée pour
l'apo(a) que pour l'apoB 216.
Dans une autre série de 69 patients
examinés 10 mois après coronaroplastie, la concentration de Lp(a)
est corrélée avec le degré de sténose.
La répartition de la distribution des
concentrations en quintiles permet de déterminer un seuil de 0,19 g/I au
delà duquel existe une brusque augmentation du risque de
resténose. Au delà de ce seuil, 89 p.cent des sujets ont une
sténose contre 58 p.cent en dessous (OR = 5,9). Le risque relatif de
sténose dans le quintile supérieur (0,40 à 1,20 g/I) par
rapport au quintile inférieur (0 à 0,04 g/I) est
évalué à 11 323
Dans une série de 65 patients ayant subi une
angioplastie coronarienne, 34 présentent une resténose au bout de
1 an, 31 sont restés indemnes. Les concentrations moyennes de Lp(a) des
2 groupes (0,23 #177; 0,28 g/I et 0,20 #177; 0,26 g/I respectivement) sont
similaires 324
Bussière confirme ces résultats dans une
série de 103 patients examinés 6 mois après une
angioplastie transluminale. La moitié des artères dilatées
(75) sont indemnes de sténose, 70 présentent une resténose
définie par un rétrécissement de la lumière
supérieur à 50 p.cent. Les taux moyens de Lp(a) ne sont pas
significativement différents dans le groupe sans sténose (0,41
#177; 0,36 g/I) et dans le groupe avec sténose (0,45 #177; 0,46 g/I)
325
Les études sur la thrombolyse, le pontage et
l'angioplastie transluminale sont contradictoires, mais la plupart ont
été réalisées sur de petits groupes de patients et
aucune n'a pris en compte les isoformes de l'apo(a). Kostner suggère que
le seul taux de Lp(a) est insuffisant pour prédire un risque
athéromateux en général et de resténose en
particulier chez un patient donné. Il apparaît nécessaire
d'étudier ces problèmes dans des séries plus importantes
de patients et d'inclure le phénotypage de l'apo(a) 326
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Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Etudes prospectives
L'association entre taux élevés de Lp(a)
et maladies cardiovasculaires mise en évidence dans les nombreuses
études rétrospectives a ensuite été globalement
confirmée par
des études prospectives 327 328 329 330
331 332 333 334 335 336 337 (Tableau XVII).
Les enquêtes prospectives permettent de suivre
une population homogène de sujets (cohorte), pour étudier les
phénomènes qui les affectent au cours du temps. En principe, on
mesure l'exposition à un facteur dans la phase initiale de
l'enquête ce qui détermine un groupe "témoin" et un groupe
"exposé". Pendant la phase de surveillance, on enregistre la
fréquence de la maladie dans les 2 groupes. En principe plus rigoureuses
que les études rétrospectives, une difficulté importante
des études prospectives est le problème des "perdus de vue"
pendant la phase de suivi 303.
Rosengren suit pendant 6 ans une population masculine
âgée de 50 ans en moyenne 327. Les cas
et les témoins sont issus de la même population, la moyenne des
différences de concentrations de Lp(a) est de 0,105 g/I et le risque
attribuable est de 27 p.cent, similaire à celui trouvé par Rhoads
307.
Schaeffer suit une population de 3806 hommes
âgés de 35 à 59 ans. L'association entre les concentrations
de Lp(a) à l'entrée dans l'étude et la survenue
d'infarctus (mortel ou non) est évaluée après un suivi de
7 à 10 ans. Les concentrations de Lp(a) des cas sont supérieures
de 21 p.cent à celles des témoins appariés (p<0,02).
Après ajustement sur les autres facteurs, la concentration de Lp(a)
reste une facteur de risque significatif (p <0,01) 331
L'étude de Cremer a porté sur 5471
hommes de 40 à 60 ans suivis pendant 5 ans. Les cas ont une
concentration médiane double de celle des témoins (0,18 et 0,09
g/I respectivement). Les auteurs recommandent d'inclure le dosage de la Lp(a)
dans le bilan de dépistage du risque vasculaire, particulièrement
en présence de concentration élevées ou limites de
cholestérol - LDL 332.
Dans l'étude d'Assmann où les dosages
ont été réalisés sur sérum frais, les taux
sont aussi significativement plus élevés chez les sujets ayant
développé une maladie coronarienne 335.
Après un suivi de 15,4 ans de la cohorte de la
Framingham offspring study, le risque relatif (RR) de
développer un infarctus précoce est de 1,9 en cas de
concentration élevée de Lp(a) 336.
Dans une étude visant à mettre en
évidence les facteurs associés à la progression clinique
de la maladie, la concentration de Lp(a) est le seul marqueur significativement
associé à la progression angiographique des lésions
334.
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Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Certaines études prospectives ne confirment pas
la Lp(a) comme marqueur prédictif de l'athérosclérose mais
sont peut être critiquables sur certains points de
méthodologie.
Par exemple, dans la Helsinki Heart
Study, les sérums ont été conservés
pendant 6 à 7 ans à -20°, et on sait maintenant que cette
température n'est pas adéquate 328. Dans
l'étude de Ridker, portant sur 14916 participants de la
Physician Health Study, âgés de 40
à 80 ans et suivis pendant 5 ans, les critères d'entrée
dans l'étude et l'âge avancé d'une partie de la cohorte ont
peut être exclu une partie des individus susceptibles de
développer un accident. De plus la moitié de la cohorte prenait
de l'aspirine 330. Pour la plupart des auteurs, ces
2 études négatives ne semblent pas susceptibles de remettre en
cause les résultats des autres études.
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GUIMONT MC 159/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Place des isoformes d'apo(a) dans l'évaluation
du risque
Les apo(a) de petite taille (B, S1, S2) sont
associées aux concentrations élevées de Lp(a) 131
139. Etant donnée cette relation inverse entre la taille de
l'apo(a) et la concentration de Lp(a), les sujets avec coronaropathie ont plus
souvent des isoformes de petite taille que les sujets sains 338
Cependant les concentrations de Lp(a) varient
largement entre les individus ayant la même isoforme d'apo(a) et il a
été estimé que l'isoforme d'apo(a) ne rendait compte que
de 42 p.cent des variations de concentrations de Lp(a) 169.
Toutefois l'association entre isoforme de petite taille et concentration
élevée n'est pas généralisable à toutes les
populations. Ainsi, dans les populations Africaines ou d'origine africaine,
où la moyenne des concentrations de Lp(a) est le double de celle des
Caucasiens, les différences de distribution de fréquence des
isoformes n'expliquent pas les concentrations plus élevées. Chez
les Africains, la relation entre la taille de l'apo(a) et la concentration de
la Lp(a) est différente de celle des Caucasiens 172.
Actuellement, la détermination de l'isoforme
d'apo(a) ne parait pas augmenter le pouvoir prédictif du dosage de la
Lp(a) pour évaluer le risque vasculaire d'un patient, mais est elle
présente un intérêt en recherche car il semble que
certaines isoformes d'apo(a) soient plus pathogènes que
d'autres
Lp(a) et risque vasculaire des sujets
hypercholestérolémiques
Les individus atteints
d'hypercholestérolémie familiale ont des concentrations de Lp(a)
supérieures à celles des sujets sains 221
222.
Chez des individus atteints
d'hypercholestérolémie familiale et présentant un
même niveau des facteurs de risque, l'âge de survenu et la
sévérité des accidents vasculaires sont très
variables. Cette variabilité est seulement en partie expliquée
par les divers types de mutations du récepteur des LDL.
Dans une population de 115 sujets atteint
d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, les
concentrations de Lp(a) sont significativement plus élevées chez
les 54 patients ayant développé une maladie coronarienne que chez
les 61 sujets qui sont restés cliniquement indemnes (médianes
0,57 g/I et 0,18 g/I respectivement, avec p<0,0001). Les patients avec
maladie coronarienne ont également plus souvent les isoformes S1 et S2
(associées aux fortes concentrations) que les
hypercholestérolémiques indemnes (55 p.cent et 14 p.cent
respectivement) alors que chez ces derniers, l'isoforme S4 est plus
fréquente 338
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
L'auteur conclut que la survenue d'une maladie
coronarienne chez un sujet atteint d'hypercholestérolémie
familiale est fortement influencée par la présence de Lp(a) et
que cet effet est indépendant des autre facteurs de risque. En analyse
multivariée, la concentration de Lp(a) est le paramètre le plus
discriminant entre sujets atteints et sujets indemnes dans ce groupe
d'hypercholestérolémie familiale.
Winklund avait obtenu des résultats similaires
221.
Ceci a des implications pour la prise en charge
thérapeutique et la prévention.
Lp(a) et risque vasculaire selon l'origine ethnique
La mise en évidence de la Lp(a) comme facteur
de risque prédictif dans une population peut ne pas être
extrapolable à d'autres groupes ethniques car d'autres gènes ou
facteurs environnementaux (régime alimentaire) peuvent influer sa
concentration.
La Lp(a) apparaît comme un facteur de risque
important dans les populations caucasiennes 37 307.
Dans une étude portant sur cinq groupes
ethniques (deux Caucasiens et trois Asiatiques), Sandholzer trouve une plus
grande fréquence des phénotypes S1 et S2 chez les patients que
chez les témoins et les différences sont très
significatives dans certains groupes 313. Dans la
CARDIA Study, les fortes concentrations de Lp(a) ne
semblent pas associées à un risque
athéro-thrombogène chez les sujets d'origine africaine, bien que
cette population présente des concentrations doubles de celles des
Caucasiens. Cette absence d'association pourrait être liée aux
plus faibles taux de cholestérol-LDL chez les Africains (16 p.cent
inférieures à celles des Caucasiens) 308. Une
autre possibilité évoquée plus haut est que la Lp(a)
aurait chez les Africains des propriétés qui la rendrait moins
athéro-thrombogène que chez les Caucasiens. Toutefois cette
hypothèse n'est pas vérifiée in vivo.
Lp(a) et antécédents familiaux de maladie
coronarienne précoce
Dans l'étude prospective de Rosengren, les
sujets dont la concentration de Lp(a) était située dans le
quintile supérieur de la distribution avaient 2 fois plus souvent des
antécédents familiaux d'infarctus que les autres 327.
Dans un groupe de 1486 jeunes conscrits, 32 p.cent de
ceux dont l'un des 2 parents a eu un infarctus ont un taux de Lp(a)
supérieur à 0,25 g/I contre seulement 13,4 p.cent de ceux sans
antécédents familiaux et cette différence est
significative avec p<0,01 340
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Une étude française d'enfants
âgés de 2 à 4 ans, montre que ceux dont les grandparents
ont eu une maladie coronarienne ou cérébro-vasculaire, ont une
concentration médiane de Lp(a) supérieure à celle des
enfants sans antécédents 341Dans une étude portant sur
1032 nouveaux nés (âgés de moins d'une semaine), Wicklen
montre que la forme de la distribution des concentrations de Lp(a) est
semblable à celle des adultes avec des valeurs plus faibles, et que ces
valeurs sont prédictives des concentrations à 8,5 mois qui sont
proches de celles des adultes. Les taux de Lp(a) de 51 de ces enfants, qui
dépassent le 95ème percentile, sont comparés à ceux
de leurs parents. Les valeurs prédictives positive et négative
qu'un dosage néonatal puisse dépister un taux supérieur
à 0,30 g/I chez au moins un des parents sont respectivement
égales à 0,95 et 0,70.
Par conséquent si un enfant de 1 an a une
concentration de Lp(a) supérieure
à 0,30 g/I, au moins un des parents a aussi une
concentration élevée, et si les parents ont une concentration
inférieure à 0,30 g/I, leur enfant aura aussi une concentration
basse 342
2.8.1.2. Maladies cérébrovasculaires
Deux types de lésions artérielles
peuvent être responsables d'infarctus cérébral : d'une part
l'athérosclérose des grosses artères comme les carotides,
les artères vertébrales et basilaires, d'autre part la
nécrose fibrinoïde des petites artères irriguant les
structures profondes du cerveau (artères perforantes). Les facteurs de
risque classiques de ces pathologies sont l'hypertension artérielle, le
tabagisme et le diabète alors que les dyslipoprotéinémies
seraient moins souvent incriminées.
Murai est le premier à montrer une association
positive entre concentrations élevées de Lp(a) et la survenue
d'infarctus cérébraux par occlusion d'une artère
corticale. Les concentrations supérieures à 0,17 g/I sont plus
fréquentes chez les cas (56 p.cent) que chez les témoins (37
p.cent). Cependant il n'y avait pas d'association entre la concentration en
Lp(a) et les accidents cérébraux pour l'ensemble des infarctus
cérébraux ni pour le sous groupe "occlusion d'une artère
perforante" 343
Puis Zenker montre que la médiane des
concentrations est plus élevée chez les patients atteint de
maladie cérébrovasculaire que chez les sujets sains
344
Pour Pedro-Botet, l'augmentation de la Lp(a) et la
diminution des HDL sont les paramètres les plus discriminants entre
présence et absence d'ischémie cérébrale, y compris
chez les sujets normolipidémiques, et doivent être pris en
considération en plus des autres facteurs classiques 345. Ces
résultats sont confirmés par Jurgens qui
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évalue à 20 le risque relatif de
développer une maladie ischémique cérébrale lorsque
la concentration de Lp(a) est supérieure à 0,20 g/I. Il montre
également que les isoformes B, F, S1 et S2 (associées aux fortes
concentrations) sont trouvées chez 17 p.cent des témoins et chez
43 p.cent des patients atteints.
Les proportions sont similaires lorsqu'on compare les
sujets ayant des carotides indemnes de lésions
athéroscléreuses aux ultrasons, et ceux ayant des lésions
carotidiennes même minimes (15 p.cent et 52 p.cent respectivement). Une
concentration élevée de Lp(a) semble constituer une
prédisposition héréditaire à ces maladies
346
Pour Willeit le risque de développer une
sténose carotidienne quand le taux de Lp(a) est supérieur
à 0,32 g/I est multiplié par 4,7 par rapport aux taux les plus
faibles, et ce facteur agirait en synergie avec le fibrinogène lorsque
ce dernier est en concentration augmenté 347
Mais une autre étude cas-témoins ne
montre pas d'effet d'une concentration de Lp(a) supérieure à 0,40
g/I, alors que l'hypertension, le tabagisme et le diabète sont
significativement plus fréquents chez les cas que chez les
témoins 348
De même l'étude prospective de la cohorte
de la Physician Health Study, ne montre pas
d'association entre la Lp(a) et le risque de développer un accident
vasculaire cérébral, même chez les sujets
hypercholestérolémiques. Moyennes et distribution des
concentrations de Lp(a) sont similaires chez les 198 cas et chez les 198
témoins appariés sur l'âge et sur le tabac alors que les
cas sont significativement plus souvent hypertendus et diabétiques que
les témoins 346
Le nombre d'études sur les maladies
cérébrovasculaires est moins important que celles
consacrées aux maladies myocardiques, et l'influence de la Lp(a) sur la
pathogénie de ces maladies est à confirmer par des études
prospectives.
Les résultats des études citées
sont résumes dans le tableau XVIII.
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