2.6. Rôle physiologique et mécanisme
pathogénique
La Lp(a) est constituée d'une apo(a) et d'une LDL,
éléments qui appartiennent à 2 systèmes
macromoléculaires distincts. Ceci a suggéré que cette
lipoprotéine pourrait constituer un lien fonctionnel entre ces
systèmes.
La Lp(a) possède des propriétés de
liaison aux constituants du tissu conjonctif de la paroi artérielle
(dont les glycoaminoglycanes 253 et la fibronectine 147),
à la fibrine et aux récepteurs cellulaires du plasminogène
254
Ces propriétés sont à l'origine des
principales hypothèses pouvant expliquer un rôle physiologique et
le mécanisme pathogénique de la Lp(a).
La conservation de la Lp(a) chez les Primates
supérieurs au cours de l'évolution et les modifications
récentes de son gène suggèrent un possible rôle
physiologique. Cependant, les populations et les individus où les
concentrations de Lp(a) sont faibles (Caucasiens, Asiatiques notamment) ne
semblent pas présenter de déficit particulier.
2.6.1. Rôle physiologique
L'endothélium vasculaire sain constitue une surface non
thrombogène grâce à sa composition membranaire, à
son activité de transformation métabolique de substances
thrombogènes telles que l'ADP ou la thombine, à la formation
d'inhibiteurs puissants des fonctions plaquettaires et d'activateurs du
système fibrinolytique. La cellule endothéliale est par ailleurs
le siège d'une intense activité de synthèse et de
sécrétion. Elle synthétise les constituants de la matrice
extra-cellulaire sur laquelle elle repose (collagène de type IV,
fibronectine et glycosaminoglycanes) et qui sont éminemment
thrombogènes. Elle synthétise également la thromboplastine
tissulaire (activation de la voie extrinsèque de la coagulation)
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
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ainsi que le t-PA, l'antithrombine Ill et la
prostacycline qui ont un rôle local dans le caractère non
thrombogène de sa surface.
La fonction physiologique de la Lp(a) demeure obscure
mais plusieurs hypothèses ont été
émises.
2.6.1.1. Régulation de la fibrinolyse
physiologique
L'équilibre entre fibrinolyse et coagulation
dépend de l'activation du plasminogène en plasmine par le t-PA,
(au niveau des dépôts de fibrine), et de l'inhibition, de la
plasmine par l'a2-antiplasmine et du t-PA par le PAI-1, (dans le
plasma).
L'inhibition de la fibrinolyse peut ainsi
résulter d'un défaut d'activation, d'un excès d'inhibition
ou des deux à la fois.
L'homologie de structure entre l'apoprotéine(a)
et le plasminogène suggère que lors de la fibrinolyse, la Lp(a)
pourrait interférer avec le plasminogène par un
phénomène de compétition pour ses sites de liaison
cellulaires et moléculaires 116
Etudes in vitro
- Effet de la Lp(a) sur la liaison du plasminogène
à ses récepteurs cellulaires
Les récepteurs du plasminogène sont
présents sur les cellules sanguines et, en très forte
densité sur les cellules endothéliales. Il existe aussi, sur les
cellules endothéliales notamment, des récepteurs membranaires
pour le t-PA. Ces récepteurs, en concentrant le plasminogène et
ses activateurs à la surface des vaisseaux sont critiques pour
l'initiation de la fibrinolyse. Ils accélèrent l'activation du
plasminogène, et protègent la plasmine formée des ses
puissants inhibiteurs circulants. Ainsi, l'activation du plasminogène en
plasmine est induite et contrôlée in situ. Ceci peut être
inhibé par la Lp(a) avec comme conséquence, une perturbation des
fonctions physiologiques de l'endothélium.
Le plasminogène se fixe à ses
récepteurs grâce à ses kringles 1 et 4, et la Lp(a) peut
entrer en compétition avec le plasminogène pour la liaison sur
les monocytes, les macrophages et les cellules endothéliales
255 256
Miles montre que la Lp(a) inhibe la liaison du
plasminogène à ses récepteurs cellulaires en se fixant sur
ces derniers avec une affinité comparable à celle du
plasminogène. Il calcule que lorsque la concentration plasmatique de
Lp(a) est supérieure à 0,25 - 0,40 g/I, 16 à 24 p.cent des
récepteurs cellulaires du plasminogène sont occupés par la
Lp(a) avec une diminution de 13 à 20 p.cent des possibilités de
fixation du plasminogène 256. Le
déplacement du plasminogène de ses récepteurs cellulaires
peut l'empêcher d'interagir avec ses activateurs, diminuant localement la
fibrinolyse.
Par son potentiel inhibiteur de la fixation du
plasminogène aux cellules endothéliales et aux monocytes, la
Lp(a) aurait un rôle de sentinelle dans la fibrinolyse. Elle s'opposerait
à une
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
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son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 122/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
production trop importante de plasmine au niveau des
lésions endothéliales, empêchant une lyse excessive du
thrombus.
De nombreux travaux ont été
effectués pour tester cette hypothèse in vitro et in
vivo.
Hajjar montre que la Lp(a) inhibe de façon
compétitive, la liaison du plasminogène aux récepteurs des
cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine. Les
concentrations d'apo(a) circulantes sont, chez certains individus, aussi
élevées voire supérieures à celles du
plasminogène, ce qui rend plausible une telle
compétition.
Le taux d'occupation des récepteurs du
plasminogène par la Lp(a) dépend principalement de la
concentration de Lp(a) qui varie de moins de 0,01 pM/I à plus de 1 pM/I;
presque total à la concentration de 1 pM/I, ce taux d'occupation est
minime aux faibles concentrations en Lp(a).
De plus il a été observé que
l'activation du plasminogène lié aux surfaces cellulaires, par du
t-PA en concentration suffisante, est inhibée par la Lp(a)
255
Les cellules endothéliales en culture
synthétisent et sécrètent du t-PA qui se fixe à la
surface de ces mêmes cellules, le protégeant de son inhibiteur
physiologique, le PAI-1. La Lp(a) interfère avec la fibrinolyse
endothéliale, en inhibant la liaison du plasminogène et donc la
génération de la plasmine.
- Effet de la Lp(a) sur la liaison du plasminogène
à la fibrine et aux produits de dégradation du
fibrinogène
Lorsque la plasmine attaque la fibrine et le
fibrinogène, il se forme simultanément de nouveaux sites de
fixation pour le plasminogène et pour le t-PA, ce qui entraîne une
amplification locale de la formation de plasmine.
Les 5 kringles du plasminogène
présentent des variations de structure qui influent sur leurs
capacités respectives de liaison aux résidus lysine de la fibrine
: ce sont les K1 et K4 qui se fixent le plus activement.
La Lp(a) pourrait inhiber la fibrinolyse in vivo par
compétition avec le plasminogène pour ses sites de liaison
à la fibrine et aux fragments de fibrinogène. Sur les nombreux K4
de l'apo(a), seul le K37 (ou k4-10) semble avoir une activité de liaison
à la lysine 144.
Loscalzo démontre la liaison de la Lp(a)
à la fibrine et postule qu'une diminution de l'activité
fibrinolytique pourrait aboutir à l'occlusion vasculaire chez les
patients ayant des concentrations élevées de Lp(a)
257.
Par ailleurs la Lp(a) montre des variations dans sa
capacité de liaison à la fibrine. Or
l'hétérogénéité de taille de l'apo(a) est
liée au nombre de répétition du K4-2 qui est
dépourvu de propriétés de liaison à la lysine. Ceci
suggère que la capacité de lier la lysine n'est pas directement
liée à la taille de l'isoforme.
Hervio isole des Lp(a) mono-isoformes et montre que l'isoforme
avec la plus forte affinité pour la fibrine est la plus efficace pour
inhiber l'activation du plasminogène.
Chapman apporte des résultats qui vont dans le
même sens en montrant que les Lp(a) avec petites isoformes d'apo(a) (PM
inférieur à 500 kDa) sont des inhibiteurs efficaces de
l'activation du plasminogène et se lient avec une haute affinité
à la fibrine. Réciproquement, les Lp(a) avec isoformes d'apo(a)
de grande taille ont peu ou pas d'effet 258.
Les apo(a) de grandes taille, avec de nombreux K pourraient
(par une augmentation des possibilités d'interactions K-K au sein de la
molécule) réduire l'accessibilité à la fibrine des
sites liant la lysine 259.
La Lp(a) inhibe de façon compétitive
l'activation du plasminogène par le t-PA, en présence de
fragments de fibrinogène et de fibrine. Elle n'inhibe pas
l'activité amidolytique du t-PA mais se fixe sur des sites adjacents du
t-PA, à la place du plasminogène, inhibant son activation 257
260
La Lp(a) inhibe aussi l'activation du plasminogène
favorisée par l'héparine. L'héparine augmente la vitesse
de formation de la plasmine en augmentant l'activité catalytique du t-PA
et de l'urokinase. La Lp(a) inhibe cette action par compétition avec le
plasminogène pour l'accès à l'activateur lié
à l'héparine.
- Effet de la Lp(a) sur la synthèse de
PAI-1
261
La Lp(a) semble capable de stimuler la synthèse de
PAI-1, principal inhibiteur physiologique du t-PA et de l'UK
Il y a donc des sites potentiels d'inhibition de l'activation
du plasminogène, à la fois sur les surfaces cellulaires et sur le
caillot de fibrine.
Prises ensemble les données des études in vitro
montrent que l'apo(a) entre en compétition avec le plasminogène
pour la liaison à la fibrine, au fibrinogène et aux
récepteurs cellulaires du plasminogène avec une inhibition de la
fibrinolyse endogène par la Lp(a), mais la question de son influence
réelle sur la lyse du caillot in vivo est actuellement sans
réponse définitive.
D'autant plus que d'autres études ne confirment pas
l'influence négative de la Lp(a) sur la fibrinolyse. Il est possible que
le rôle de la Lp(a) soit de stabiliser le caillot.
La Lp(a) peut avoir une activité profibrinolytique en
protégeant le t-PA de son inhibition enzymatique irréversible par
le PAI-1 en présence de fibrinogène ou d'héparine. La
Lp(a) est en compétition avec le PAI-1 pour l'accès au t-PA
fixé sur le fibrinogène ou l'héparine, de la même
manière que pour l'activation du plasminogène 262.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 123/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 124/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
De plus la Lp(a) n'inhibe pas la liaison du
plasminogène (quand sa concentration est de 2pM/1 soit physiologique)
à la fibrine. Ces résultats sont en accord avec ceux de Mao
151 qui observe une augmentation de la lyse du
caillot par le t-PA en présence de Lp(a) 263
Halvorsen ne montre pas d'influence de la Lp(a) dans
le processus fibrinolytique :
des concentrations croissantes de Lp(a) de 0 à
0,32 g/1, n'inhibent pas l'activation du plasminogène en plasmine par le
t-PA, en présence de fibrine soluble (fibrinogène partiellement
attaqué par la thrombine). L'addition de Lp(a) purifiée au sang
total prélevé après épreuve de compression veineuse
(qui libère le t-PA), ne diminue pas et peut même augmenter le
taux de D-dimères formés dans le sérum après
coagulation standardisée du sang.
Enfin les paramètres fibrinolytiques (taux de
D-dimères après 4 h de coagulation) comparés de 10 sujets
à Lp(a) élevée (supérieure à 0,17 g/1) et 10
à Lp(a) basse (inférieure à 0,17 g/1), ne diffèrent
pas que ce soit avant ou après test de compression veineuse. L'ensemble
de ses expériences suggère que la Lp(a) n'inhibe pas la
fibrinolyse 264
Liu trouve qu'à concentrations physiologiques
de plasminogène (2pM/1) la Lp(a) favorise la fixation du
plasminogène et la génération de plasmine par le t-PA. Il
semble que la liaison de la Lp(a) à la fibrine révèle sur
la Lp(a), des sites de fixation pour le plasminogène. La plasmine
formée sur la Lp(a) serait moins active pour la fibrinolyse par
défaut d'accès à son substrat 265
Terres étudie l'effet de la Lp(a) sur la lyse
in vitro du caillot obtenu par recalcification du sang total, chez 120
volontaires sains dont 21 ont une Lp(a) supérieure à 0,25
g/1.
La lyse du caillot par addition de t-PA exogène
n'est pas affectée par la concentration de Lp(a) ex vivo. Chez les
individus à fortes concentration de Lp(a), les taux de t-PA sont
supérieurs à ceux des sujets à faibles concentration de
Lp(a), mais l'activité et la concentration du PAI-1 sont
également plus élevées.
L'addition de Lp(a) in vitro à du sang pauvre
en Lp(a) entraîne une diminution de la lyse quand des concentrations
faibles de t-PA sont utilisées et est sans effet avec des concentrations
plus importantes (1,6 mg/I) 266
Dans le but d'éclaircir ces contradictions,
d'autres études ont été effectuées en faisant
varier les conditions expérimentales. Elles ont montré que les
effets inhibiteurs de la Lp(a) sur la liaison et l'activation du
plasminogène étaient limités aux faibles concentrations
des différents réactants. Aux concentrations physiologiques de
plasminogène, la Lp(a) favoriserait l'activation du plasminogène
par le t-PA 151. On a donc une inhibition ou une
promotion de la génération de plasmine selon les conditions
expérimentales.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 125/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
La Lp(a) semble donc intervenir dans la
régulation de la plupart des réactions impliquées dans la
formation de plasmine active et dans son inhibition. L'effet global
dépendrait surtout des concentrations respectives de Lp(a), de PAI-1 et
de t-PA in vivo.
Etudes in vivo
Les études cliniques montrent également
des résultats contradictoires.
La formation d'un thrombus intra-coronarien est
impliquée dans la genèse de l'angor instable et de l'infarctus du
myocarde. La fibrinolyse est un mécanisme physiologique important pour
l'élimination des dépôts vasculaires de fibrine et le
prévention des thromboses. La fibrinolyse est initiée par le
relargage de t-PA par l'endothélium vasculaire. Le t-PA et son substrat,
le plasminogène, ont une affinité de liaison sélective
à la fibrine et l'activation du plasminogène en plasmine par le
t-PA se produit préférentiellement sur la fibrine des
thrombus.
Le déficit de fibrinolyse endothéliale
est associé à un risque accru de thrombose. Ceci est une
caractéristique des sujets atteints de maladie coronarienne. Or la Lp(a)
est en compétition avec le plasminogène et le t-PA pour la
liaison à la fibrine.
Oshima et al. étudie l'effet de la Lp(a) sur la
fibrinolyse in vivo chez 18 patients atteints d'angor instable et 18 patients
atteints d'angor d'effort stable. Il compare les concentrations de Lp(a) et les
concentrations de complexe "plasmine-a2-antiplasmine" (indicateur de
l'activation du plasminogène donc d'une fibrinolyse récente ou en
cours) et de complexe "thrombine-antithrombine Ill" (marqueur de la
génération de thrombine. Les concentrations de Lp(a) des malades
lors de leur admission sont plus élevées dans le groupe angor
instable (0,32 #177; 0,19 g/1) que dans le groupe angor stable (0,19 #177; 0,14
g/1). Les concentrations des complexes "plasmine-a2-antiplasmine" et
"thrombine-antithrombine Ill" sont également plus élevées
dans le groupe angor instable que dans le groupe angor stable (p<0,001). Les
concentrations de Lp(a) augmentent significativement à 7 jours et 14
jours après l'admission dans le groupe angor instable, puis diminuent
tout en restant supérieures au taux de base, à 21 jours. Dans le
groupe angor d'effort stable, les concentrations de Lp(a) restent stables
pendant toute l'étude de même que le taux des complexes
"plasmine-a2-antiplasmine". Par contre le taux des complexes
"thrombine-antithrombine Ill" augmente dans le groupe angor instable. L'auteur
suggère que l'angor peut être instable lorsque coagulation et
fibrinolyse sont activées et que ceci serait la cause de l'augmentation
des concentrations de Lp(a) chez ces patients 26'.
Garcia compare les paramètres fibrinolytiques
(complexe "t-PA - PAI-1 ", D-dimères) et lipidiques d'un groupe de
coronariens à ceux de témoins appariés sur l'âge.
Les principales différences entre les 2 groupes sont une plus forte
concentration de Lp(a), une hypofibrinolyse et une diminution de
libération de t-PA après test de compression veineuse
chez les patients. Toutefois il n'apparaît pas
de relation entre les concentrations de Lp(a) et les paramètres
fibrinolytiques 268
De même, Marz ne montre pas d'association entre
concentration élevée de Lp(a) et thrombose veineuse profonde chez
203 patients comparés à 115 témoins sains : les 2 groupes
présentent une distribution des concentrations similaire. Mais ils
n'excluent pas une possible influence de la Lp(a) sur la fibrinolyse locale au
niveau des cellules endothéliales 269.
Heinrich ne montre pas de corrélation entre les
concentrations de Lp(a) et le temps de lyse des euglobulines 176 .
L'ensemble de ces études suggère
qu'à concentrations "physiologiques" la Lp(a) pourrait réguler
l'activité fibrinolytique et qu'à concentrations
élevées, elle inhiberait la fibrinolyse par compétition
avec le plasminogène pour la liaison à ses récepteurs
cellulaires de surface.
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