2.5.5. Régulation de la concentration de Lp(a)
De nombreux facteurs physiologiques, pharmacologiques
et environnementaux sont sans effet sur les concentrations de Lp(a), ce qui
suggère qu'elles sont en grande partie génétiquement
déterminées. Le contrôle génétique de la
concentration est en effet plus important (40 à 90 p.cent) pour la Lp(a)
que pour aucune autre lipoprotéine. L'importante agrégation du
caractère dans les familles et sa ségrégation dans la
descendance montrent l'effet d'un gène majeur et l'influence moindre
d'autres gènes 169 218.
2.5.5.1. Par des facteurs génétiques
Le gène de l'apoprotéine (a)
Si on considère les 6 isoformes mises en
évidence par Utermann, les concentrations de Lp(a) sont croissantes de
l'isoforme la plus grande (S4 : poids moléculaire supérieur
à 700
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 112/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 113/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
kDa) m = 0,09 #177; 0,06 g/I à l'isoforme la
plus petite (B : poids moléculaire supérieur à 460 kDa) m
= 0,42 #177; 0,21 g/I, pour les individus simple bande en western-blotting
139.
Chez les hétérozygotes (phénotype
double bande), la concentration correspond à la somme plutôt
qu'à la moyenne des concentrations déterminées par chacun
des allèles. Chaque allèle semble agir indépendamment, en
accord avec la codominance de la transmission génétique
170.
Les allèles d'apo(a) déterminent la
densité et la concentration des Lp(a) correspondantes dans le plasma.
Ainsi, les isoformes de différentes taille se retrouvent dans des
particules Lp(a) distinctes, de concentrations différentes, et que l'on
peut séparer par ultracentrifugation. Les Lp(a) les plus denses
contiennent les isoformes d'apo(a) les plus grandes et sont
régulièrement moins abondantes que les Lp(a) plus
légères 171. Ceci a été
conforté par des études au niveau du mRNA de l'apo(a) : chez les
individus* ayant 2 isoformes d'apo(a), les mRNA de la plus petite sont les plus
abondants (northern-blotting
plus intense) 134 (*
babouins)
Les premières études où les
techniques de western-blotting étaient insuffisamment sensibles pour
détecter toutes les isoformes, concluent que les variations de taille de
l'apo(a) rendent compte de 40 p.cent des variations interindividuelles de
concentration de Lp(a).
Les techniques d'électrophorèse en champ
pulsé, de fragments de DNA génomiques obtenus par action d'enzyme
de restriction coupant l'ADN à un endroit précis du domaine
codant pour le kringle 4, ont permis de mettre en évidence un plus grand
nombre d'allèles, d'analyser la ségrégation du gène
dans les familles et de confirmer la relation inverse tout en confirmant
également que des individus de même génotype appartenant
à des familles différentes peuvent avoir des concentrations de
Lp(a) assez différentes 155.
Le déterminant majeur de la concentration de
Lp(a) est le nombre de répétitions du kringle 4 dans le
gène de l'apo(a). Toutefois les différences de taille des apo(a)
n'expliquent pas entièrement la variabilité des concentrations de
Lp(a) et la relation inverse taille-concentration peut différer d'un
groupe ethnique à l'autre 177.
Les concentrations de Lp(a) associées à
différents allèles d'apo(a) de même longueur peuvent varier
d'un facteur 100 dans un même groupe ethnique. En effet des
allèles de même longueur n'ont pas forcément la même
séquence. Des séquences en 5' du gène régulent
l'expression (taux de transcription, transport et métabolisme)
219.
Les études métaboliques ayant
montré que les variations de concentration sont principalement
liées à des variations du taux de synthèse et que ce taux
de synthèse n'est pas uniquement lié au génotype de
l'apo(a), l'attention des chercheurs est actuellement
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 114/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
focalisée sur les mécanismes qui
contrôlent l'expression du gène de l'apo(a) et la liaison de
l'apo(a) aux lipoprotéines 185 220
Facteurs génétiques autres que l'apo(a)
- l'hypercholestérolémie
familiale
Les sujets atteints ont en moyenne une concentration
de Lp(a) 2 à 3 fois plus élevée que celle des sujets
indemnes appariés sur le phénotype d'apo(a) 221
222 .Utermann suggère que l'augmentation de concentration
de la Lp(a) chez ces patients ne résulte pas seulement d'une diminution
du nombre des récepteurs fonctionnels mais aussi d'une interaction forte
(effet multiplicatif) entre le gène de l'apo(a) et celui du
récepteur des LDL 200
Néanmoins des résultats
différents ont été obtenus. Dans une famille de 66
personnes dont 22 hétérozygotes pour une mutation du gène
du R-LDL entraînant un dysfonctionnement du récepteur, les
concentrations de Lp(a) des individus porteurs de la mutation ne
diffèrent pas significativement (bien que toujours plus
élevées) de celles des sujets indemnes appariés sur le
phénotype d'apo(a) 208.
De même Ghiselli comparant les concentrations de
Lp(a) de sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale
hétérozygote à celles de sujets sains appartenant à
7 familles, ne montre pas de différences de moyenne et de distribution
223.
Ces résultats ne confirment pas
l'hypothèse d'Utermann d'une interaction entre les 2 gènes, et
sont en accord avec les études montrant un rôle mineur du R-LDL
dans le catabolisme de la Lp(a) 224.
- Polymorphisme de l'apoE
Apolipoprotéine structurale principalement
localisée au niveau des VLDL et des HDL, l'apo E participe à la
régulation du métabolisme des lipoprotéines par sa
capacité de liaison aux récepteurs des LDL et des remnants de
chylomicrons et de VLDL. Le gène de l'apoE possède 3
allèles codant pour les apo E2, E3 et E4.
Le phénotype E3 est le plus fréquent et
les sujets à bilan lipidique normal sont le plus souvent E3/E3. Les
sujets ayant une apo E2 ont un catabolisme des remnants diminué et une
surexpression des R-LDL avec un catabolisme accéléré des
LDL. Les homozygotes E2 ont une augmentation de concentration des remnants de
lipoprotéines riches en triglycérides et un taux diminué
de LDL. S'il existe une cause supplémentaire de dyslipidémie,
l'homozygotie E2 se traduit par une hyperlipoprotéinémie de type
Ill. Chez les hétérozygotes E2, l'atteinte métabolique est
moins sévère.
Les sujets ayant un allèle E4 ont des effets
opposés : catabolisme hépatique des remnants de chylomicrons et
de VLDL accéléré, avec augmentation de la quantité
de LDL formées.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 115/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Les R-LDL voient leur expression diminuée,
associé à une diminution du catabolisme des LDL 60.
Certaines études ont mis en évidence un
effet du gène de l'apo E sur les concentrations de Lp(a).
Sur une population de 303 Caucasiens sains, Knijff
montre que l'apo E2 est associée à une diminution de
concentration de la Lp(a) de 24,8 p.cent en moyenne et que l'apo E4 augmente
cette concentration de 25,7 p.cent en moyenne. Les effets sont
parallèles à ceux constatés sur les concentrations des LDL
225.
Une étude Japonaise montre aussi une
concentration moyenne de Lp(a) plus faible en présence d'apo E2 que dans
le groupe E3/E3 et E3/E4. L'effet du polymorphisme de l'apo E sur les
concentrations de Lp(a) est, ici aussi, parallèle à celui
observé sur le cholestérol des
LDL 226.
Dans ces 2 études le phénotype d'apo(a)
n'est pas pris en compte (analyse univariée) et une étude
récente portant sur 1562 sujets montre que l'effet de l'apoE
disparaît lorsqu'on tient compte du phénotype de l'apo(a) (analyse
multivariée). L'influence du polymorphisme de l'apo E sur les
concentrations de Lp(a) est indirecte et liée à son impact sur
les concentrations du cholestérol LDL et des triglycérides
227.
De rares anomalies génétique peuvent
aussi influencer l'expression de l'apo(a) donc les concentrations de Lp(a)
:
- l'abêtalipoprotéinémie est
associée à des concentrations de Lp(a) 5 fois plus faibles que
les témoins ou les sujets sains de même famille 186,
- le déficit en lipoprotéine-lipase est
associé à une forte diminution des concentrations de Lp(a), qui
sont environ 10 fois plus faibles que chez les témoins normaux
226,
- dans le déficit en LCAT, l'état
homozygote est associé à l'absence de Lp(a).et d'apo(a) dans le
plasma 198
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 116/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
| 
