La lipoprotéine Lp(a):son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique

2.5.4 Catabolisme

Selon Krempler, le taux de catabolisme fractionnel de la Lp(a) circulante est en moyenne de 0,24 à 0,39 /j pour des concentrations de Lp(a) allant de 0,01 à 0,76 g/I sans qu'il apparaisse de corrélation entre ces deux variables 184 ¹⁹⁹_.

Le mécanisme de ce catabolisme n'est pas complètement élucidé.

2.5.4.1. Place du récepteur des LDL

Utermann montre que les sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (nombre de récepteurs des LDL diminué de 50 p.cent environ) ont des concentrations de Lp(a) 3 fois supérieures à celles des témoins normaux, et ceci n'est pas lié à une plus grande fréquence de phénotypes associés à des concentrations élevées 200

Perombelon étudiant la Lp(a) dans 2 familles présentant une anomalie congénitale de l'apoB100 empêchant la liaison aux récepteurs des LDL (R-LDL), met également en évidence des concentrations de Lp(a) plus élevées chez les sujets atteints que chez les sujets indemnes ²⁰¹.

Les résultats de ces 2 études ajoutés au fait que LDL et Lp(a) ont d'importantes similitudes structurales et partagent l'apo B100 (ligand permettant la liaison aux R-LDL) ont suggéré que le récepteur des LDL pouvait jouer un rôle important dans le catabolisme de la Lp(a). Suite aux travaux de Goldstein et Brown sur le récepteur des LDL ¹³, de nombreuses études sur l'interaction de la Lp(a) et du R-LDL ont été publiées mais ont abouti à des résultats contradictoires.

Etudes montrant un rôle du R-LDL dans le catabolisme de la Lp(a)

Plusieurs études in vitro montrent que la Lp(a) est capable de se fixer aux récepteurs B/E puis d'être dégradée dans les cellules en culture.

- En utilisant le modèle des souris transgéniques, Hoffmann montre que la Lp(a) se lie avec une forte affinité aux R-LDL et qu'elle peut entrer en compétition avec les LDL pour la liaison aux récepteurs. La Lp(a) subit ensuite le catabolisme intracellulaire avec, comme pour les LDL, une augmentation de l'estérification intracellulaire du cholestérol. Il montre que la Lp(a) (ainsi que les LDL) est catabolisée plus rapidement par les animaux génétiquement modifiés exprimant le gène du récepteur des LDL humain que par les animaux témoins 2°2.

- Krempler montre que la Lp(a) se lie avec une forte affinité aux mêmes récepteurs cellulaires que les LDL mais avec une capacité maximale de liaison de 30 à 40 p.cent plus faible que celle des LDL. Il observe de plus une corrélation positive entre le taux de catabolisme fractionnel de la Lp(a) et celui des LDL. Ceci va dans le sens d'un rôle du R-

LDL dans le catabolisme de la Lp(a), tout au moins chez les sujets normolipidémiques 199. Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT MC 108/271 Lipides, Lipoprotéine (a), Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids, Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis

Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT MC 109/271 Lipides, Lipoprotéine (a), Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids, Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis

- Armstrong montre que la Lp(a) est capable de se fixer au R-LDL des fibroblastes humains. Elle est internalisée puis dégradée avec une affinité bien moindre que celle des LDL. Le maximum de la capacité de dégradation à saturation du récepteur n'est que de 25 p.cent par rapport aux LDL et à la Lp(a-) 115 203

La Lp(a) se révèle moins efficace que les LDL pour :

- diminuer l'activité des R-LDL (rétro-contrôle négatif),

- supprimer la synthèse intracellulaire de cholestérol,

- stimuler la réestérification du cholestérol dans les cellules.

Comme l'interaction se fait par l'intermédiaire de l'apo B de la lipoprotéine et que la Lp(a-) présente des interactions très similaires à celles des LDL, la présence d'apo(a) pourrait diminuer l'interaction particule-récepteur par un phénomène d'encombrement stérique avec masquage de la région de l'apoB liant le récepteur.

- Steyer et Kostner étudient la capacité de Lp(a) purifiées et présentant des phénotypes d'apo(a) différents à entrer en compétition avec les LDL radiomarquées pour la fixation aux R-LDL de cellules surrénaliennes bovines et de fibroblastes humains. La Lp(a) native est capable de déplacer les LDL radiomarquées de leur liaison aux récepteurs mais de façon moins efficace que les LDL froides ou la Lp(a-) : pour obtenir un déplacement de 50 p.cent il faut un excès de Lp(a) 7,5 fois plus important qu'avec la Lp(a-). Les Lp(a) avec les six différents phénotypes d'apo(a) selon Utermann se comportent de façon similaire ce qui laisse supposer que l'interaction est indépendante du PM de l'isoforme d'apo(a) ²⁰⁴

Les résultats de ces études semblent apporter une explication simple aux concentrations élevées de Lp(a) observées chez les sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. En effet, si le catabolisme de la Lp(a) dépend des R-LDL, une diminution de leur nombre devrait entraîner une augmentation de la concentration de Lp(a) par défaut de catabolisme.

Toutefois, plusieurs observations vont à l'encontre d'une explication aussi simple :

- Si une anomalie de structure des récepteurs-LDL entraîne bien une augmentation des concentrations de Lp(a), il a par contre été observé qu'une mutation de l'apoB100 inhibant la liaison aux récepteurs n'augmentait pas les concentrations de Lp(a)¹⁵⁴.

- Les médicaments hypolipidémiants qui agissent en augmentant l'activité des R-LDL (résines, inhibiteurs de l' HMG Co-A réductase) ne semblent pas capables d'abaisser les concentrations de Lp(a) ^{205 206}

- Krempler a montré chez un sujet atteint d'hypercholestérolémie familiale homozygote, que le taux de catabolisme fractionnel de la Lp(a) est nettement moins diminué (81 p.cent de celui des sujets normaux) que celui des LDL (54 p.cent de celui des sujets

Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT MC 110/271 Lipides, Lipoprotéine (a), Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids, Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis

normaux). Ces lipoprotéines dont le catabolisme reste notable sont donc dégradées par une voie ne faisant pas intervenir les récepteurs-LDL. Il existe donc, au moins chez les sujets dépourvus de récepteur-LDL, une voie de catabolisme relativement efficace de la Lp(a) 199.

- Les différences de concentration interindividuelles sont liées à des différences de taux de synthèse plutôt qu'à des différences de taux de catabolisme 185.

Ces études ont été faites avant que l'on connaisse les liens entre le taux de synthèse (concentration circulante) et les allèles d'apo (a). Ainsi il faudrait connaître les cinétiques des Lp(a) de sujets ayant des génotypes différents au niveau des loci apo(a) et R-LDL, ainsi que les caractéristiques de liaison au R-LDL, de Lp(a) produites par les différents allèles d'apo(a).

Etudes montrant que le R-LDL joue un rôle mineur voire inexistant

- Maartman-Moe et Berg, comparent l'interaction de la Lp(a) et de LDL radiomarquées avec des fibroblastes en culture provenant de sujets normaux, de sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygotes et homozygotes.

Alors que la captation et la dégradation des LDL sont nettement diminuées dans les fibroblastes pathologiques, les trois types de fibroblastes lient et dégradent la Lp(a) en quantité pratiquement équivalente. De plus la présence de Lp(a) en concentrations croissantes dans le milieu extra-cellulaire n'influe pas la liaison des LDL aux fibroblastes mais entraîne une diminution de leur dégradation. Il n'y a pas de compétition pour la liaison aux récepteurs.

La Lp(a) est donc captée et dégradée par les fibroblastes en culture comme les autres lipoprotéines, mais par un voie autre que celle du R-LDL. En effet :

- il n'y a pas de phénomène de saturation caractéristique de la liaison à un récepteur,

- il n'y a pas de compétition entre Lp(a) et LDL pour le R-LDL,

- captation et dégradation de la Lp(a) sont comparables dans les fibroblastes normaux ou provenant de sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou homozygote.

Les auteurs concluent que la Lp(a) n'est pas un ligand pour le R-LDL et qu'elle est principalement catabolisée par la voie indépendante des récepteurs et qui est plus athérogène ²⁰⁷.

- Les résultats de Armstrong, s'ils confirment que la Lp(a) peut se fixer sur les R-LDL des fibroblastes, mettent en évidence une capacité d'internalisation et de dégradation de la Lp(a) inférieure à celle des LDL. Ainsi, la dégradation de la Lp(a) par cette voie entraîne bien une diminution de l'activité de l'HMG-CoA réductase mais la capacité

maximale de dégradation de la Lp(a), à saturation du récepteur n'est que de 25 p.cent par rapport aux LDL et à la Lp(a-).

L'interaction entre Lp(a) et R-LDL se ferait par l'intermédiaire de l'apoB de la Lp(a), l'apo(a) étant responsable de la plus faible affinité par rapport aux LDL. En effet la Lp(a-) se comporte de façon très similaire aux LDL tant pour la liaison que pour l'internalisation et la dégradation 115.

- Soutar dans une étude familiale, ne montre pas de différence entre les concentrations de Lp(a) des sujets atteints d'hypercholestérolemie familiale et des sujets normaux ayant le même phénotype d'apo(a) ^208.

- De même, l'étude de sujets hypercholestérolémiques par Harkes puis Vessby confirment que les R-LDL ne jouent pas un rôle important dans le catabolisme de la Lp(a) 206

209

En effet, la Lp(a) peut être prise en charge par le R-LDL mais :

- d'une part, les concentrations plasmatiques de LDL sont de loin supérieures à celles de la Lp(a),

- d'autre part, le taux de catabolisme journalier de la Lp(a) n'est que légèrement diminué dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote,

- l'administration de médicaments qui augmentent le nombre des récepteurs des LDL est sans effet sur les concentrations de Lp(a) ^210.

Tout ceci suggère que cette voie ne joue pas un rôle important.