2.5.3.4. Mécanisme
White étudie la synthèse de l'apo(a) et
l'assemblage de la Lp(a) dans les hépatocytes de babouins en culture et
suggère que l'apo(a) est sécrétée sous forme libre
dans le milieu de culture où elle se lie ensuite à l'apoB par un
pont disulfure 199.
Pour Franck aussi, l'assemblage de la Lp(a) se fait en
dehors des cellules ou à leur surface, et s'effectue en 2 étapes
:
- un ou plusieurs restes lysine de
l'apoprotéine B s'associent aux sites liant la lysine du kringle 4 de
type 6 de l'apo(a), formant un complexe lâche. Les kringles 4 de type 5,
7 et 8 , qui possèdent des sites liant faiblement la lysine contribuent
mais de façon moindre à l'interaction initiale non covalente
entre apo(a) et apo B.
Cette étape est analogue au mécanisme
d'interaction du plasminogène avec les restes lysine de la
fibrine.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 106/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 107/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
- puis une liaison disulfure se produit entre la
cystéine 78 du kringle 4 de type 9 et la cystéine située
en 3734 de l'apoprotéine B. L'intervention d'une enzyme est probable
mais n'a pas été démontrée
194.
Ce mode de formation de la Lp(a) est en accord avec
les études effectuées chez la souris transgénique. Chez
les souris transgéniques pour l'apo(a) humaine, l'apo(a) circule sous
forme libre et ne se lie pas aux LDL des animaux. Après perfusion de LDL
humaines (et pas avec les VLDL), il se forme de la Lp(a) semblable à
celle trouvée chez l'homme. Les animaux doublement transgéniques,
pour l'apo(a) et l'apoB100 humaines, synthétisent directement de la
Lp(a) "humaine" 195196
De plus les concentrations plasmatiques d'apo(a) sont
plus élevées chez les souris doublement transgéniques que
chez celles exprimant seulement l'apo(a), suggérant un catabolisme plus
rapide de l'apo(a) non complexée sous forme de
lipoprotéine.
Ces résultats sont également en accord
avec l'absence de Lp(a) chez les sujets
abêtalipoprotéinémiques qui sont pourtant capables de
synthétiser l'apo(a) 186.
Il faut de plus que les LDL aient une structure
normale pour que la Lp(a) puisse se former. Ceci a été
montré dans 2 maladies métaboliques :
- La
dysbêtalipoprotéinémie.
Certaines mutations de l'apoB (arginine 3500
remplacée par la glutamine) rendent les LDL incapables de se fixer
à leur récepteur. Les LDL des homozygotes ont une capacité
à former la Lp(a) diminuée de 50 p.cent par rapport à
celle de sujets normaux, lorsqu'on les met en présence d'apo(a)
recombinante. Ceci laisse penser que les restes cystéines et lysines
responsables de la liaison avec l'apo(a) sont situés au voisinage du
domaine de liaison au récepteur LDL 197.
- Le déficit génétique en
LCAT
Responsable d'une absence presque totale de
cholestérol estérifié, son impact sur la composition des
lipoprotéines plasmatiques est important.
Steyer décrit dans 2 familles, 5 homozygotes
présentant une absence complète de Lp(a) et d'apo(a) dans le
plasma. Les LDL de ces sujets ont au microscope électronique une
morphologie et une composition chimique anormales, qui sont corrigées
par administration de LCAT ce qui les rend capables de combinaison avec de
l'apo(a) recombinante 198.
De même, le fait que les souris
transgéniques pour l'apo(a) ne forment pas de Lp(a) avec leurs propres
LDL suggère des différences de structure avec les LDL
humaines.
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