· Pour Zilversmit l'athérosclérose
serait un phénomène post-prandial lié aux VLDL et aux
remnants de chylomicrons qui, bien que trop volumineux pour traverser
l'endothélium vasculaire, auraient néanmoins un pouvoir
athérogène.
Les VLDL, soumises à la lipolyse par la
lipoprotéine-lipase à la surface artérielle, perdent leurs
triglycérides et deviennent des lipoprotéines plus petites et
ayant conservé leur contenu en cholestérol. Ces remnants
pourraient pénétrer dans l'intima artérielle, en
quantité proportionnelle à la concentration des VLDL
plasmatiques.
Un certain nombre d'arguments vont dans le sens d'un
pouvoir athérogène des remnants de chylomicrons et de VLDL
:
- le contenu en cholestérol des chylomicrons
et des remnants de chylomicrons augmente avec la richesse en cholestérol
de l'alimentation,
- chez le lapin qui développe une
athérosclérose sous régime riche en cholestérol,
l'hypercholestérolémie induite par le régime est
principalement liée aux remnants de chylomicrons,
- chez le lapin, les remnants de chylomicrons sont
aussi athérogènes que les LDL et les VLDL endogènes
à niveaux équivalents de cholestérolémie
totale,
- plusieurs espèces animales qui
développent hypercholestérolémie et
athérosclérose lors d'un régime riche en
cholestérol accumulent dans leur plasma des VLDL et/ou IDL enrichies en
cholestérol et de mobilité R en
électrophorèse sur gel d'agarose,
- les patients atteints
d'hyperlipoprotéinémie de type Ill (très
athérogène) ont de fortes concentrations de remnants de
chylomicrons, même en dehors des périodes digestives. Ainsi les
remnants de chylomicrons, les VLDL et leurs remnants sont
athérogènes 89 90.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 58/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
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: son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 59/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
De plus il a été montré, chez le
lapin et d'autres espèces, que si une alimentation riche en graisses
induit une "simple" chylomicronémie, un ajout de cholestérol
à l'alimentation aboutit à une forte concentration de remnants de
chylomicrons enrichis en cholestérol.
Ainsi, même en l'absence
d'hypercholestérolémie, le cholestérol pourrait se
déposer dans les artères par l'action de la LPL qui assure
physiologiquement le catabolisme des lipoprotéines
post-prandiales.
Cette théorie pourrait expliquer
l'athérosclérose constatée chez des sujets dont les
concentrations plasmatiques de lipides à jeun sont normales mais dont
l'alimentation est trop riche en cholestérol.
Bersot a montré la présence
d'apolipoprotéine (a) dans les remnants de chylomicrons induits par un
régime riche en graisses et enrichi en cholestérol, et
suggère que l'athérosclérose liée à la Lp(a)
pourrait être en partie liée à l'effet de l'apo(a) sur le
catabolisme des remnants de chylomicrons 91.
· Il existe désormais un relatif consensus
quant au rôle des triglycérides dans
l'athérogénèse, surtout depuis que l'étude de
Framingham a individualisé un sous-groupe à haut risque
coronarien, caractérisé par une
hypertriglycéridémie et un taux faible de HDL 11. Environ 30
p.cent des patients atteints de coronaropathie, d'artérite des membres
inférieurs et d'athérosclérose des vaisseaux
cervico-encéphaliques sont
hypertriglycéridémiques.
Le rôle athérogène des
triglycérides a été longtemps discuté car la
relation entre triglycérides et maladies cardio-vasculaires n'est pas
aussi forte que celle qui existe avec le cholestérol en analyse
univariée. De plus elle a tendance à disparaître en analyse
multivariée, lorsque l'analyse tient compte de plusieurs facteurs tels
que cholestérol des HDL et des LDL, glycémie, tension
artérielle... .
Ce phénomène peut s'expliquer par les
faits suivants :
- la triglycéridémie est un
paramètre peu stable, qui varie d'un moment à l'autre au cours du
nychtémère et aussi d'un jour à l'autre environ 3 fois
plus vite que la cholestérolémie,
- la très grande majorité des
hypertriglycéridémies est liée à une augmentation
des VLDL mais constitue un groupe hétérogène et de
potentiel athérogène plus ou moins important selon qu'il s'agit
d'hypertriglycéridémies de type IV, Ilb, Ill ou de formes
secondaires par exemple à l'insuffisance rénale 92 ou
au diabète 93.
L'hypertriglycéridémie est importante
à prendre en considération pour 2 raisons.
Premièrement, les lipoprotéines riches
en triglycérides, particulièrement les VLDL, peuvent être
athérogènes sa 95. Les facteurs influençant leur
athérogénicité sont la taille des particules, le contenu
en cholestérol estérifié et la composition en
apoprotéines. La petite
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taille, l'enrichissement en cholestérol
estérifié et la présence d'apoprotéine E favorisent
respectivement : le passage dans l'intima, l'apport de cholestérol
estérifié dans la paroi artérielle et la liaison aux
récepteurs scavenger des macrophages,
favorisant la formation des cellules spumeuses 96. C'est le cas des
remnants de VLDL qui s'accumulent dans l'hyperlipoprotéinémie de
type Ill et des R-VLDL qui peuvent se voir lors d'une
alimentation riche en cholestérol.
Deuxièmement du fait des conséquences
métaboliques de l'hypertriglycéridémie :
- il y a une compétition entre les VLDL et les
lipoprotéines postprandiales pour la lipoprotéine-lipase et de
nombreux hypertriglycéridémiques ont une lipolyse ralentie des
chylomicrons,
- l'hypertriglycéridémie induit une
hétérogénéité des LDL avec un excès
de LDL petites et denses (phénotype B) qui sont plus
athérogènes que les LDL normales 97. Enrichies en
triglycérides, les LDL de type B ont un catabolisme ralenti en raison
d'une moindre affinité pour leur récepteur normal 96,
- enfin la diminution de concentration des HDL est
une conséquence majeure de l'hypertriglycéridémie. Le
mécanisme de la diminution des HDL semble se faire par le biais
d'échanges de cholestérol et de triglycérides entre
lipoprotéines, les VLDL s'enrichissant en cholestérol
estérifié et les HDL s'enrichissant en triglycérides. Les
HDL présentent alors une modification de structure avec
prépondérance de formes qui semblent moins
anti-athérogènes. Ces HDL enrichies en triglycérides
subissent l'action de la lipoprotéine-lipase avec perte
d'apoprotéine Al et diminution de concentration
99. C'est probablement par la relation inverse entre
triglycéridémie et concentration du cholestérol des HDL
que les triglycérides jouent un rôle athérogène
100
- Une conséquence potentielle de
l'hypertriglycéridémie est l'augmentation du risque thrombotique.
En effet, l'hypertriglycéridémie semble pouvoir influer sur les
trois étapes de l'hémostase en induisant une
hyperagregabilité plaquettaire, une augmentation du facteur VII et une
diminution de la fibrinolyse.
L'exercice physique augmente la fibrinolyse
physiologique et pourrait expliquer l'effet pathogène de la
sédentarité dans la genèse des maladies
cardio-vasculaires.
Théorie tumorale de
l'athérosclérose, hypothèse monoclonale de
Benditt
Cette théorie, développée au
cours des années 80, considère l'athérome comme une tumeur
bénigne résultant notamment de la prolifération des
cellules musculaires lisses vasculaires sous l'effet de substances chimiques ou
de virus. Le point de départ de cette théorie est la
découverte d'une origine monoclonale de la prolifération des
cellules musculaires lisses. Les auteurs observent que les cellules musculaires
lisses des lésions d'athérosclérose
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présentent le même profil d'isoenzymes de
la glucose-e-phosphate déshydrogénase, ce qui
constitue un argument en faveur de leur
caractère monoclonal 101. Par contre les mêmes cellules
provenant de parois artérielles normales sont polyclonales.
Ainsi la plaque d'athérosclérose
constituerait une tumeur bénigne résultant de la transformation
d'une cellule unique suivie de sa prolifération. La transformation
serait le résultat d'une mutation somatique chimio ou viro-induite
altérant un proto-oncogène impliqué dans la
régulation de la croissance cellulaire 102.
Chez l'homme le virus oncogène qui semble
impliqué est le cytomegalovirus (CMV).
Des arguments cliniques et expérimentaux sont en
faveur de cette hypothèse :
- le pourcentage de sujets ayant un taux
élevé d'anticorps IgG anti-CMV est deux fois plus
élevé chez les sujets athéroscléreux que chez les
témoins indemnes appariés sur l'âge,
- la technique de polymérisation en
chaîne (PCR), plus sensible que la sérologie, a permis de montrer
que 90 p.cent d'individus souffrant d'athérosclérose
avancée, sont porteurs du génome du CMV au niveau
vasculaire,
- les rats infectés par le CMV murin
développent des plaques d'athérosclérose au niveau de
l'aorte après infection,
- le CMV est capable d'infecter et de stimuler les
cellules musculaires lisses humaines en culture.
Néanmoins, les relations entre le CMV et les
autres facteurs de risque athérogène (notamment la part
liée au CMV) ne sont pas bien établies et de nombreuses questions
restent posées 103
Hypothèse de l'homocystéinémie
L'observation initiale d'une fréquence
très élevée de complications vasculaires précoces
(50 p.cent avant l'âge de 30 ans) chez les patients présentant un
déficit sévère en cystathionine-R-synthétase
(homocystéinurie), est à l'origine de l'hypothèse qu'une
hyperhomocystéinémie modérée serait un facteur de
risque de pathologie thrombotique.
Cette anomalie métabolique peut être
diagnostiquée par dosage de l'homocystéine plasmatique à
jeun, ou après charge en méthionine. Selon les études, une
hyperhomocystéinémie modérée ou une réponse
anormale au test de charge en méthionine a pu être
démontrée chez 10 à 24 p.cent de patients ayant
présenté un infarctus du myocarde et chez 23 à 47 p.cent
de patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ou
périphérique, contre 1 à 7 p.cent chez les sujets normaux
104
L'analyse des résultats de 27 études
montre que l'hyperhomocystéinémie est un facteur de risque
indépendant de maladies vasculaires coronariennes,
cérébrales et périphériques
105
Le mécanisme physiopathologique est mal connu
: une agression de l'endothélium par l'homocystéine, via la
production de radicaux libres oxygénés, des perturbations de la
synthèse du collagène et des protéoglycanes, une
activation de facteurs de la coagulation ont été
avancées.
Néanmoins la recherche
d'hyperhomocystéinémie modérée semble
intéressante en présence d'autres facteurs de risque qui semblent
potentialisés par cette anomalie, car il est possible de la corriger par
vitaminothérapie (acide folique, vitamines B12 et B6) 106
