La lipoprotéine Lp(a):son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique

1.7.4.3. Hypothèse de la réaction à un traumatisme

Selon cette hypothèse, les cellules endothéliales bordant l'intima sont exposées à des agressions continues ou répétées menaçant leur intégrité, avec une perte deleurs fonctions normales et de leur rôle de barrière. Les agressions de l'endothélium peuvent être d'origine métabolique, comme une hypercholestérolémie chronique ou une hyperhomocystéinémie, d'origine mécanique comme dans l'hypertension ou d'origine immunologique comme après une transplantation.

A certains endroits du système artériel, les cellules endothéliales lésées exposeraient le tissu sous endothélial aux constituants plasmatiques. Cela peut amorcer toute une série d'événements comme l'adhésion de monocytes et de plaquettes, la migration des monocytes dans l'intima, l'agrégation de plaquettes et la formation de microthrombi, la libération de substances sécrétées par les plaquettes et les macrophages, ainsi que l'accumulation de constituants du plasma comme les lipoprotéines.

Cela pourrait stimuler la prolifération des cellules musculaires lisses au niveau des sites lésés. Les cellules musculaires lisses en prolifération synthétiseraient une matrice conjonctive et se chargeraient en lipides.

Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT MC 55/271 Lipides, Lipoprotéine (a), Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids, Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis

Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT MC 56/271 Lipides, Lipoprotéine (a), Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids, Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis

Ce processus serait accéléré par les hyperlipidémies. Les macrophages provenant des monocytes peuvent se charger en lipides dont une partie est sous forme oxydée, favorisant leur captation par les récepteurs de type scavenger.

Rôle des monocytes-macrophages

La plupart sinon toutes les cellules spumeuses des lésions athéroscléreuses dérivent des monocytes circulants qui adhèrent à l'endothélium, passent dans l'espace sous-endothélial et là, captent les lipoprotéines puis se chargent en esters de cholestérol.

Le premier événement qui survient lors d'un régime alimentaire hypercholestérolémiant est une augmentation de l'adhésion des monocytes circulants à l'endothélium vasculaire suivi de sa traversée.

L'augmentation des LDL circulantes constituerait une "lésion chimique" pour les cellules endothéliales qui ainsi activées exprimeraient des molécules d'adhésion en surface. Ces molécules d'adhésion favoriseraient l'adhésion des monocytes à l'endothélium ¹².

Chez les animaux soumis à une alimentation riche en cholestérol, l'augmentation du cholestérol plasmatique est en grande partie liée à des R-VLDL (dérivés des chylomicrons et des VLDL, enrichis en cholestérol).

Ces R-VLDL se lient fortement à des récepteurs des monocytes-macrophages et sont captées très rapidement aboutissant à des cellules spumeuses in vitro.

Par contre chez les malades hypercholestérolémiques, en général, ce sont principalement les LDL qui sont augmentées.

Or, Goldstein et al ont montré que les monocytes-macrophages en culture ne captent que très lentement les LDL natives, du fait du rétrocontrôle exercé par les récepteurs des LDL qui protège les cellules d'une accumulation excessive de cholestérol intracellulaire, et ne forment pas de cellules spumeuses ⁸³.

On sait maintenant que pour être captées par les monocytes-macrophages les LDL doivent subir des modifications biochimiques dont la principale consiste en une oxydation 84 85. En culture cellulaire, les trois types de cellules de la paroi artérielle (endothéliales, musculaires lisses et macrophagiques) peuvent oxyder les LDL .

Les LDL oxydées sont captées par les monocytes-macrophages au moyen des récepteurs scavenger, non régulés et peuvent ainsi donner lieu à l'accumulation de cholestérol en excès et à la formation de cellules spumeuses.

Le recrutement d'autres monocytes se fait par le biais des molécules d'adhésion qui s'expriment sur les cellules endothéliales en réponse à des LDL légèrement oxydées ou à des cytokines comme l'interleukine-1, l'interféron y, le TNF-a.

Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT MC 57/271 Lipides, Lipoprotéine (a), Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids, Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis

Les monocytes-macrophages sont donc impliqués dans plusieurs aspects du développement de l'athérosclérose :

- ils contribuent à la formation des stries lipidiques en se chargeant de cholestérol,

- les macrophages dérivés des monocytes circulants produisent des facteurs de croissance pour les cellules musculaires lisses et contribuent donc à leur prolifération et au développement des plaques fibreuses,

- ils peuvent synthétiser des facteurs cytotoxiques pour les cellules voisines (musculaires lisses et endothéliales),

- enfin, les macrophages chargés de lipides peuvent émigrer de la paroi vasculaire vers l'endothélium aggravant les lésions endothéliales ⁸⁶.

Oxydation des LDL

La présence de cellules spumeuses au sein des lésions athéromateuses a orienté les recherches vers le rôle de lipoprotéines LDL modifiées et tout spécialement de LDL oxydées. Il a été montré que des LDL natives mises en présence de cellules endothéliales en culture voient leurs propriétés physico-chimiques modifiées et deviennent reconnaissables par les macrophages. Les cellules musculaires lisses, les polynucléaires neutrophiles et les macrophages eux-mêmes donnent des résultats similaires.

Ces modifications consistent en une peroxydation lipidique. L'étape initiale serait une attaque des acides gras polyinsaturés des phospholipides par des radicaux libres de l'oxygène avec production de lipoperoxydes et d'aldéhydes. Ces produits d'oxydation se fixent ensuite sur les terminaisons lysine et arginine de l'apoprotéine B, impliquée dans la reconnaissance des LDL par le récepteur. Au delà d'un certain degré d'oxydation (plus de 15 pour cent des groupements lysine et arginine modifiés), les LDL ne sont plus reconnues par leur récepteur normal mais par le récepteur scavenger. D'autres types de modifications ont été mises en évidence in vivo. Chez le diabétique, l'apoprotéine B peut, comme d'autres protéines subir une glycation des restes lysines, qui serait responsable d'une diminution du catabolisme normal des LDL et d'une augmentation de leur captation par les macrophages. Les LDL oxydées sont impliquées dans l'athérogenèse par les 4 mécanismes suivant mis en évidence par Steinberg ¹² :

- Elles favorisent la génération des cellules spumeuses, du fait de leur épuration par la voie scavenger.

- Elles sont cytotoxiques pour l'endothélium vasculaire, notamment au niveau des stries lipidiques favorisant leur transformation en plaques fibreuses.

- Elles inhibent la mobilité des macrophages, les fixant dans l'espace sous-endothéliale où se développent les lésions athéromateuses.

- Les macrophages ayant internalisé des LDL oxydées sécrètent des facteurs chimio-tactiques responsables d'un nouvel afflux de monocytes dans l'intima.

Les antioxydants comme l'a tocophérol stoppent ce processus dans les expériences de culture cellulaire et, seraient efficaces en thérapeutique.

On rejoint donc l'hypothèse de la lésion endothéliale qui pourrait être plus métabolique que physique ⁸⁷ 88.

Ainsi, les hypothèses "lésion de l'endothélium" et "infiltration lipidique" longtemps considérées comme contradictoires pourraient bien représenter 2 aspects du même phénomène.