La lipoprotéine Lp(a):son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique

1.6.1.2. Métabolisme des chylomicrons

Synthèse des chylomicrons

Les entérocytes absorbent les produits de la digestion lipidique (acides gras, mono-glycérides, cholestérol libre, lysolécithines) et les utilisent pour synthétiser triglycérides et phospholipides (Figure 3). Ces lipides sont sécrétés après avoir été incorporés dans les chylomicrons, lipoprotéines spécifiquement synthétisées par les entérocytes en période postprandiale ⁵⁷. Ces lipoprotéines très volumineuses (100-1000 nm) confèrent au plasma sanguin un aspect opalescent ou lactescent. Leur taille est variable et dépend en partie de la qualité des acides gras alimentaires : plus les acides gras sont saturés, plus les chylomicrons sont de petite taille.

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La formation des chylomicrons nécessite la synthèse d'apoprotéine B48, apoprotéine B d'origine intestinale qui diffère de l'apoprotéine B100 hépatique par l'absence du fragment N-terminal, spécifiquement reconnu par les récepteurs B-E des surfaces cellulaires ⁵⁸. Les entérocytes synthétisent aussi les apoprotéines A-I, A-II et A-IV qu'ils incorporent dans les chylomicrons.

Les chylomicrons natifs sont sécrétés dans les chylifères des villosités intestinales et parviennent au sang par voie lymphatique, étapes au cours desquelles ils acquièrent des apoprotéines C et E , et du cholestérol estérifié aux dépens des HDL.

Lymphe digestive

Apo C Apo E

CHOLESTÉROL ET ATHÉROSCLÉROSE

Enzymes MG
Lipides -~ DG AG
digestives CL

1~ 1

'/

Apo

AG< 12C

848,A
· I,A - Il TG CL

A- IV, C / )ACAT

L ¹ _f CE

PL

Chylo natif

Entérocyte

LPL

Plasma

AG
DG
MG

Stockage Énergie

CE

TG

_`,.....ApoA- t,

Apo C

Apo A- IV

Apo E

Récepteur apo Ev

71

Duodénum

CETP

e

Figure 3 : Métabolisme des lipides alimentaires, sort métabolique des chylomicrons Catabolisme intravasculaire des chylomicrons

Les chylomicrons, dont la demi-vie est de l'ordre de 10 minutes, sont rapidement épurés de 90 p.cent de leurs triglycérides par action de la lipoprotéine-lipase (LPL) liée à l'endothélium vasculaire. La présence d'apoprotéine C-II à la surface des chylomicrons est un cofacteur indispensable à l'action de cette enzyme qu'elle lie et active à proximité de son substrat.

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Parallèlement à l'hydrolyse des triglycérides, les chylomicrons perdent d'autres constituants puisque 80 p.cent des phospholipides et 40 p.cent des apoprotéines (principalement A-I, A-II et C) sont transférés aux HDL durant leur catabolisme. Cette perte de constituants de surface s'effectue par formation de replis de la couche périphérique des chylomicrons, favorisée par la diminution de volume du coeur de la particule, diminution liée à la perte des triglycérides. Ces replis se détachent des remnants sous forme de HDL naissantes ⁵⁹.

Le catabolisme des chylomicrons conduit donc à :

- des HDL naissantes de forme discoïdale et de densité HDL3 constituées de

phospholipides, d'apoprotéines A et C et de cholestérol libre.

- des acides gras accompagnés de mono et diglycérides. Ces acides gras fournissent l'énergie aux muscles squelettiques sous forme d'acétyl Co-A ou sont mis en réserve dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides.

- des remnants de chylomicrons, petites particules de 50 à 10 nm de diamètre (Figure 3). Ces remnants composés de 70 p.cent de triglycérides, 6-7 p.cent de cholestérol libre, 6-7 p.cent de cholestérol estérifié, 6-7 p.cent d'apoprotéines et 11 p.cent de phospholipides ont une composition et une taille proches de celles des VLDL. Toutefois, les remnants issus des petits chylomicrons ont une taille de IDL et sont aussi appelés R-VLDL intestinales.

Catabolisme hépatique des remnants de chylomicrons

Le foie est responsable de la clairance rapide des remnants de chylomicrons grâce à des récepteurs cellulaires de surface spécifiques de certains domaines de l'apoprotéine E. Captés par endocytose, ces remnants apportent au foie du cholestérol et des triglycérides d'origine alimentaire, source d'acides gras.

Le récepteur B/E ne joue aucun rôle dans ce catabolisme, en effet les remnants de chylomicrons ne s'accumulent pas chez les sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale par déficit en récepteurs B-E.

L'apoprotéine E joue un rôle essentiel dans la clairance hépatique des remnants de chylomicrons. Il existe 3 allèles du gène de l'apoprotéine E, appelés e2, _E3 et s4, qui

aboutissent à 6 phénotypes possibles. Il a été montré que la clairance des remnants de chylomicrons varie selon la nature de l'apoprotéine E : la concentration en remnant de chylomicrons après un repas est la plus élevée chez les sujets E2/E2, la plus faible chez les sujets E4/E3 et E4/E4 et intermédiaire chez les E3/E3.

La clairance des chylomicrons et des remnants de chylomicrons est retardée chez les E2 homozygotes mais pas chez les hétérozygotes.

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Les sujets atteints d'hyperlipoprotéinémie de type Ill expriment l'isoforme mutante E2 et sont caractérisés par un ralentissement important de ce catabolisme par défaut de reconnaissance de l'apoprotéine E par le récepteur 60

Régulation du métabolisme des chylomicrons

Le facteur de régulation le plus important de la chylomicronémie (donc de la durée la triglycéridémie post-prandiale) semble être la taille du pool des triglycérides endogènes circulants reflétée par la triglycéridémie à jeun. Plus cette dernière est élevée, plus lente est l'épuration plasmatique des chylomicrons ce qui entraîne une hypertriglycéridémie postprandiale plus importante. Tout se passe comme si les lipoprotéines riches en triglycérides, qu'elles soient d'origine exogène (chylomicrons) ou endogène (VLDL), étaient en compétition pour les mêmes sites d'élimination. Ainsi, le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides semble saturable dans les conditions physiologiques ^fi1.

Par conséquent, en pathologie, une hypertriglycéridémie à jeun sera presque toujours associée à une lipémie postprandiale augmentée.

Les principaux facteurs physiologiques de régulation sont :

- l'âge : le niveau et la durée de l'hypertriglycéridémie postprandiale augmentent avec l'âge.

- le régime alimentaire : la lipémie postprandiale augmente avec la quantité de graisse ingérée, mais dépend aussi de la nature de ces graisses. La consommation régulière d'huiles de poissons entraîne une diminution de la triglycéridémie à la fois à jeun et postprandiale.

- les isoformes de l'apoprotéine E.