CHAPITRE II:TUBERCULOSE
MULTIRESISTANTE
II.1.Définition
La Tuberculose multirésistanteest définie par la
résistance simultanée à l'isoniazide et à la
rifampicine, qui sont les deux antituberculeux majeurs(PATI V, 2014;
e-Pilly TROP, 2012).
II.2.
Mécanismed'acquisitiond'une résistance
Le mécanisme de survenue d'une résistance
s'explique par le fait que les antibiotiques agissent sur les bactéries
en inhibant un mécanisme vital. La mise en contact d'une populationde
bactérie avec un antibiotique peutprovoquer la sélection d'un
mutant spontanépréexistant, ce quiest d'autant plus probable que
la population bactérienne est importante.
L'induction d'un mécanismepréexistant est aussi
possible. Pour les antibiotiques agissant sur la synthèse deparoi, la
bactérie peut se mettre en métabolisme ralenti (bactérie
quiescente), ce qui la rend moins accessibleà l'effet antibiotique.
Quatre principauxmécanismes de résistance sont
décrits mais leur répartition est
trèsinégale :
· La production d'enzymes d'inactivationest la plus
fréquente : s-lactamase, methylase, adenylase, etc.
· La modification des protéines cibles de
l'antibiotique (PLP pour les s-lactamines);
· les modifications de porines ne permettant plus la
pénétration del'antibiotique dans la bactérie ;
· le mécanisme d'efflux permettant le rejet de
l'antibiotique ayant pénétré. Ces deux derniers sontmoins
fréquents(Boulahbal,2007; Crofton,1997).
En cas de tuberculose multirésistante, la
résistance aux antituberculeux arrive soit par la mutation
spontanée, soit par une mauvaise utilisation des
antibiotiques.
1) Mutation spontanée ou sélection
naturelle
La sélection naturelle est une survie ou reproduction
différentielle, en moyenne, des différents phénotypes dans
une population. Lesmutations sont des phénomènesrares,
quiapparaissent spontanément avec des fréquencesde l'ordre de
10-6 à 10-9. Les antibiotiques nesont pas
mutagènes mais sélectionnent les raresmutants résistantsau
sein d'une populationcar ils détruisent ou inhibent uniquement
lesbactéries sensibles.
Cette résistanceconfère unavantage
sélectif à la souche mutante qui luipermet de se multiplier en
présence del'antibiotique. Cela d'autant plus qu'elle est
débarrassé de la compétition avec la souche. La
probabilité d'obtenir par mutation des
bactériesrésistantes a deux antibiotiques(doubles mutants) est
égale au produit de la probabilité d'apparition de chacune
desmutations considéréesindépendamment
soit10-12à 10-18(Arnaud ,2010;Mitchison,
2010).
2) Mauvaise utilisation des antibiotiques
Selon Mitchison(2010), il est possible de distinguer quatre
principaux mécanismesthéoriques qui expliquent des souches
multirésistantes.
· L'effet
bactéricide durant la phase initiale de mort cellulaire :La
bactéricidie liée à l'isoniazide se manifeste plus
rapidement que celleliée à la rifampicine au début du
traitement ; ce qui signifie qu'à cettephase correspond un risque
plus élevé de sélectionner les mutantsrésistants
exclusivement à l'isoniazide.
· Situation de
monothérapie effective durant la stérilisation de
certainespopulations:encas de monothérapie effective, il existe
certaines populations bactériennessemi-dormantes
préférentiellement atteintes par la rifampicine ou lepyrazinamide
en milieu acide. D'autres molécules comme l'ethambutol ni l'isoniazide
n'ont aucune action sur les mycobactéries.Le risque de
sélectionner des mutants résistants dépend de leur
prévalence dans la population initiale.
· Concentration
insuffisante d'antibiotique durant la phase de repousse :De l'avis de
Mitchison, à certaines périodes, la concentrationd'antibiotique
dans l'organisme est insuffisante pour empêcher la reprise d'une
croissancebactérienne satisfaisante, mais suffisante pour ralentir la
repousse. Il peut alors se produire un phénomène de croissance
différentielle au profit des souches résistantes. Ce
mécanisme concerne surtout les substances ayant une marge
thérapeutique large et une longue demi-vie, tel l'isoniazide.
· Inhibition de la croissance après
exposition à un antibiotique :Après exposition à
un antibiotique donné, il existe une phase d'inhibitionde croissance
variable.
Il est donc classiquement admis que l'apparition d'une
résistance est le fait d'unepart de mutations spontanées, et
d'autre part d'une pression de sélection exercée
parl'antibiothérapie.
Partant de ce principe fondamental, la tuberculose
multirésistante naîtde la répétition de ce
phénomène se faisant étape par étape et non pas en
un bloc.
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