III.5. Interactions ibuprofène/poly(D,L-acide
lactique)
La question qu'on doit poser dans ce cas est la suivante :
existe-elles des forces d'interactions entre le poly(D,L-acide lactique) et
l'ibuprofène a l'échelle moléculaire, qui seront peut
être responsables de la rétention des molécules d'IB entre
les molécules de PDLLA ?.
Pour répondre a cette question, plusieurs techniques de
caractérisation, a savoir MEB, IRTF et DRX ont été
exploitées. En plus, et pour mettre a profit cette étude, des
testes de dissolution ont été effectués pour
étudier d'une part l'existence et l'importance de cette interaction
PDLLA/IB, et d'autre part pour donner une idée sur la possibilité
d'utiliser la matrice PDLLA comme vecteur de médicaments.
La microscopie électronique a balayage (MEB) nous a
permet de voir la morphologie cristalline externe des différents
échantillons. Or, la morphologie cristalline influence plusieurs
paramètres de l'ingénierie pharmaceutique et de la biopharmacie
comme fluidité, compression, compressibilité, solubilité
et la dissolution du principe actif (M. Manish, 2005). Dans
notre étude, la comparaison des micrographies électroniques a
balayage des produits purs (PDLLA et IB) avec celles des différents
échantillons (figure 68) nous a révélé que le
contact entre l'IB et PDLLA a provoqué certains changements dans la
morphologie externe des microgranules, a savoir réduction de la taille
et rugosité de la surface des microgranules. La cristallinité des
microgranules d'IB enrobés par PDLLA a été
étudiée par la technique de diffraction des rayons X sur poudre.
Cette dernière est utilisée pour détecter directement les
propriétés cristallines d'un matériau. La comparaison du
spectre DRX de l'ibuprofène pur avec les spectres des différents
mélanges (figures 74, 76 et 78) nous a permet de voir certaines
différences a savoir augmentation de l'intensité des pics,
élargissement des pics et décalage des positions des pics vers
des valeurs inférieures de 2è. Souvent, le principe actif subi
une dispersion moléculaire dans la matrice polymérique et le
mélange résultant devient amorphe. Cependant, dans certains cas
comme la notre, le principe actif subi une dispersion particulaire a
l'intérieur de la matrice polymérique au lieu d'une dispersion
moléculaire, ce qui est due probablement a la faible solubilité
du principe actif dans la matrice polymérique (S. Freiberg,
2004). Pour détecter les changements possibles a
l'échelle moléculaire, les différents échantillons
ont été analysés par spectroscopie infrarouge a
transformé de fourrier (IR-TF). La figure 72 précédente
compare les spectres des produits brutes (IB et PDLLA) avec les
Chapitre IV. Résultats et discussion
O
(b) HO
O
(c) HO
OH
O
n
O
n
O
O
O
O
OH
O H
O
Figure 88. Les éventuelles interactions
dans les dispersions solides IB/PDLLA. (a) dimère symétrique
d'IB, (b)
PDLLA seul et (c) IB liée à la chaîne de PDLLA
par une liaison hydrogène.
O
H
O
O
H
O
(a)
spectres des différents échantillons dans la
région spectrale de la vibration d'élongation des carbonyles
(í(C=O)). Les changements dans la région spectrale des carbonyles
sont très importantes pour élucider l'état
moléculaire du principe actif. L'analyse des spectres IR-TF des
différents échantillons nous a révélé que la
bande de vibration d'élongation du groupe C=O de l'ibuprofène a
changée sa position vers la région des nombres d'ondes
supérieurs. Ces résultats indiquent la rupture des liaison
hydrogènes dans les dimères ibuprofèneibuprofène
(figure 88a), qui sont caractéristiques de la forme solide de
l'ibuprofène, une fois se dernier est incorporé dans la matrice
PDLLA. En effet, le fait que la bande d'absorption d'ibuprofène dans la
région spectrale des carbonyles a été
décalée vers des nombres d'ondes supérieurs, il est
évident qu'une interaction intermoléculaires entre
l'ibuprofène et PDLLA existe, et que cette interaction est
assurée par des liaisons hydrogènes entre le groupe carbonyle du
poly(D,L-acide lactique) et le groupe hydroxyle de l'ibuprofène comme il
est montré dans la figure 88c. l'existence des liaisons
hydrogènes entre certains polymères et l'ibuprofène a
été signalée par plusieurs auteurs, à savoir T.
Phromsopha et Y. Baimark (MPEG-b-PDLL/IB) (T. Phromsopha,
2009), S. G. Kazarian et al. (PVP/IB) (S. G. Kazarian,
2002), S. Nakayama et al. (HPMC/IB) (S. Nakayama,
2009), Svetla Bogdanova et al. (PVP/IB) (S. Bogdanova,
2005).
La libération contrôlée est une
caractéristique possible est souhaitable pour les systèmes de
vectorisation de principes actifs. Les facteurs influençant la vitesse
de libération du principe actif sont généralement la
structure et les propriétés chimiques associées à
la matrice polymère et au principe actif (S. Freiberg,
2004). Comme c'est déjà mentionner dans la partie
théorique (chapitre I) que l'ibuprofène est un
antipyrétique et analgésique de la famille des anti-inflammatoire
non-stéroïdien (AINS). Ce médicament est utilisé pour
le soulagement des douleurs et l'inflammation dans des conditions
dysménorrhée, migraine, douleurs postopératoires et
douleurs dentaires. Il est aussi utilisé dans les troubles chroniques
comme ankylose spondylarthrite, ostéoarthrite et rhumatisme articulaire.
En plus, l'ibuprofène est facilement absorbé dans la partie
gastro-intestinale (GI). Par conséquent, l'ibuprofène provoque
certaines irritations dans la muqueuse gastro-intestinale et possède un
goût âpre. Cependant, la demi-vie synoviale courte de
l'ibuprofène (2 h) exigerait des injections fréquentes pour
maintenir le niveau thérapeutique efficace au voisinage du site
d'action. Pour cette raison une libération prolongée de
l'ibuprofène est souhaitable (B. Devrim, 2006). Pour
obtenir une libération prolongée, il faut retenir le principe
actif à l'intérieur d'une matrice polymérique d'où
il sera progressivement libéré. Pour ce faire, plusieurs
techniques peuvent être utilisées. Parmi ces techniques, c'est
l'utilisation des matrices polymériques hydrophobes et
biodégradables, où on peut jouer sur la masse et la proportion de
ses polymères pour moduler la cinétique de libération du
principe actif. Concrètement, nous avons mélangé les
microgranules d'ibuprofène avec celles d'un polymère hydrophobe,
biodégradable et biorésorbable qui est le poly(D,L-acide
lactique) au travers duquel la diffusion du principe actif peut se faire. Comme
c'est déjà signalé dans le paragraphe III.4.1, la
diffusion de l'ibuprofène à travers la matrice PDLLA est
gouvernée par le gonflement de cette dernière dans le milieu
tampon et non pas par la dégradation de la matrice polymérique.
Nous avons peut exploité ce phénomène (i.e. gonflement de
la matrice polymérique) pour expliquer comment que la proportion et la
masse moléculaire du PDLLA incorporé dans la formulation peut
influé sur les cinétiques de libération de
l'ibuprofène. En plus, le gonflement de la matrice polymérique
est directement lié au pH du milieu tampon, tel que plus le pH est
important (milieu alcalin) plus le gonflement est important. En bref, et dans
tous les cas, la diffusion du principe actif sous l'effet du gonflement de la
matrice polymérique s'effectue comme suit : le fluide environnant
pénètre à l'intérieur de la matrice à
travers des micropores. Un fort gradient de pression osmotique, entre
l'intérieur de la matrice polymérique et l'environnement
extérieur, permet une importante entrée d'eau dans la matrice et
donc son gonflement. Cela à pour conséquence une dilatation des
pores, qui accentue la fuite du principe actif solubilisé vers le milieu
extérieur (J. Pommay, 2006).
Enfin, les interactions entre les groupes carbonyle de PDLLA
et les groupes hydroxyle de l'ibuprofène peuvent interrompre la
cristallisation de l'ibuprofène dispersé dans la matrice
polymère. Les vitesses de libération de l'ibuprofène
à partir de la matrice PDLLA peuvent être manipulées par la
variation de certains paramètres comme proportion du PDLLA dans la
formulation, masse moléculaire du PDLLA et pH du milieu environnant. Le
poly(D,L-acide lactique) est donc un candidat très intéressant
pour des applications dans le domaine de vectorisation de principes actifs.
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