Etude des interactions de mélanges (polymères biodégradables/principe actif) obtenus par différentes méthodes de préparations

CONCLUSION GÉNÉRALE

Conclusion générale

Depuis quelques années, une des équipes du Laboratoire des Matériaux Organique (LMO) de l'Université A/Mira-Bejaïa s'intéresse à l'élaboration de polymères biodégradables à vocation biomédicale. Il a ainsi acquis une expérience dans l'élaboration de polymères à base de polyesters tel le poly(acide lactique) par la méthode de polymérisation par polycondensation azéotropique.

Ce travail de mémoire s'inscrit dans la continuité des travaux de recherches menées au LMO. L'objectif de ce travail est d'étudier l'effet du mode de préparation de formulations sur les interactions entre l'ibuprofène et le poly(D,L-acide lactique) qui est un polymère biodégradable capable d'encapsuler, transporter et de libérer, certains molécules insolubles dans les milieux aqueux, de manière contrôlée en jouant sur différents paramètres (taux d'enrobage, masse moléculaire, pH...).

Le premier objectif de ce travail consiste à l'élaboration d'une matrice polymère biodégradable qui est le poly(D,L-acide lactique) à différentes masses moléculaires par polycondensation azéotropique sous une atmosphère inerte. Nous avons obtenu trois polymères de masses moléculaires différentes (1000, 3000 et 9000) Da.

Le deuxième objectif est préparer et caractériser les différentes formulations entre le PDLLA et l'ibuprofène afin d'étudier les interactions entre ces deux composés. Nous avons utilisé trois méthodes de préparations différentes (mélange physique simple, mélange par fusion à chaud et mélange par évaporation de solvant).

Cette étude indique que le contact entre l'ibuprofène et le PDLLA a provoqué certains changements dans la morphologie externe des microgranules, à savoir réduction de la taille et rugosité de la surface des microgranules, comme il est indiquer par les images MEB.

Le changement dans la morphologie des particules des différents mélanges a été aussi vérifié par diffraction des rayons X. En effet, l'analyse DRX nous a permis de voir certaines différences à savoir, augmentation de l'intensité des pics, élargissement des pics et décalage des positions des pics vers des valeurs inférieures de 2è. Le décalage des positions des pics a été observé dans le cas des mélanges par fusion à chaud et par évaporation de solvant. Ce résultat indique dans ce cas que la structure cristalline de l'ibuprofène a été altérée (i.e. présence de différents polymorphes d'IB). Les résultats DRX nous a révélé que l'ibuprofène a subi une dispersion particulaire entre les grains du PDLLA au lieu d'une dispersion moléculaire car une fois mélangé avec le PDLLA, l'ibuprofène a conservé sa structure cristalline. En plus, certains changements comme positions des pics, intensités des pics indiquent la possibilité d'avoir des interactions entres le principe actif et le polymère.

Afin de mieux comprendre interactions existantes entre les molécules d'ibuprofène et celle de PDLLA, nous avons fait appel la spectroscopie infrarouge (IRTF). Cette étude nous a révélée que la bande d'absorption d'ibuprofène dans la région spectrale des carbonyles a été décalée vers des nombres d'ondes supérieurs. Donc, il est évident qu'une interaction intermoléculaires entre l'ibuprofène et PDLLA existe et elle est assurée par des liaisons par pont hydrogènes entre le groupe carbonyle du poly(D,L-acide lactique) et le groupe hydroxyle de l'ibuprofène.

Enfin, le dernier objectif est la détermination du profil de libération pour chaque formulation par un test de dissolution in vitro dans le but de suivre l'influence de différents facteurs, notamment le pourcentage de polymère incorporé pour l'enrobage du principe actif, le pH, la masse moléculaire du polymère, pouvant affecter la vitesse de libération du principe actif. Cette étude indique que toutes les formulations permettent d'avoir un profil de libération biphasique de type rapide/lent (ou quick/slow), avec une phase initiale de libération rapide et

importante (ou << burst >>) de l'ibuprofène suivie d'une phase de libération plus lente sur une durée plus longue.

Pour les deux pH du milieu (7,4 et 5,8) et les trois types de mélanges (mélanges physiques, mélanges par fusion à chaud et mélanges par évaporation de solvant) étudiés, les cinétiques de libération ralentissent quand le taux d'enrobage augmente (i.e. la quantité du PDLLA incorporée dans la formulation). De même, les études de libération ont montré que la vitesse de libération de l'IB diminue lorsque la masse moléculaire du PDLLA augmente et ce pour les deux pH et les trois type du mélange.

Le pH du milieu joue un rôle important dans la détermination des profils de libération de l'ibuprofène. En effet, la vitesse de libération de l'ibuprofène est plus importante dans une solution tampon avec une alcalinité plus élevée. La comparaison des profils de libération d'une même formulation, préparée avec différentes méthodes, nous a permis de constater que le type de mélange influe d'une manière remarquable sur les cinétiques de libération de l'ibuprofène. Selon les résultats obtenus, les formulations préparées par la méthode d'évaporation de solvant ont présenté les profils de libération les plus lents.

Enfin, la morphologie, la taille et le profil de libération des microgranules ont été tous affectées par les paramètres de fabrication et les conditions environnementales à savoir le rapport PDLLA/IB, la masse moléculaire du PDLLA, le pH de la solution et la méthode de préparation des mélanges.

Un avantage des formulations préparées dans ce travail, on peut par le choix de la masse moléculaire de la matrice polymère, de sa concentration et de la méthode de préparation des formulations, il est possible d'adapter et de faire varier les profils de libération de l'ibuprofène. Le poly(D,L-acide lactique) est donc un candidat très intéressant pour des applications dans le domaine de vectorisation de principes actifs.

Comme perspectives,

À partir de ce travail, d'autres axes d'études peuvent être proposés afin de mieux comprendre l'utilité de la matrice poly(acide lactique) comme vecteur de principes actifs. Tout d'abord, du point de vue synthèse, il serait intéressant d'utiliser la méthode de synthèse

par ouverture du cycle du lactide afin d'aboutir à des masses moléculaires plus élevées ^quiseront peut être plus adéquates pour une libération plus lente du principe actif.

Du point de vue méthode de préparation des mélanges, il serait intéressant d'une part d'optimiser les paramètres opératoires, tels température, durée du mélange, type du solvant (polaire, apolaire), vitesse d'agitation, etc. D'autre part, il serait intéressant d'utiliser d'autres techniques préparatoires telle la polymérisation in situ du monomère en présence du principe actif pour mieux le retenir. En effet, cette méthode peut provoquer des interactions entre le polymère et le principe plus fortes assurées par des liaisons covalentes (exemple : liaison ester).

Du point de vue structure et architecture du polymère, il serait intéressant d'élaborer des copolymères à blocs amphiphiles biodégradables. Ces derniers ont la capacité à s'autoassocier pour former des structures de tailles nanométriques et de morphologies variées couramment appelés << micelles >>. En effet, de part leurs propriétés plus améliorées (solubilité, degré d'encapsulation ...) que celles des homopolymères, les copolymères à blocs amphiphiles biodégradables peuvent être plus adéquats pour une libération plus lente du principe actif et peuvent être plus adaptés pour l'organisme vivant.

Comme, les autorités de santé internationales demandent aux développeurs de médicaments de garantir autant que possible la stabilité des médicaments en présence d'alcool dans le

milieu de dissolution. Il serait intéressant d'évaluer la résistance à l'alcool des formulations préparées.

Enfin, les études de dissolution réalisées in vitro dans des conditions qui simulent les conditions physiologiques possèdent une valeur prédictive de ce qui se passe in vivo. A cet effet, à l'avenir nous envisageons d'aborder des tests biologiques pour déterminer les facteurs influençant le devenir in vivo des mélanges préparés. Malgré que dans ce domaine, la route est longue, nous pouvant toujours travailler en collaboration avec des biologistes et des pharmacologues pour assurer le bon déroulement de ces évaluations biologiques.

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^Résumé