CHAPITRE IV :
NANOMEDICAMENT
ET CANCER
ESSAIS CLINIQUES ET
SUR LE MARCHE
Chapitre IV Essais Cliniques
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1. Les Anthracyclines liposomales
Il existe plusieurs technologies de nanoparticules basées
sur l'encapsulation liposomale d'Anthracyclines,
qui sont connus pour être des agents cytotoxiques puissants
de différents types de cancers. Trois des technologies les plus connus
et commercialisés sont Doxil (également commercialisé au
Canada et en Europe, Caelyx), Myocet (en Amérique du Nord et en Europe),
et DAUNOXOME [46].
1.1. DOXIL
Doxil a été initialement approuvé par la FDA
en1995 en tant que traitement pour le sarcome de Kaposi associé au SIDA.
Il est considéré comme le premier "nanodrug" approuvé et a
realisé un succès depuis son introduction sur le marché
[46].
? Structure
Composé de liposomes furtifs constitués d'une seule
membrane de bicouche lipidique composée de la phosphatidylcholine de
soja hydrogénée (HSPC) et de cholestérol encapsulée
avec de la doxorubicine. 80-90 nm [47].
? Mécanisme d'action
Doxil reposent sur un mécanisme de ciblage passif afin de
s'accumuler dans des sites tumoraux [47].
? Pharmacocinétique
Le volume de la distribution du Doxil est
légèrement plus grand que le volume de plasma lui-même, ce
qui indique qu'il existe une très faible absorption des liposomes par
les tissus sains [47].
? Métabolisme
Doxorubicinol, le principal métabolite de la
doxorubicine, a été détecté à des niveaux
très bas (0,8 à 26,2 ng / mL) dans le plasma des patients ayant
reçu 10 ou 20 mg/m2 [47].
? Excrétion
La clairance plasmatique de DOXIL était lente, avec une
valeur de clairance moyenne de 0,041 L/h/m2 à une dose de 20 mg/m2. Ceci
est en contraste avec la doxorubicine, qui affiche une valeur de clairance
plasmatique allant de 24 à 35 L/h/m2 [47].
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Par conséquent, de nombreuses études ont
montré que l'efficacité de Doxil est sensiblement plus
élevé que celui de la doxorubicine libre, probablement en raison
du mécanisme de ciblage liposomale discuté
ci-dessus. Cependant, il n'existe toujours pas de consensus
sur le mécanisme de livraison de doxorubicine lui-même. Barenholz
traite de deux mécanismes, mais conclut que le mécanisme le plus
probable pour la livraison de doxorubicine est qu'un effondrement du gradient
de sulfate d'ammonium dans les résultats de fluide interstitiel
tumorales dans la libération de la doxorubicine à
l'extérieur des cellules tumorales, ce
mécanisme manque encore des preuves cliniques
concluantes [47].
? Bénéfice/ Risque
Les effets secondaires sont moins graves, que le
médicament libre. En particulier, Doxil montre une diminution drastique
de la cardiotoxicité de la doxorubicine. Des études de Phase I-II
avec Doxil ont révélé que la cardiotoxicité chez
les patients atteints de tumeurs solides est négligeable. La dose
maximale tolérée (DMT) de Doxil, telle que définie lors
des essais de phase II, était de 50 mg/m2 toutes les quatre semaines.
Les deux effets secondaires les plus graves de Doxil sont la mucite et la
palmaire érythro dysesthésies plantaire (EPP). PPE, qui est un
effet toxique unique de Doxil (non observé avec la doxorubicine libre)
et est en grande partie attribuable au temps de circulation longue des
vésicules et une tendance de la furtivité des liposomes à
s'accumuler dans la peau [47].
? Indication
À partir de 2012, les indications pour Doxil incluent
le traitement de deuxième ligne du sarcome de Kaposi associé au
SIDA(1995), le cancer ovarien récurrent(1998), le cancer
métastatique du sein(2003), et le myélome multiple en association
avec Bortezomib (2007)
Très récemment février 2013
La Food and Drug Administration américaine a
approuvé la première version générique du
médicament Doxil [47].
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