Memoire Online - Les nanomedicaments, une approche intelligente pour le traitement du cancer?

Nos recherches ont été consacré au principales caractéristiques des NM en se basant sur chacune des parties « coeur-couronne » , l'association de plusieurs caractéristiques à la fois, visant à la création d'une nouvelle spécialité qu'est le Théragnostique mais aussi de nouvelles solutions proposées à fin de surmonter quelques verrous technologiques ont été développés.

Nous avons pu récolter 28 études précliniques récentes , les résultats de chaque étude étaient prometteurs prouvant ainsi leur large efficacités par rapport à l'administration d'un PA libre et confirmant que cette nouvelle conception de médicaments peut très bien être appliquée ,car elle procure au PA des propriétés nouvelles et uniques sans pour autant affecter le mécanisme d'action propre au médicament, ainsi il en résulte une diminution de toxicité ce qui va augmenter l'index thérapeutique.

Tableau II : Les publications des essais précliniques sélectionnées dans le mémoire.

Le ciblage
	Anti Her2/anti CD20	NP	In vitro	Cancer de l'ovaire lymphome	A Cirstoiu-Hapca et Al 2007
Doxorubicine	folate	NP	In vitro	Cancer du sein Cancer du cerveau	Z. Zhang et al 2007
Doxorubicine	2C5	Liposome PEG	In vitro	Differents types	T A.Elbayoumi et al 2007
Paclitaxel	folate	NP	In vitro	Cancer du sein	J. Pan et al 2008
Doxorubicine	galactopeptide	Micelle	In vitro/in vivo	hépatome	J. Ding et al 2013
	peptide	NP	In vitro	Cellules saines	Dvir et al. 2010
Ciblage des tumeurs cérébrales
Fretinide	GD2	Liposome	In vitro/in vivo	neuroblastome	LRaffaghello et al2003
Doxorubicine	chlorotoxine	Liposome	In vitro/in vivo	gliome	Y. Xiang et al.2011
Doxorubicine	lactoferrine	Liposome	In vitro/in vivo	gliome	H. Chen et al 2011
Doxorubicine	Peptide RGD	Dendrimers PEG	In vitro/in vivo	gliome	L. Zhang et al 2011
	Lipide PODX FTC	LiposomePEG Cationique			D Paolino et al 2011
Doxorubicine		NP	in vivo		S.Wohlfart et al 2012

Doxorubicine+ Combrestatine

In vitro

Mélanome endothélial

S Sengupta et al 2005

Doxorubicine+ Aminogluthé timide

In vitro

Cancer du sein métastasique résistant

R. Duncan et al 2013

Doxorubicine

NP d'oxyde

in vivo

Cancer de la vessie

M.-Y. Hua et al.2011

De fer

Gemcitabine

folate

NP d'oxyde

de fer

In vitro

Cancer du foie,colon, Sein

J.L. Viota et al.2013

Doxorubicine Doxorubicine

NP NP

In vitro

In vitro/in vivo

Cancer du sein résistant

Carcinome hépatocellulaire

P Couvreur et al 1990

Barrauda et al 2005

TAT

NP d'argent

In vitro/in vivo

Mélanome malin

J. Liu et al 2012

NANOTHERAGNOSTIQUE
Doxorubicine	PSMA	NP d'oxyde De fer	in vivo	Cancer du prostate	S. Mura, P. Couvreur 2012
Gemcitabine		NP d'oxyde De fer	in vivo	leucémie	S. Mura, P. Couvreur 2012
Doxorubicine		Micelle+ NP d'oxyde de fer	in vivo	Carcinome du poumon	S. Mura, P. Couvreur 2012
	Anti Her2	Micelle+ Quantum dot	in vivo	Cancer du sein	S. Mura, P. Couvreur 2012
		porphysome	in vivo	Tumeur	S. Mura, P. Couvreur 2012
SQUALENISATION
Gemcitabine		NP	in vivo	leucémie	L.H.Reddy, P. Couvreur 2009
Gemcitabine		NP	In vitro/in vivo	Cancer du pancréas	S. Réjiba et al 2011

D'après les résultats obtenus, nous avons pu constater que l'application de NP à des fins thérapeutiques ou Théragnostique contre le cancer est réalisable sur un large éventail et sans limite, l'utilisation de différents types de NP « liposomes, dendrimeres, micelles, quantum dot,... » Pour encapsuler différentes molécules anticancéreuse ont étaient étudiés avec succès comprenant la Doxorubicine, Gemcitabine, Paclitaxel mais aussi l'efficacité a pu être testée sur divers types de cancer que ce soit in vitro ou in vivo, ainsi le ciblage actif par différents ligands conjugués tous cela nous invite à déduire que la diversité et la multiplicité des NP ne laisse aucun doute d'excepter leurs large application dans le proche avenir.

Nous avons pu étudier deux publications traitant le caractère de furtivité par des liposomes chargeant la DOX ou la gemcitabine sur un cancer de thyroïde anaplasique La furtivité des NP procuré par la fixation de chaine de PEG à leur surface a pu diminuer la captation par le RES et ainsi augmenter la demi vie du principe actif , ce phénomène se base sur des interactions BIOPHYSIQUES des surfaces pegylées par des mécanismes complexes dépendant du PM des chaines PEG (2000) , la charge électrique ZETA et de la densité de fixation (nbr molec/nm²).quand la densité augmente l'espace entre les chaines pegylés diminue on passe alors de la forme « champignon » à la forme « brosse » tout en diminuant l'accecibilité au protéines plasmatiques augmentant ainsi leurs toxicité vis à vie des cellules cancéreuses.

Après l'allongement de la demi vie du PA, on peut ajouter des ligands à la surface, on a pu traiter plusieurs études utilisant divers ligands « anti CD20-anti Her2-2c5-folates- galactopeptides,... » La présence d'un ligand augmente l'accumulation des NP à la surface des cellules tumorales ainsi il peut accroitre leur diffusion dans l'interstisium tumoral où divers pressions oncotiques et interstitiels sont présentes cela peut être obtenu par la rapidité de l'internalisation cellulaire du ligand conjugué au NP ce qui génère un gradient de diffusion.

Ce mécanisme peut très bien faciliter le transport des anticancéreux à travers divers barrières biologiques ainsi la barrière hémato encéphalique mais aussi la barrière cellulaire.

Car Comme il est important pour les PA d'atteindre le site d'une tumeur, il est tout aussi important d'atteindre leur site d'action intracellulaire. Ainsi La résistance aux médicaments qui entrave l'efficacité des agents chimio thérapeutiques conventionnels pourraient être surmontées.

? Certains chercheurs supposent qu'après l'endocytose des nanoparticules la localisation lysosomale du médicament protège contre l'action de la P-glycoprotéine. En effet, Guise et al, ont démontré que les NP ont été clairement localisées dans les lysosomes qui entourent le noyau. À cet égard, les NP doté de la capacité à s'accumuler dans les cellules cancéreuses évitent l'expulsion par pompes à efflux qui va se traduire par une plus grande concentration intracellulaire et donc une meilleure efficacité.

? Cependant d'autres chercheurs supposent que la dégradation lysosomale abouti à la libération du médicament dans le cytoplasm proximal à la membrane cellulaire ce qui rend le médicament

disponible pour la P-gp efflux pour cela le PA doit échapper de la dégradation lysosomale.

De nombreuses stratégies ont évolué, une stratégie populaire est de modifier les NP avec du RPC (peptides de pénétration cellulaire) qui permettent l'entrée dans la cellule tout en évitant la dégradation lysosomale. Le Revêtement de surface des NP avec des peptides TAT permettra à ces particules d'échapper à la voie lysosomale, autres méthodes pour échapper à la voie endosomale est d'utiliser des NP sensibles au pH. Le pH intra-tumoral déstabilise le liposome, les obligeant à fusionner avec la membrane des endosomes et libérer ensuite le PA dans le cytoplasme.

? L'association de plusieurs PA à la fois est une bonne démarche à fin de déstabiliser les cellules tumorales.

? Dans certain cas la seule conjugaison des NP à des ligands peut améliorer significativement les résultats thérapeutiques sans pour autant les charger par des PA anticancéreux.

? Cette fois ci Les NP ne doivent pas forcement être encapsulé par un anti cancéreux ni conjugués à un ligand pour être efficace car on a pu voir que les porphysomes sont non seulement efficace contre les tumeurs par le biais d'un mécanisme physique photothermique mais aussi ils nous ont permis de suivre l'évolution des tumeurs par imagerie.

? L'imagination des chercheurs est à ces extrêmes car ils ont pu formuler des NP à l'intérieur de NP pour avoir un résultat maximal de guérison c'est ce qu'on a pu voir dans les études de ciblage magnétique ainsi que dans le domaine Théragnostique.

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