I.1.14.2 Les protéines de fusion composées de
domaines d'oligomérisation
et d'un Domain d'action transcriptionnel
:
La conséquence de ces produits de fusion est la
modification de la spécificité de liaison des facteurs de
transcription. Le facteur de transcription chimérique agit comme un
dominant négatif en inhibant la fonction du partenaire
normal (Hiebert et al., 2001). Ce cas de figure est
illustré par les exemples suivants :
I.1.14.3 Les fusions de TEL avec le régulateur
transcriptionnel :
Le gène TEL/ETV6
(Translocated ETS Leukemia) est un gène de la famille ETS qui code pour
des régulateurs de la transcription (Figure7).
La protéine TEL est composée d'un domaine
d'oligomérisation en N-terminal et d'un domaine ETS de liaison à
l'ADN. Dans la translocation réciproque t (12;21)(p13;q22)
associée à la leucémie aiguë lymphoblastique
pré-B, et dans la translocation t(1;12)(q21;p13) associée
à la leucémie aiguë myéloïde, deux
protéines de fusion sont formées : respectivement
TEL-AML1 et TEL-ARNT.
TEL-AML1 (Romana et al., 1995; Golub et al., 1995)
: le gène AML1
(CBFA2) code pour la sous-unité
á du "Core Binding Factor" (CBF). Ce complexe a été
initialement identifié comme un facteur de transcription liant une
région régulatrice dans les "enhancers" de virus
leucémogènes murins. Ces facteurs sont caractérisés
par la conservation d'un domaine de 128 résidus, le domaine RUNT. Ce
domaine est responsable de leur liaison spécifique à l'ADN, de
leur localisation nucléaire et de leur interaction avec CBFâ. Des
expériences de transfection transitoire ont montré qu'AML1
augmente l'activité de l'enhancer du TCRâ. La protéine de
fusion TEL-AML1 comporte les domaines d'oligomérisation de TEL et le
domaine RUNT d'AML1. Ont montré que la protéine de fusion
TEL-AML1 inhibe l'activité d'un gène indicateur placé sous
le contrôle de l'enhancer du TCRâ et interfère avec
l'activation de cet enhancer par AML1. Ainsi la protéine TEL-AML1 a un
effet dominant négatif sur les propriétés
normales d'AML1 et cette activité de répression est
dépendante de l'intégrité du domaine HLH de TEL (Hiebert
et al., 1996). Récemment, il a été montré que la
protéine TEL-AML1 interagit avec le corépresseur SIN3A via le
domaine HLH de TEL et via un domaine de 29 acides aminés en aval du
domaine RUNT de AML1 (Fenrick et al., 1999).
TEL-ARNT: le gène ARNT
(Aryle hydrocarboné Receptor Nuclear Translocator) code
pour un
facteur de transcription de la famille bHLH-PAS impliqué dans
la réponse à l'hypoxie et la
réponse aux hydrocarbures
aromatiques. La fusion TEL-ARNT a un domaine d'oligomérisation
fonctionnel et la conséquence de cette fusion pourrait
être de convertir ARNT en un répresseur transcriptionnel.
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