I.1.13.11 Formation d'un gène de fission :
Les translocations aboutissant à la formation d'un
gène de fusion, sont généralement retrouvées dans
les leucémies myéloïdes et les leucémies
lymphoïdes B. Deux gènes de fusion résultent de ces
translocations équilibrées, ce qui conduit à l'expression
d'une ou deux protéines chimères possédant des
éléments de séquence des deux protéines
impliquées (comme par exemple les protéines BCR-ABL et ABL-BCR
résultant de la translocation t (9;22)). Le plus souvent, une seule des
deux protéines de fusion a un rôle évident dans le
processus leucémogènes. Cette protéine de fusion
présente un gain et/ou un effet dominant négatif sur la fonction
des protéines parentales.
De nombreux gènes, incluant les gènes codant
pour des régulateurs du cycle cellulaire, de la prolifération et
de la différenciation cellulaire, sont impliqués dans le
mécanisme de transformation maligne suite à des translocations
réciproques. Parmi eux, deux grandes classes peuvent être
décrites : les gènes codant pour des facteurs de transcription
ayant des motifs de liaison à l'ADN et les gènes codant pour des
protéines à activité tyrosine kinase. Les protéines
de fusion qui résultent de ces translocations ont un rôle crucial
dans la leucémogenèse.
1.1.14 Les proteines de fusion qui resultent des
translocations
chromosomiques :
Les protéines de fusion créées suite aux
translocations chromosomiques, peuvent agir différemment sur les
cellules hématopoïétiques. Les facteurs de transcription
chimères perturbent les voies normales de différenciation et les
protéines tyrosine kinase activées confèrent un potentiel
prolifératif et/ou anti-apoptotique aux cellules
hématopoïétiques.
I.1.14.1 Les protéines de fusion impliquant les
facteurs de transcription :
Les facteurs de transcription, réarrangés dans
les leucémies humaines, jouent un rôle important dans
l'hématopoïèse normale. Les facteurs de transcription
impliqués dans ces leucémies incluent CBF (Core Binding
Factor)/AML, RARá (Retinoic Acide Receptor á), les membres de la
famille HOX et les membres de la famille Ets (Voir pour revue Dash et al.,
2001).
Les protéines de fusion impliquant les facteurs de
transcription, peuvent être regroupées en deux classes suivant
leur structure : celles formées d'un domaine d'oligomérisation et
d'un domaine d'activation transrationnel et celles composées d'un
domaine d'activation
transrationnel fusionné à un domaine de liaison
à l'ADN. Ces deux catégories de protéines de fusion seront
décrites et illustrées par des exemples.
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