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La cytogénétique et classification des hémopathies malignes

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par Achouria BOURIACH
Universdité d'Oran - Algérie - Diplôme des études supérieures en génétique 2012
  

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1.1.13.8 Les genes frequemment rearranges dans les hemopathies malignes :

Le clonage des points de cassure des translocations chromosomiques a permis l'identification de différentes classes d'oncogènes putatifs. Les oncogenes sont des genes cellulaires appelés proto-oncogène devenus, suite à des modifications qualitatives ou quantitatives, des gènes "transformant

mutations du type gain de fonction se manifestent à l'état hétérozygote. Ils peuvent être
réarrangés par translocations réciproques ou par inversions. Ces oncogènes in des facteurs
de croissance, des récepteurs aux facteurs de croissance, des protéines de la transduction du

signal, des activateurs de la transcription et des protéines kinase. Les translocations ainsi créées activent ces gènes qui sont impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaire.

I.1.13.9 Conséquences des translocations réciproques :

Des études moléculaires des translocations ont permis de mettre en évidence deux mécanismes de leucémogenèse : la dérégulation de l'expression de gènes et la formation d'un gène de fusion. Chaque mécanisme, décrit ci-dessous, sera illustré par des exemples.

I.1.13.10 Dérégulation de l'expression de gènes :

Dans le cas de la dérégulation de l'expression de gènes, le point de cassure est situé le plus souvent en dehors de la partie codante du gène transloquées. Suite à la translocation, le gène est mis sous le contrôle des séquences régulatrices (enhancer et promoteur) d'un autre gène.

Ces translocations juxtaposent un promoteur fort, comme les loci d'immunoglobuline ou du TCR, à un gène régulateur de la différenciation ou de la survie cellulaire. Elles conduisent à la surexpression d'un gène normal. Ces remaniements sont spécifiques des proliférations lymphoïdes malignes et en particulier les leucémies aiguës T (les gènes des immunoglobulines Ig ou des récepteurs des lymphocytes T y sont impliqués) et les lymphomes différenciés.

Les gènes affectés par ces translocations peuvent coder des facteurs de transcription comme MYC (Cleary 1991; Look 1997). Les prototypes de ces translocations sont la t (8;14), t (2;8) et t(8;22) du lymphome de Burkitt qui activent l'expression du gène MYC localisé en 8q24, sous le contrôle de différentes régions enhancer des immunoglobulines et aboutissent à la formation des fusions respectivement IgH-MYC, Igê-MYC et Igë-MYC. MYC est une protéine proto-oncogène à fonction de facteur de transcription. Il appartient à une famille de protéine contenant des motifs helix-loop-helix (HLH) qui permettent la fixation à l'ADN et une dimérisation avec des membres hétérologues de cette famille. Ces réarrangements engendrent la surexpression du gène MYC qui est transcriptionnellement silencieux à l'état normal.

Le gène BCL2, localisé en 18q21, peut être associé avec le gène des chaînes lourdes des immunoglobulines dans des lymphomes folliculaires ayant la t (14;18). BCL2 code pour une protéine mitochondriale impliquée dans la régulation de l'apoptose. Ce gène peut également être associé avec les gènes des chaînes légères des immunoglobulines Igê et ë dans respectivement les translocations t (2;18) et t(18;22), présentes dans diverses proliférations lymphoïdes de la lignée B (Willis et al., 2000).

Les facteurs de croissance, impliqués dans la régulation de l'hématopoïèse normale, sont fréquemment altérés dans les hémopathies malignes. L'interleukine 3 (IL-3) par exemple est

surexprimée dans un sous type de leucémies aiguës pré-lymphocytaires B avec éosinophilie suite à une translocation chromosomique t (5;14). Dans cette translocation, l'IL-3 est mis sous le contrôle des séquences régulatrices des chaînes lourdes des immunoglobulines.

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"En amour, en art, en politique, il faut nous arranger pour que notre légèreté pèse lourd dans la balance."   Sacha Guitry