1.1.13.8 Les genes frequemment rearranges dans les
hemopathies malignes :
Le clonage des points de cassure des translocations
chromosomiques a permis l'identification de différentes classes
d'oncogènes putatifs. Les oncogenes sont des genes cellulaires
appelés proto-oncogène devenus, suite à des modifications
qualitatives ou quantitatives, des gènes "transformant
mutations du type gain de fonction se manifestent à
l'état hétérozygote. Ils peuvent
être réarrangés par translocations réciproques ou
par inversions. Ces oncogènes in des facteurs de croissance, des
récepteurs aux facteurs de croissance, des protéines de la
transduction du
signal, des activateurs de la transcription et des
protéines kinase. Les translocations ainsi créées activent
ces gènes qui sont impliqués dans le contrôle de la
prolifération et de la différenciation cellulaire.
I.1.13.9 Conséquences des translocations
réciproques :
Des études moléculaires des translocations ont
permis de mettre en évidence deux mécanismes de
leucémogenèse : la dérégulation de l'expression de
gènes et la formation d'un gène de fusion. Chaque
mécanisme, décrit ci-dessous, sera illustré par des
exemples.
I.1.13.10 Dérégulation de l'expression de
gènes :
Dans le cas de la dérégulation de l'expression
de gènes, le point de cassure est situé le plus souvent en dehors
de la partie codante du gène transloquées. Suite à la
translocation, le gène est mis sous le contrôle des
séquences régulatrices (enhancer et promoteur) d'un autre
gène.
Ces translocations juxtaposent un promoteur fort, comme les
loci d'immunoglobuline ou du TCR, à un gène régulateur de
la différenciation ou de la survie cellulaire. Elles conduisent à
la surexpression d'un gène normal. Ces remaniements sont
spécifiques des proliférations lymphoïdes malignes et en
particulier les leucémies aiguës T (les gènes des
immunoglobulines Ig ou des récepteurs des lymphocytes T y sont
impliqués) et les lymphomes différenciés.
Les gènes affectés par ces translocations
peuvent coder des facteurs de transcription comme MYC (Cleary 1991;
Look 1997). Les prototypes de ces translocations sont la t (8;14), t
(2;8) et t(8;22) du lymphome de Burkitt qui activent l'expression du
gène MYC localisé en 8q24, sous le contrôle de
différentes régions enhancer des immunoglobulines et aboutissent
à la formation des fusions respectivement IgH-MYC, Igê-MYC et
Igë-MYC. MYC est une protéine proto-oncogène à
fonction de facteur de transcription. Il appartient à une famille de
protéine contenant des motifs helix-loop-helix (HLH) qui permettent la
fixation à l'ADN et une dimérisation avec des membres
hétérologues de cette famille. Ces réarrangements
engendrent la surexpression du gène MYC qui est transcriptionnellement
silencieux à l'état normal.
Le gène BCL2, localisé en 18q21, peut être
associé avec le gène des chaînes lourdes des
immunoglobulines dans des lymphomes folliculaires ayant la t (14;18). BCL2 code
pour une protéine mitochondriale impliquée dans la
régulation de l'apoptose. Ce gène peut également
être associé avec les gènes des chaînes
légères des immunoglobulines Igê et ë dans
respectivement les translocations t (2;18) et t(18;22), présentes dans
diverses proliférations lymphoïdes de la lignée B
(Willis et al., 2000).
Les facteurs de croissance, impliqués dans la
régulation de l'hématopoïèse normale, sont
fréquemment altérés dans les hémopathies malignes.
L'interleukine 3 (IL-3) par exemple est
surexprimée dans un sous type de leucémies
aiguës pré-lymphocytaires B avec éosinophilie suite à
une translocation chromosomique t (5;14). Dans cette translocation, l'IL-3 est
mis sous le contrôle des séquences régulatrices des
chaînes lourdes des immunoglobulines.
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