2.8.2.2. Les maladies rénales
Les néphropathies représentent une des
grandes causes d'hyperlipidémie secondaire. Le type et le
mécanisme diffèrent selon qu'il s'agit d'un syndrome
néphrotique, d'une insuffisance rénale chronique ou après
transplantation rénale.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 172/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Les concentrations de Lp(a) sont en moyenne plus
élevées chez les patients atteints de néphropathie que
chez les témoins normaux et rejoignent les valeurs des témoins
après guérison de la maladie.
Depuis la publication par Parra de concentrations de
Lp(a) multipliées par 3 chez des patients traités par
hémodialyse par rapport aux témoins, de nombreuses études
ont été publiées sur la Lp(a) dans les maladies
rénales telles que le syndrome néphrotique (SN), l'insuffisance
rénale chronique (IRC) ou la transplantation (TR) 371. Les
résultats de quelques unes sont résumés dans le tableau
XX.
Protéinurie et syndrome néphrotique
Le syndrome néphrotique est la
conséquence d'une perméabilité pathologique aux
protéines, de la membrane basale glomérulaire.
Quatre éléments clinico-biologiques
définissent le syndrome néphrotique : une abondante
protéinurie, une hypoprotéinémie portant surtout sur
l'albumine, une tendance à l'oedème
généralisé et enfin une hyperlipoprotéinémie
volontiers proportionnelle à l'importance de la
protéinurie.
L'hyperlipoprotéinémie est liée
à une augmentation des VLDL et des LDL dans deux tiers des cas, des LDL
seules dans un tiers des cas. La composition des LDL est anormale,
caractérisée par un enrichissement en triglycérides. Le
cholestérol des HDL est le plus souvent normal mais la composition des
HDL est modifiée.
Le mécanisme de cette hyperlipidémie
pourrait être une surproduction hépatique de VLDL par stimulation
de la synthèse d'apoprotéine B en réponse à la
perte urinaire de protéines. Il y a de plus une diminution du
catabolisme des VLDL lié à un déficit relatif en apoClI
avec diminution d'activité de la lipoprotéine-lipase.
Le risque athérogène du syndrome
néphrotique lié à l'hyperlipidémie est très
discuté et ne concernerait que les évolutions prolongées.
Mais pour certains, les patients avec protéinurie massive ont une
incidence accrue de thrombose veineuse et de coronaropathie. Ainsi dans une
étude prospective portant sur 142 patients présentant un syndrome
néphrotique, Ordonez a évalué à 5,5 le risque
relatif d'infarctus du myocarde et à 2,8 celui de décès
d'origine coronarienne dans ce groupe de patient 372. Une part de ce risque
élevé pourrait être liée à la
Lp(a).
Les concentrations de Lp(a) sont augmentées
chez les patients protéinuriques ou atteints de syndrome
néphrotique et plusieurs études longitudinales ont montré
que les concentrations de Lp(a) diminuent après rémission 373
374
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 173/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Ces résultats suggèrent que le syndrome
néphrotique peut perturber la régulation de la Lp(a)
considérée comme largement déterminée
génétiquement, et que cette dysrégulation pourrait
contribuer à la morbidité vasculaire de cette
maladie.
Les altérations du métabolisme des
lipoprotéines au cours du syndrome néphrotique sont complexes
comprenant une augmentation de synthèse et un catabolisme
diminué, les deux phénomènes pouvant influer sur la
concentration de Lp(a).
Le mécanisme de l'augmentation de la Lp(a) lors
du syndrome néphrotique n'est pas clair. L'augmentation de la Lp(a)
n'est pas corrélée avec l'albuminémie, ni avec la
filtration glomérulaire 367 374. Stenvinkel montre une
corrélation entre le cholestérol et les triglycérides des
VLDL et les concentrations de Lp(a) suggérant qu'une augmentation de
synthèse hépatique pourrait expliquer les augmentations de ces
deux lipoprotéines 374. Chez les 10 patients
pour lesquels il observe une rémission de la maladie, il y a une
diminution significative des concentrations de Lp(a), que la rémission
soit spontanée ou obtenue par traitement corticoïde, ce qui indique
que cette diminution est le résultat du changement de l'état
néphrotique et non d'un effet directement
thérapeutique.
L'absence d'augmentation de la Lp(a) dans un groupe de
néphropathie à IgA où la protéinurie est
modérée (1,3 #177; 0,1 g/j contre 8,8 #177; 0,7 g/j dans le
syndrome néphrotique) suggère que l'augmentation de Lp(a) du
syndrome néphrotique est associée à la protéinurie
374. Ces patients avaient une albuminémie
normale et il a été suggéré que la Lp(a) augmente
seulement lorsque l'albumine diminue . En effet, Apple avait supposé que
l'hypoalbuminémie et la baisse de pression oncotique stimulaient la
synthèse hépatique d'albumine et d'autres protéines
synthétisées par le foie comme les apolipoprotéines
375
Il semble en effet que l'augmentation de concentration
de la Lp(a) soit plus liée à l'importance de la
protéinurie qu'à son étiologie (ou au type histologique)
367 374.
Wanner étudie des patients présentant
une néphropathie diabétique et développant une
insuffisance rénale chronique terminale : il confirme l'augmentation de
concentration de la Lp(a) dans le syndrome néphrotique. Grâce au
phénotypage de l'apo(a), il montre que les malades ont des taux plus
élevés que les témoins de même isoforme d'apo(a). Il
constate aussi une nette diminution des concentrations en cas de
rémission : 9 patients qui avaient des taux de Lp(a) à 0,90 #177;
0,15 g/I lors de la maladie, voient ces taux diminuer à 0,30 #177; 0,08
g/j après rémission. Il montre aussi qu'une diminution de la
protéinurie de 1,1 g/j est associée à une diminution des
concentrations de Lp(a) de 0,56 #177;0,01 g/I à 0,34 #177; 0,1 g/I
376
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
On ne sait pas s'il existe une valeur seuil de
protéinurie au delà de laquelle la concentration de Lp(a)
augmente dans le sérum.
L'augmentation de la Lp(a) dans cette pathologie
pourrait résulter d'une augmentation de synthèse puisque des
études cinétiques ont montré que chez les individus ayant
le même phénotype d'apo(a) la concentration de la Lp(a) est
déterminée par le taux de synthèse 195.
Mais si le rein joue un rôle dans le catabolisme
de la Lp(a) comme l'a suggéré Oida, le syndrome
néphrotique pourrait influer le taux de catabolisme de la Lp(a)
37. Ceci pourrait aussi être impliqué dans
l'augmentation de la Lp(a) lors de l'insuffisance rénale chronique
terminale.
Insuffisance rénale chronique
Connue depuis que les patients survivent grâce
à l'épuration extrarénale, l'hyperlipidémie
secondaire à l'insuffisance rénale chronique apparaît
à un stade avancé de la maladie et persiste après mise en
route de la dialyse. Elle concerne 60 à 80 p.cent des patients
hémodialysés et son importance n'est pas liée aux autres
conséquences de l'urémie chronique. Il s'agit d'une augmentation
quasi exclusive des VLDL avec une hypertriglycéridémie le plus
souvent inférieure à 5 mmol/I, et une diminution des HDL. Une
surcharge en IDL est assez fréquente. La LPL et la triglycéride
lipase hépatique ont une activité faible. On trouve en
général une diminution de l'apo CII et une augmentation de l'apo
CIII 92.
Les complications vasculaires athéromateuses
apparaissent moins de 5 ans après le début de l'épuration
extrarénale, et constituent pour un tiers des patients, la
première cause de mortalité à long terme.
De nombreuses études rapportent des
concentrations élevées de Lp(a) chez les insuffisants
rénaux chroniques hémodialysés ou traités par
dialyse péritonélale continue (Tableau )X) 371 378
379
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Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Les études de type cas-témoins comprenant
plus de 100 cas et 100 témoins montrent une augmentation de la Lp(a) qui
va de + 27 p.cent à + 88 p.cent chez les cas par rapport aux
témoins appariés sur l'âge et le sexe "5351 362
De plus les Lp(a) sont significativement plus augmentées chez les
patients traités par dialyse péritonéale continue que chez
ceux traités par hémodialyse 383. Les études
ayant effectué le phénotypage de l'apo(a) montrent que
l'augmentation des concentrations de Lp(a) ne s'explique pas par une
différence de fréquence des phénotypes d'apo(a) entre cas
et témoins mais sont secondaires à la maladie. La diminution des
concentrations après guérison de l'insuffisance rénale
chronique par la transplantation rénale va également dans ce sens
384 385
Quelques études avec un nombre important de
patients et comportant le phénotypage en plus du dosage montrent que la
Lp(a) est augmentée lors de l'hémodialyse seulement chez les
patients ayant une isoforme d'apo(a) de poids moléculaire
élevé 380 381. Dans son étude
multicentrique incluant 702 patients, Kronenberg fait la même
constatation pour les patients traités par dialyse
péritonéale continue et suggère que, comme dans le cas du
syndrome néphrotique, l'augmentation des taux de Lp(a) de ces patients
est liée à la fuite de protéines dans le liquide de
dialyse 383.
Les raisons de cette augmentation sélective des
taux de Lp(a) ne sont pas connues. Là encore des études de
turnover in vivo permettraient de dire si
l'augmentation est liée à une augmentation de synthèse ou
à une diminution du catabolisme.
Transplantation rénale
Les anomalies lipidiques associées aux maladies
rénales peuvent être normalisées après
guérison spontanée ou après transplantation rénale.
En effet, après transplantation rénale, l'hyperlipidémie
est inconstante, retrouvée dans un tiers des cas seulement. Il s'agit
d'une hyperlipidémie mixte qui ressemble à celle observée
au cours des corticothérapies prolongées. Elle dépend des
corticoïdes, car elle n'est pas observée avec d'autres
immunosuppresseurs.
Black observe une diminution significative des
concentrations de Lp(a) chez 20 patients après transplantation
rénale 384. D'autres études
prospectives ont confirmé cette diminution 385 386 387 388
De plus la diminution concerne principalement les patients avec apo(a)
de poids moléculaire élevé alors que les Lp(a) avec apo(a)
de faible poids moléculaire demeurent inchangées 381
385.
Donc les concentrations augmentées de Lp(a)
dans l'insuffisance rénale chronique terminale paraissent bien
secondaires à la maladie pour deux raisons.
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Elles ne sont pas liées à une plus
grande fréquence d'apo(a) de faible poids
moléculaire, et le retour à une fonction
rénale normale abaisse les taux de Lp(a) de façon
dépendante du phénotype.
Place de la Lp(a) dans le risque
athéroqène des maladies rénales
Il existe peu d'études sur le risque
d'athérosclérose du syndrome néphrotique. Si ce risque
existe, il pourrait être en partie lié à l'augmentation des
taux de Lp(a). Ordonez a montré qu'un taux élevé de Lp(a)
augmente le risque relatif de maladie ou décès d'origine
coronarienne chez ces patients 372.
L'hypercoagulabilité et le risque accru de
thrombose sont par contre bien documentés. Les patients atteints de
syndrome néphrotique avec Lp(a) augmentée pourraient avoir un
risque accru de microthrombose dans les capillaires glomérulaires avec
un risque d'aggravation de la maladie rénale, et un risque
augmenté de thrombose, ou d'accident cardiovasculaire. Ceci est à
confirmer au moyen d'études prospectives sur un grand nombre
d'individus.
Kronenberg étudie
l'athérosclérose carotidienne évaluée par
ultrasonographie chez 167 hémodialysés. Les 108 (65 p.cent)
patients présentant des plaques ont des concentrations de Lp(a)
significativement supérieures à celles des témoins
(p<0,05), et ont trois fois plus souvent des isoformes d'apo(a) de faible
poids moléculaire
(27 p.cent) que ceux indemnes (8 p.cent). De plus le
nombre de sites artériels touchés augmente avec l'augmentation de
Lp(a). Pour un degré d'athérosclérose carotidienne
comparable, les patients avec apo(a) de faible poids moléculaire sont en
moyenne 10 ans plus jeunes que ceux avec apo(a) de poids moléculaire
élevé. En analyse multivariée, l'apo(a) apparaît
comme le meilleur marqueur prédictif du degré
d'athérosclérose, après l'âge.
L'auteur explique ses résultats par le
comportement particulier de la Lp(a) dans l'insuffisance rénale
chronique. Les patients ayant une isoforme de faible poids moléculaire
sont exposés à de fortes concentrations tout au long de leur vie
et sont donc susceptibles d'avoir des lésions
d'athérosclérose avant l'insuffisance rénale chronique, et
de voir ces lésions évoluer très rapidement lors de la
maladie.
Les patients avec une isoforme de poids
moléculaire élevé, n'ont des concentrations
augmentées que pendant la maladie.
A la différence de la concentration, le
phénotype de l'apo(a) pourrait servir de marqueur prédictif des
lésions d'athérosclérose antérieures à
l'insuffisance rénale. Il est possible que les complications cliniques
athéroscléreuses ne menacent la survie
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
à long terme des hémodialysés
qu'en cas de lésions préexistantes à l'insuffisance
rénale chronique 389.
Des études prospectives sont nécessaires
pour confirmer l'intérêt de la Lp(a) comme marqueur
prédictif des complications athéroscléreuses aux
différentes étapes du traitement des insuffisants rénaux
chroniques.
Influence de la fonction rénale sur le
métabolisme de la Lp(a) et vice versa
Plusieurs auteurs ayant rapporté des taux
élevés de Lp(a) dans les maladies rénales, ont émis
l'hypothèse d'un rôle du rein dans le métabolisme de la
Lp(a), sans toutefois en apporter la preuve. Deux hypothèses permettent
d'expliquer les taux élevés de Lp(a) dans ces maladies.
Premièrement, le rein aurait une influence indirecte sur la
synthèse hépatique de Lp(a) par le biais d'un facteur
sécrété ou par les toxines urémiques.
Deuxièmement, le rein serait directement impliqué dans le
métabolisme normal de la Lp(a). Oida, décrit l'élimination
urinaire de fragments d'apo(a) libres (environ 1 à 1,5 mg/j),
élimination qui diminue avec la baisse de la filtration
glomérulaire 377.
Quant au rôle de la Lp(a) dans la
pathogénie de la maladie rénale, si les concentrations
élevés sont une cause primaire de maladie rénale, il
devrait y avoir une plus grande fréquence d'isoformes de faible poids
moléculaire chez les insuffisants rénaux chroniques.
Or ceci n'a pas été observé dans
deux grandes études 381 383.
2.8.2.3. L'hypothyroïdie
Les hormones thyroïdiennes, thyroxine (T4) et
triiodothyronine (T3) agissent à plusieurs niveaux du métabolisme
lipidique:
- elles augmentent la synthèse de l'HMG CoA
réductase et interviennent donc dans la synthèse intracellulaire
du cholestérol,
- elles accélèrent le catabolisme
hépatique du cholestérol en acides biliaires, - elles stimulent
l'activité de la LPL et de la triglycéride lipase
hépatique,
- la T3 intervient dans le catabolisme des LDL, en
augmentant le nombre des récepteurs des LDL.
La carence en hormones thyroïdiennes va donc
entraîner une diminution de la synthèse du cholestérol mais
une diminution encore plus importante de son catabolisme, d'où une
hypercholestérolémie le plus souvent isolée, ou
associée à une hypertriglycéridémie, par
ralentissement du catabolisme des VLDL.
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Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
L'hypothyroïdie primaire entraîne les
troubles lipidiques les plus marqués. L'hypothyroïdie secondaire
à une insuffisance hypophysaire, où la carence en hormones
thyroïdiennes est moins importante, provoque des troubles lipidiques plus
discrets, et en général de type hyperlipidémie
mixte.
Le traitement hormonal substitutif va normaliser les
paramètres lipidiques parallèlement au retour vers
l'euthyroïdie. L'absence de normalisation complète sous traitement
doit faire suspecter une hyperlipidémie familiale associée qui
doit être traitée pour son propre compte.
Dans une étude cas - témoins, De Bruin
trouve des concentrations moyennes de Lp(a) significativement augmentées
chez 19 hypothyroïdiens (0,26 #177; 0,03 g/I) et diminuées chez 27
hyperthyroïdiens (0,08 #177; 0,03 g/I) par rapport à la
concentration moyenne de 54 euthyroïdiens (0,15 #177; 0,04 g/I) et de 114
témoins donneurs de sang (0,16 #177; 0,03 g/1).
Chez les hypothyroïdiens, il existe une relation
très étroite entre l'index de thyroxine libre, reflet du statut
thyroïdien, et la concentration de Lp(a) (après transformation
logarithmique). Au cours du traitement hormonal substitutif des
hypothyroïdiens, cette relation est également retrouvée et
il y a diminution des concentrations de Lp(a) (moins 55 p.cent) et d'apoB
(moins 27 p.cent).
Réciproquement, chez les hyperthyroïdiens,
le retour à l'euthyroïdie est associé à une
augmentation significative des concentrations de Lp(a) et d'apoB
390
Engler montre aussi des taux de Lp(a) abaissés
dans l'hyperthyroïdie et augmentés dans l'hypothyroïdie. Le
retour à l'euthyroïdie est associé à des variations
en sens inverse : augmentation de 60 p.cent chez les hyperthyroïdiens,
diminution de
10 p.cent chez les hypothyroïdiens. Il
suggère une influence du statut thyroïdien sur le taux de
synthèse hépatique de l'apo(a) 391.
Dans une étude chinoise, 40
hyperthyroïdiens ont des taux d'apo(a) significativement plus faibles que
les témoins normaux (médianes : 0,08 et 0,19 g/I respectivement).
Le retour à l'euthyroïdie sous traitement par l'iode radioactive
s'accompagne d'une augmentation de 50 p.cent du taux de l'apo(a) et d'une
augmentation dans les mêmes proportions du cholestérol total et
des LDL, et de l'apoB. Au cours du traitement les taux d'apo(a) sont
corrélés avec ceux des hormones thyroïdiennes.
L'augmentation de l'apo(a) survient plus tard que celle des autres
paramètres et l'auteur explique ce délai par un effet plus rapide
sur l'activité des récepteurs des LDL et plus lent sur la
synthèse de l'apo(a) 392.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 180/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Klausen mesure les concentrations de Lp(a) de 31
hyperthyroïdiens avant et après le retour à
l'euthyroïdie, en tenant compte des phénotypes d'apo(a). Les
concentrations augmentent significativement (p<0,001) de 0,10 g/I (0,06 -
0,23) à 0,19 g/I (0,07 - 0,30), et indépendamment du poids
moléculaire faible ou élevé des isoformes d'apo(a)
393
Le risque accru d'athérosclérose
précoce chez les hypothyroïdiens a été
attribué aux concentrations augmentées de cholestérol des
LDL et d'apoB mais les concentrations augmentées de Lp(a)
trouvées chez ces patients pourraient accélérer le
développement de la maladie.
Des mécanismes hormono-dépendants sont
susceptibles d'expliquer l'influence du statut thyroïdien sur les
concentrations de Lp(a). Les taux de Lp(a) sont génétiquement
déterminés par le taux de synthèse hépatique de
l'apo(a). Or il a été montré que l'administration de T3
diminue le taux de synthèse hépatique de l'apoB. Comme l'apoB et
la Lp(a) se comportent de façon parallèle chez les
hyperthyroïdiens, De Bruin considère comme probable que les
hormones thyroïdiennes diminuent la synthèse d'apo(a) et la
sécrétion de Lp(a). Toutefois chez les hypothyroïdiens,
c'est la diminution d'activité des voies cataboliques des LDL
(récepteurs des LDL et récepteurs scavenger)
qui expliquerait l'augmentation des concentrations de Lp(a) plus
qu'une augmentation de synthèse 39°.
Il reste à évaluer la place de la Lp(a)
dans les complications vasculaires de l'hypothyroïdie grâce à
des études prospectives portant sur de nombreux individus et tenant
compte des isoformes d'apo(a).
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