1.6.2.3. Régulation
La concentration plasmatique des VLDL est fonction des vitesses
de synthèse et de catabolisme. Les facteurs qui stimulent la
biosynthèse des VLDL sont les acides gras libres, l'alcool, les
corticostéroïdes et les glucides alimentaires 47.
Lorsque le débit intra-hépatique des acides gras
dépasse les possibilités locales d'utilisation,
ces derniers servent à la mise en circulation de
triglycérides endogènes sous forme de
VLDL. Parmi les facteurs qui influent leur catabolisme, le plus
important est le besoin en nutriments énergétiques des cellules
musculaires et cardiaques 43.
Le déficit en lipase hépatique ne se traduit pas
par une accumulation de VLDL mais seulement d'IDL absentes des plasmas
normaux.
VLDL naissante
TISSUS
EXTRAHÉPATIQUES
Récepteur de I'Apo-E
VLDL
Acides gras 2
I LIPOPROTÉINE LIPASE
I
HDL
Dégradation finale dans le foie, les tissus
extrahépatiques (e.g., lymphocytes, fibroblastes) via
l'endocytose
LDL
Cholestérol
IDL --(Résidu de
VLDL)
Glycérol
TISSUS
EXTRAHÉPATIQUES
Lysosome
\..Acides gras
Récepteur des LDL
Figure 4 : Catabolisme des VLDL, production des LDL
1.6.3. Métabolisme du cholestérol et des lipoprotéines qui
le transportent
1.6.3.1. Importance biologique du
cholestérol
Le cholestérol est un constituant essentiel des
membranes cellulaires et un précurseur indispensable à la
synthèse des hormones stéroïdes et des acides biliaires.
L'organisme humain en contient environ 100g très inégalement
réparti : le système nerveux central en est très riche (30
à 40 g) mais le renouvelle très lentement à la
différence du foie, des cellules sanguines et du plasma qui ne
contiennent que 2 à 3 g par kg, se renouvelant rapidement. La
biosynthèse du cholestérol est de l'ordre de 1 g par jour et
varie avec les besoin des tissus et l'apport alimentaire (ce dernier inhibe la
synthèse endogène).
1.6.3.2. Biosynthèse et sécrétion
du cholestérol
Lorsque les cellules ont besoin de cholestérol,
elles mettent en jeu un premier mécanisme de captation des
lipoprotéines plasmatiques LDL ou HDL, en augmentant le nombre de leurs
récepteurs spécifiques et en stimulant leur activité
d'internalisation.
Ce n'est que lorsque la quantité de
cholestérol ainsi apportée est insuffisante que les processus de
biosynthèse se déclenchent. Toutes les cellules de l'organisme
sont capables de cette synthèse mais c'est l'intestin et surtout le foie
qui en synthétisent le plus.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son
intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT
MC 30/271 Lipides, Lipoprotéine (a), Hyperlipoprotéinémie,
Athérosclérose, Lipids, Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia,
Atherosclerosis
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 31/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Entièrement cytoplasmique, la synthèse
se fait à partir de l'acétyl Co-A provenant des mitochondries.
L'Hydroxy-Méthyl-Glutaryl-Coenzyme-A réductase (HMG Co-A
réductase) est l'enzyme qui régule la synthèse du
cholestérol. Son activité varie en fonction de la concentration
intracytoplasmique en cholestérol libre qui influe sur la concentration
de l'enzyme et module ainsi son activité (Figure 5).
La biosynthèse du cholestérol est
particulièrement sensible à certains facteurs physiologiques : le
jeûne, l'apport de cholestérol ou de sels biliaires diminuent
nettement sa synthèse hépatique. Au contraire, une alimentation
glucidique et surtout l'apport d'acides gras l'augmentent.
Le foie secrète le cholestérol dans le
sang et dans la bile qui renferme aussi les produits de dégradation du
cholestérol, les acides biliaires. La sécrétion biliaire
(1 à 1,5 g par jour) est surtout destinée à favoriser la
digestion intestinale des lipides.
Le cholestérol d'origine hépatique est
excrété dans le sang incorporé aux lipoprotéines
VLDL et HDL.
La teneur en cholestérol des VLDL naissantes
dépend de la taille des particules sécrétées : le
cholestérol se trouve surtout sous forme libre dans la couche
périphérique et associé aux phospholipides, alors que le
coeur hydrophobe contient seulement un peu de cholestérol
estérifié. Ainsi, plus la particule est volumineuse, plus le
rapport cholestérol / triglycéride est faible.
La quantité totale de cholestérol
sécrété par le foie dans les VLDL est inférieure
à 2 g par jour 43.
Le cholestérol sécrété
sous forme de HDL est associé aux phospholipides choliniques en
proportions voisines de 1 mole de cholestérol pour 2 moles de
phospholipides. Un enrobage d'apoprotéines E et A-I (E/A-I >1)
maintient ces particules sous forme de disques. Le cholestérol est
ensuite estérifié grâce à la lécithin
cholesterol-acyl transférase (LCAT), enzyme
sécrétée par le foie et fixée aux HDL contenant
apoprotéines A-I et D. L'estérification du cholestérol
transforme les HDL discoïdales en HDL sphériques. Compte-tenu du
turnover des HDL au niveau du foie, il est difficile d'évaluer la
quantité de cholestérol ainsi mise en circulation mais elle est
vraisemblablement inférieure à 1g par jour.
·
0 CH, CH,
R 0
· ol
·
o
·
°C-S-COA--e
·-O0C-CH
C-CH CH OH o~ o
CH,- :- ~- : CH,-C=CH-CH,-
Acétyl-CoA i Unité
OH ° CO, H70 isoprénique
Mévalonate
38
lHMG-CoA RÈDUCTASE 1
I !
°/CH\ ~ H,
·
14 CH,
HI,
·CH CH, ;H,
o
·
I ~C
ICH,
DPI °
· CH,
·
CH, CH
·
oC CH,
~ 1
·
H,C°/
· -
C° °C
CH,
II I 'CH,
·
CH, CH,
·
·
12 ,4I I
·
CH,
°
·CH
HC=C
Squalene 11 CH\
·]~ EH2
· °`CH'
oxyde CH' CH 1
CH3
·
0
II CH,
·
CH,
·
\C/CH}~o
12 24I ,CH
·C\HC=C
°
CH,
CH2
SOUALÈNE EPDXYDASE
·
·
OXYDOSOUALÈNE
LANOSTEROL
CYCLASE
·
NADPH 'y70, I
FAD HC' CH CH7
·
· o
·
·
C CH= Squalène
i
X6
Lanostérol
14-Desméthyl lanostérol
H-COOH
}
NADPH
02 HO
se
O,, NADPH
NAD` HO
HO
21 22
1e20 23
I I 2
5
·2e
0.,,,02....1.0-182,...0
24 27
19 I11 1]I le
· C,4 151
2 10 e
Cholestérol
NADPH
24
02
HO
Desmostérol
(24-déhydrocholestérol)
`17.24-Cholestadiénol
2CO2
}
IP-RÈDUCTASE
teH0 Triparanol
Figure 5 : Biosynthèse du
cholestérol
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 32/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
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Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
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