TABLE des MATIERES
Introduction 1
1. Rappels sur les maladies cardiovasculaires
3
1.1. DEFINITION 3
1.2. LES DONNEES DE L'EPIDEMIOLOGIE 3
1.2.1. Mortalité 3
1.2.2. Morbidité 5
1.2.3. Détermination des facteurs de risque
5
1.2.4. Rôle des
dyslipoprotéinémies 6
1.3. IMPORTANCE BIOLOGIQUE DES LIPIDES 10
1.3.1. Définition 10
1.3.2. Importance nutritionnelle 10
1.3.3. Importance physiologique 10
1.3.3.1. Lipides de réserve 11
1.3.3.2. Lipides de structure 11
1.3.3.3. Lipides à activité
métabolique 11
1.3.3.4. Lipides circulants 11
1.4. LES LIPIDES CIRCULANTS ET LE CONCEPT DE LIPOPROTEINE
11
1.4.1. Les lipides circulants 11
1.4.1.1. Le cholestérol 12
1.4.1.2. Les triglycérides 12
1.4.1.3. Les phospholipides 13
1.4.1.4. Les acides gras non estérifiés
14
1.4.2. Le concept de lipoprotéine
14
1.5. STRUCTURE ET CLASSIFICATION DES LIPOPROTEINES
CIRCULANTES 16
1.5.1. Structure générale des
lipoprotéines 16
1.5.2. Classification et nomenclature des
lipoprotéines 17
1.5.2.1. Classification selon la mobilité
électrophorétique 18
1.5.2.2. Classification selon la densité
hydratée 18
1.5.2.3. Classification selon la taille 20
1.5.2.4. Classification selon la composition en
apoprotéines 21
1.6. RAPPELS DU METABOLISME NORMAL DES LIPOPROTEINES
23
1.6.1. Absorption, transport et métabolisme
des lipides alimentaire 24
1.6.1.1. Lipides alimentaires 24
1.6.1.2. Métabolisme des chylomicrons
24
1.6.2. Métabolisme des triglycérides
endogènes et des VLDL 27
1.6.2.1. Synthèse hépatique des VLDL
27
1.6.2.2. Catabolisme des VLDL 28
1.6.2.3. Régulation 29
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son
intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT
MC
Lipids, Lipoprotein, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis,
Lipides, Lipoprotéine, Lpa, Hyperlipoprotéinémie,
Athérosclérose
1.6.3. Métabolisme du cholestérol et des
lipoprotéines qui le transportent 30
1.6.3.1. Importance biologique du cholestérol
30
1.6.3.2. Biosynthèse et sécrétion du
cholestérol 30
1.6.3.3. Transport et apport de cholestérol aux
tissus: le rôle des LDL 33
1.6.3.4. Catabolisme des LDL et du cholestérol
33
1.6.4. Métabolisme et rôle des HDL
39
1.6.4.1. Synthèse 40
1.6.4.2. Transformation intravasculaire 40
1.6.4.3. Catabolisme 41
1.6.5. Conclusion 43
1.7. L'ATHEROSCLEROSE ET SES COMPLICATIONS 43
1.7.1. Définition 43
1.7.2. Structure et composition cellulaire d'une
artère saine 44
1.7.2.1. Structure 44
1.7.2.2. Composition cellulaire et métabolisme de
la paroi artérielle 45
1.7.3. L'artère athéroscléreuse
49
1.7.3.1. Topographie des lésions
athéroscléreuses 49
1.7.3.2. Anatomie pathologique des lésions
athéroscléreuses 51
1.7.4. Pathogénie de l'athérosclérose
53
1.7.4.1. Théorie ancienne de la réponse
plaquettaire 54
1.7.4.2. Hypothèse de l'infiltration lipidique
54
1.7.4.3. Hypothèse de la réaction à
un traumatisme 55
1.7.4.4. Autres hypothèses 58
1.7.4.5. Consensus actuel sur
l'athérogenèse 62
2. La lipoprotéine Lp(a) 65
2.1. DECOUVERTE DE LA LIPOPROTEINE (a)
PAR KARE BERG 65
2.1.1. Circonstances 65
2.1.2. Stratégie de recherche utilisée
66
2.1.3. Résultats: mise en évidence d'un nouvel
allotype 67
2.1.4. Nomenclature et nature du nouvel antigène
67
2.1.4.1. Nomenclature 67
2.1.4.2. Nature du nouvel antigène 67
2.1.5. Fréquence du caractère 68
2.1.6. Etude génétique préliminaire
68
2.2. COMPOSITION CHIMIQUE ET PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
DE LA Lp(a) 68
2.2.1. Caractéristiques 68
2.2.2. Isolement de la Lp(a) 69
2.2.2.1. Isolement et purification 69
2.2.2.2. Contrôle de la pureté des
préparations 70
2.2.2.3. Séparation de l'apo(a) et de la particule
"LDL like" [Lp(a-)] 70
2.2.3. Constantes et propriétés physiques
71
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son
intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT
MC
Lipids, Lipoprotein, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis,
Lipides, Lipoprotéine, Lpa, Hyperlipoprotéinémie,
Athérosclérose
2.2.3.1. Densité hydratée 71
2.2.3.2. Mobilité électrophorétique
71
2.2.3.3. Masse moléculaire et taille
72
2.2.3.4. Viscosité 72
2.2.3.5. Comportement au froid de la Lp(a)
purifiée 73
2.2.4. Composition chimique 74
2.2.4.1. Les hydrates de carbone 74
2.2.4.2. Les lipides 75
2.2.4.3. Les protéines 75
2.3. COMPOSITION CHIMIQUE, STRUCTURE, PROPRIETES ET
GENETIQUE DE L'APO(a) 77
2.3.1. Composition chimique 77
2.3.1.1. Isolement et purification de
l'apoprotéine(a) 77
2.3.1.2. Composition chimique de l'apo(a) 77
2.3.2. Structure 78
2.3.2.1. Structure primaire et homologie avec le
plasminogène 78
2.3.2.2. Structure secondaire 84
2.3.2.3. Structure tertiaire 85
2.3.3. Propriétés de l'apoprotéine (a)
86
2.3.3.1. Hydrophilie 86
2.3.3.2. Propriétés liées à
la présence des kringles 86
2.3.3.3. Propriétés des régions
inter-kringles 88
2.3.3.4. Propriétés du domaine
protéase 88
2.3.3.5. Propriétés immunologiques
89
2.3.4. Génétique de l'apoprotéine (a)
90
2.3.4.1. Le gène de l'apoprotéine(a)
90
2.3.4.2. Un locus polyallélique 91
2.3.4.3. Evolution du gène de l'apoprotéine
(a) 92
2.3.4.4. Ségrégation des différents
allèles d'apo(a) 94
2.3.4.5. Expression du gène de
l'apoprotéine(a) 95
2.4.STRUCTURE DE LA Lp(a) 95
2.5. METABOLISME 97
2.5.1. Concentration plasmatique 97
2.5.1.1. Constance intra-individuelle 97
2.5.1.2. Variabilité inter-individuelle
97
2.5.2. Paramètres métaboliques 102
2.5.3. Synthèse 103
2.5.3.1. Nécessité de la présence
d'apoB100 103
2.5.3.2. Indépendance des autres
lipoprotéines à apoB 104
2.5.3.3. Lieu de synthèse 105
2.5.3.4. Mécanisme 106
2.5.4. Catabolisme 108
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son
intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT
MC
Lipids, Lipoprotein, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis,
Lipides, Lipoprotéine, Lpa, Hyperlipoprotéinémie,
Athérosclérose
2.5.4.1. Place du récepteur des LDL
108
2.5.4.2. Place des macrophages 111
2.5.4.3. Interaction avec les protéines de la
matrice extra-cellulaire 112
2.5.5. Régulation de la concentration de Lp(a)
112
2.5.5.1. Par des facteurs génétiques
112
2.5.5.2. Influence des facteurs d'environnement
116
2.5.5.3. Influence de certains états
physiopathologiques 118
2.6. ROLE PHYSIOLOGIQUE ET MECANISME PATHOGENIQUE
120
2.6.1. Rôle physiologique 120
2.6.1.1. Régulation de la fibrinolyse
physiologique 121
2.6.1.2. Cicatrisation des lésions vasculaires
126
2.6.2. Mécanismes pathogéniques 128
2.6.2.1. Action proathérogène
128
2.6.2.2. Action prothrombogène 129
2.7. DETECTION ET DOSAGE DE LA Lp(a) 130
2.7.1. Méthodes d'analyse qualitative 130
2.7.1.1. Appliquées à la détection
de la Lp(a) plasmatique 130
2.7.1.2. Appliquées à la séparation
des isoformes d'apo(a) 134
2.7.2. Méthodes d'analyse quantitative 137
2.7.2.1. Remarques 137
2.7.2.2. Méthodes immunologiques 138
2.7.2.3. Détermination du cholestérol de la
Lp(a) 146
2.8. Lp(a) ET PATHOLOGIE 148
2.8.1. Les pathologies par athérosclérose
primitive 148
2.8.1.1. Maladies coronariennes 150
2.8.1.2. Maladies cérébrovasculaires
161
2.8.1.3. Artériopathies des membres
inférieurs 164
2.8.2. Les pathologies avec athérosclérose
secondaire 165
2.8.2.1. Le diabète 165
2.8.2.2. Les maladies rénales 171
2.8.2.3. L'hypothyroïdie 178
2.8.2.4. La goutte 180
2.8.3. Autres maladies 181
2.8.3.1. Les maladies hépatiques 181
2.8.3.2. Les maladies rhumatismales, connectivites
184
2.8.3.3. Les thromboses veineuses 185
3. Résultats personnels 186
3.1. MATERIEL ET METHODES 186
3.1.1. Séparation des lipoprotéines par
électrophorèse 186
3.1.2. Dosage de la Lp(a) 187
3.1.3. Population étudiée 188
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son
intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT
MC
Lipids, Lipoprotein, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis,
Lipides, Lipoprotéine, Lpa, Hyperlipoprotéinémie,
Athérosclérose
3.1.4. Outils statistiques 190
3.2. RESULTATS 191
3.2.1. Comparaison de techniques analytiques 191
3.2.1.1. Séparation des lipoprotéines par
électrophorèse 191
3.2.1.2. Dosage de la Lp(a) 195
3.2.2. Résultats des 1504 individus
étudiés 199
3.2.2.1. Recherche de la Lp(a) par
électrophorèse avec l'Hydragel LIPO + Lp(a) 199
3.2.2.2. Dosages des Lp(a) positives 205
4. Place de la Lp(a) dans l'interprétation du
bilan lipidique 211
4.1.NOTION DE BILAN LIPIDIQUE 211
4.1.1. Buts et contexte du bilan lipidique 211
4.1.1.1. Buts du bilan lipidique 211
4.1.1.2. Stratégie de prévention primaire
et secondaire 212
4.1.2. Le bilan lipidique 213
4.1.2.1. Paramètres du bilan lipidique
213
4.1.2.2. Variabilité des paramètres du
bilan lipidique 214
4.1.2.3. Valeurs "normales" 215
4.2. RAPPELS SUCCINTS DES DIFFERENTES DYSLIPOPROTEINEMIES
216
4.2.1. Définitions 216
4.2.2. Classification 217
4.2.3. Hyperlipoprotéinémie de type I
(hyperchylomicronémie familiale) 218
4.2.4. Hyperlipoprotéinémie de type II a
(hypercholestérolémie pure) 218
4.2.5. Hyperlipoprotéinémie de type IIb
(hyperlipidémie mixte) 219
4.2.6. Hyperlipoprotéinémie de type III
(dysbétalipoprotéinémie) 221
4.2.7. Hyperlipoprotéinémie de type IV
(hypertriglycéridémie endogène) 222
4.2.8. Hyperlipoprotéinémie de type
IV(hypertriglycéridémie majeure, exogène
et endogène) 223
4.2.9.
Hyperlipoprotéinémie n'appartenant pas à la classification
de Fredrickson . 224
4.2.9.1. Hyperalphalipoprotéinémie
familiale 224
4.2.9.2. Hypoalphalipoprotéinémies
224
4.2.9.3. Hypobêtalipoprotéinémies
224
4.2.9.4. Concentration élevée de Lp(a)
225
4.3. PLACE DE LA Lp(a) DANS LES DIFFERENTES
DYSLIPOPROTEINEMIES 225
4.3.1. Comparaison des concentrations de Lp(a) des sujets
dyslipidémiques
avec celles des sujets normolipidémiques 225
4.3.2.
Comparaison des concentrations de Lp(a) dans divers groupes
de dyslipidémies 225
4.3.3. Répartition des isoformes d'apo(a) dans les
dyslipidémies 229
4.3.4. Lp(a) et risque vasculaire 229
4.4. PROBLEMES GENANT L'INTERPRETATION DES TAUX ELEVES DE
Lp(a) 230
4.4.1. Variabilité biologique des concentrations
230
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son
intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT
MC
Lipids, Lipoprotein, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis,
Lipides, Lipoprotéine, Lpa, Hyperlipoprotéinémie,
Athérosclérose
4.4.2. Variabilité analytique 231
4.4.2.1. Nature de l'échantillon 231
4.4.2.2. Effet des conditions de conservation avant dosage 232
4.4.2.3. Absence de standardisation des méthodes de dosage
233
4.4.3. A propos du seuil pathologique 233
4.4.4. Absence de traitement efficace et bien
toléré 234
4.4.5. Y a t-il un bénéfice à abaisser
le taux de la Lp(a) ? 238
4.5. ATTITUDE PRATIQUE 238
4.5.1. DOIT-ON CHERCHER ET DOSER LA Lp(a) LORS DE TOUT BILAN
LIPIDIQUE COMPLET ? 238
4.5.1.1. ARGUMENTS EN DEFAVEUR DE L'INCLUSION DE LA Lp(a) DANS LE
BILAN LIPIDIQUE
COMPLET 238
4.5.1.2. ARGUMENTS EN FAVEUR DE L'INCLUSION DE LA
Lp(a) DANS LE BILAN LIPIDIQUE
COMPLET 239
4.5.2. DANS QUELLES CIRCONSTANCES FAUT-IL RECHERCHER ET DOSER LA
Lp(a) ? 239
CONCLUSION 240
BIBLIOGRAPHIE 241
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) : son
intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr GUIMONT
MC
Lipids, Lipoprotein, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis,
Lipides, Lipoprotéine, Lpa, Hyperlipoprotéinémie,
Athérosclérose
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