1.4.4 Pharmacologie du
paracétamol
1.4.4.1 Pharmacodynamie du paracétamol
L'activité pharmacologique est diminuée ou
supprimée par changement de la position des deux substituants -OH et
-NH-CO-CH3 sur le noyau benzénique, par estérification de la
fonction phénol ou par l'introduction d'autres substituants sur le
noyau. L'un des seuls dérivés intéressants, le
bénorilate (Salipran) est un ester de paracétamol et de l'acide
acétylsalicylique (Garrec et al, 1994).
Le paracétamol appartient à la famille
très limitée des antalgiques antipyrétiques. Contrairement
à l'aspirine, il n'inhibe que très faiblement les
cyclo-oxygénases périphériques. En revanche le
paracétamol très lipophile, pénètre très
rapidement dans le cerveau où il semble inhiber la synthèse des
prostaglandines centrales. Le paracétamol pourrait également agir
par l'intermédiaire des récepteurs 5 HT3 sur le
système sérotoninergique central (Garrec et al, 1994). En
dépit de nombreux efforts pour élucider les mécanismes
d'action du paracétamol et de l'aspirine, on ne sait toujours pas si ces
deux produits agissent ou non selon les mêmes mécanismes. Bien que
l'aspirine soit parfois considérée comme un analgésique
plus puissant que le paracétamol, notamment dans les cas de douleurs
inflammatoires, ces deux molécules ont en fait des effets
antipyrétiques et antalgiques très comparables. Le
mécanisme d'action analgésique reposerait sur l'insensibilisation
des chémorécepteurs aux médiateurs de la douleur comme la
bradykinine et surtout sur l'effet inhibiteur de la synthèse des
prostaglandines centrales. Le mécanisme d'action antipyrétique
est mal élucidé, le paracétamol pourrait agir au
niveau hypothalamique. L'explication de l'effet antipyrétique par
inhibition de la synthèse des prostaglandines est jusqu'alors
discutée (Garrec et al, 1994).
1.4.4.2
Pharmacocinétique du paracétamol
a. Absorption
Comme le paracétamol a un pKa proche de 9,5, il est
sous forme non ionisée au niveau du tube digestif, ce qui facilite son
absorption. La voie d'administration rectale, dont la vitesse d'absorption est
presque similaire à celle de la voie orale et présente des
avantages chez les enfants et les comateux pouvant présenter des
difficultés lors de l'administration par voie orale (Rang et Dale,
1991 ; Garrec et al, 1994).
b. Distribution
Le paracétamol diffuse rapidement et très
largement dans les compartiments liquidiens de l'organisme sauf dans les
graisses, selon un modèle ouvert à deux compartiments. Son volume
de distribution est de 0,9 à 1,0 l/kg. Les concentrations plasmatiques
varient selon les sujets et les conditions d'administration (Garrec et al,
1994). Le paracétamol est très faiblement lié aux
protéines plasmatiques notamment l'albumine (5 à 20%) mais cette
liaison augmente en cas de surdosage. La concentration maximale est atteinte
entre 30 et 90 min après l'absorption.
Il n'existe pas de corrélation directe entre la
concentration plasmatique et l'effet thérapeutique. L'effet du
paracétamol apparaît 20 minutes après sa prise, dure
environ 4 heures et présente une remarquable tolérance à
dose thérapeutique (Rang et Dale, 1991 ; Garrec et al, 1994).
c. Métabolisme
A doses thérapeutiques, le paracétamol est
presque totalement métabolisé (95-98%) au niveau hépatique
grâce aux systèmes enzymatiques microsomiaux. Ces systèmes
conjuguent la fonction phénol en donnant des formes
glucuronoconjuguées (55-75%) et sulfoconjuguées (20-40%) (Garrec
et al, 1994; Rang et Dale, 1991). Chez l'enfant, la
sulfoconjugaison est la voie majeure (20 à 60%), tandis que le
glucuronoconjugaison passe progressivement de 10% à 50% vers l'âge
de 12 ans (Garrec et al, 1994). Ces formes inactives qui représentent
plus de 96% des métabolites sont hydrosolubles et
excrétées par le rein (Garrec et al, 1994). Très
minoritaire, l'action des monooxygénases hépatiques à
cytochrome P-450, conduit au N-hydroxy-N-acétyl-4-aminophénol
puis au N-acétyl-P-benzoquinoneimine (NAPQI) très réactif
qui serait le métabolite hépatotoxique. Ce composé
conjugué au glutathion forme des métabolites
éliminés par les reins sous forme de mercaptoconjugués et
cystéines conjugués (Rang et Dale, 1991 ; Garrec et al,
1994).
d. Elimination
Une dose de 1 g per os est complètement
éliminée entre 15 et 20 heures. L'excrétion des
métabolites, essentiellement rénale, paraît
indépendante du débit urinaire et du pH urinaire (Rang et Dale,
1991 ; Garrec et al, 1994). Les formes libres sont filtrées au
niveau glomérulaire et les formes conjuguées rapidement
sécrétées au niveau tubulaire. La demi-vie
d'élimination du paracétamol est de 2 à 3 heures chez
l'adulte. La demi-vie est plus courte chez l'adolescent et surtout chez
l'enfant du fait de l'importance de la sulfoconjugaison dont les
dérivés sont plus rapidement sécrétés. Ces
demi-vies réduites expliquent l'administration du paracétamol
toutes les 4 heures et un plateau thérapeutique atteint en moins de 24
heures (cinq fois la demi-vie) (Rang et Dale, 1991 ; Garrec et al,
1994).
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