La maladie de Basedow: rôle du système immunitaire

3.2. Facteurs prédisposant : génétiques et environnementaux

La maladie de Basedow constitue l'une des principales dysendocrinies thyroïdiennes auto-immunes avec la thyroïdite de Hashimoto qui résultent d'une rupture de la tolérance immunitaire vis-à-vis d'auto-antigènes thyroïdiens. Comme il est mentionné plus haut, elles se développent essentiellement lors de l'association d'un terrain génétique favorable et de stimulations environnementales. De nombreuses recherches ont permis d'identifier plusieurs facteurs prédisposant au développement des thyroïdites auto-immunes même si l'évènement initiateur du dérèglement immunitaire reste inconnu à ce jour _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.

Chez l'Homme, les données épidémiologiques concernant les thyroïdites auto-immunes ont mis en évidence une répartition hétérogène de ces dysendocrinies au sein de la population ainsi que des degrés variables de pénétrance. Dès le début des années 40, l'observation d'un caractère familial a permis d'envisager une influence du patrimoine génétique sur le développement des affections thyroïdiennes auto-immunes sans pour autant exclure l'implication conjointe de facteurs environnementaux. Dès 1967, il a été remarqué que 33% des frères ou soeurs d'individus atteints d'une maladie thyroïdienne auto-immune (maladie de Basedow ou thyroïdite de Hashimoto) développaient également la maladie, et que près de 56% d'entres-eux possédaient des anticorps anti-thyroïdiens (contre 7 à 20% dans la population générale) _{(Revue dans Vigreux, 2009)}. Il n'est pas rare d'observer à la fois des cas de thyroïdite de Hashimoto et des cas de maladie de Basedow chez des individus d'une même famille ce qui suggère un terrain génétique commun au développement des diverses maladies thyroïdiennes auto-immunes _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.

Ensuite, les preuves les plus évidentes d'une susceptibilité génétique au développement d'une thyroïdite auto-immune sont apportées par l'étude des taux de concordance chez des jumeaux homozygotes et hétérozygotes (pourcentage de jumeaux tous les deux malades) qui sont, respectivement, de 35% et 3% pour la maladie de Basedow _{(Revue dans Vigreux, 2009)}. La forte discordance (un seul jumeau homozygote est malade sur les deux) suggère qu'il n'existe pas un unique gène responsable de l'auto-immunité mais un ensemble de gènes qui codent pour des molécules intervenant à différents stades de la réponse immunitaire _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.

De études récentes ont identifié deux loci principaux impliqués dans la prédisposition aux thyroïdites auto-immunes chez l'Homme: le gène CTLA-4 (gène codant pour le Cytotoxic T-Lymphocyte-associated Antigen-4) et le CMH. D'autres gènes de susceptibilité ont été identifiés, tels que ceux codant pour la CD40, la TSH, le LMP (Large Multifunctional Proteosome), le TAP (Transport of Antigen Processing), la PTPN22 (Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22). De même, certains haplotypes HLA, et plus particulièrement ceux codant pour les molécules du CMH II, sont associés au développement de la maladie de Basedow ; le locus HLA-DR semble être le principal gène du HLA capable de modifier la susceptibilité à développer une maladie de Basedow : l'allèle DR3 prédisposerait à la maladie alors que l'allèle DR5 aurait un rôle protecteur _{(Revue dans Vigreux, 2009)}. L'allèle HLA-DR3 (= HLA-DRB1*03) serait, en effet, présent chez environs 56% des basedowiens contre 26% dans la population générale et constituerait un risque relatif de développer la maladie, proche de 3,7% chez les Caucasiens. Certains allèles HLA sont plus fréquents chez les basedowiens que dans la population générale, il s'agit des allèles DRB1*0304, DQB1*02, DQB1*0301/4 et DQA1*0501. L'haplotype DRB1*0304-DQB1*02-DQA1*0501 serait, quant-à lui, associé à un risque plus élevé de développer la maladie de Basedow _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.

Deux gènes localisés sur la région du HLA mais ne codant pas pour les molécules du HLA pourraient également contribuer au développement de la maladie de Basedow : les gènes LMP (Large Multifunctional Proteosome) et TAP qui codent, respectivement, pour une sous-unité d'un protéasome multifonctionnel (complexe enzymatique intracellulaire) responsable de la dégradation d'antigènes et pour des molécules intervenant dans le transport des antigènes remaniés vers la surface cellulaire. Ces gènes, indispensables à la présentation antigénique aux cellules immunitaires, seraient des gènes de susceptibilité à la maladie de Basedow _{(Revue dans Vigreux, 2009)}. La substitution d'une histidine par un résidu arginine en position 60 de la LMP2 est, en effet, associée à un risque élevé de développer la maladie de Basedow. Certains allèles des gènes TAP1 et TAP2 sont associés à un risque accru de développer la maladie de Basedow (TAP1*0301 et TAP2*0101) alors que d'autres sont associés à un risque réduit (TAP2*0401) (247) _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.

Plusieurs équipes de recherche ont observé une association entre le gène CD40 (nommé GD 2), qui code pour la protéine CD40 (joue un rôle fondamental essentiellement dans la maturation des LB et la sécrétion des Ac), et la maladie de Basedow _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.

Les études menées sur le gène codant pour le R-TSH (le déterminant antigénique principal de la maladie de Basedow), situé sur le chromosome 14q31, montrent que certaines mutations ou polymorphismes génétiques au niveau d'une partie du gène R-TSH pourraient influencer la pathogénie de l'auto-immunité basedowienne _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.

A l'instar de la majorité des maladies multifactorielles, les histoires familiales des maladies thyroïdiennes auto-immunes ne suivent pas un schéma de transmission héréditaire évident avec une pénétrance et une expressivité variable. Les études d'épidémiologie génétique et de biologie moléculaire jouent un rôle majeur dans la détermination de la susceptibilité génétique à développer une maladie auto-immune comme la maladie de Basedow. Ces études ont mis en évidence que les prédispositions génétiques observées étaient la conséquence de variations mineures dans un grand nombre de gènes. Ces variations isolées ne suffisent pas à provoquer la maladie ; c'est leur association combinatoire et leurs interactions avec d'autres facteurs externes qui entraînent des effets sur le métabolisme cellulaire, tissulaire et à l'échelle de l'organisme et qui déclenchent la maladie _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.

Le stress parait également jouer un rôle fondamental dans le déclenchement des MAI. De récentes études cas-témoins ont démontré que les patients basedowiens rapportent plus souvent des évènements facteurs de stress survenus quelques mois précédent le début des symptômes.

Les mécanismes patho-physiologiques responsables de l'influence des facteurs de stress sur les processus auto-immuns sont encore hypothétiques : l'auto-immunité anti-thyroïdienne pourrait être liée à l'altération de l'axe hypothalamo-hypophyso-adrénalien pendant et après la période de stress qui provoquerait une immunosuppression globale (concernant notamment les cellules immuno-régulatrices). Les corticostéroïdes, les endorphines et les enképhalines, libérées au cours du stress, ont des activités immunosuppressives in vivo _{(Revue dans Vigreux, 2009)}. Les corticostéroïdes jouent un rôle majeur de rétrocontrôle négatif sur les réponses immunitaires. Les lymphocytes eux-mêmes peuvent répondre au CRF (Corticotrophin Releasing Factor) en produisant leur propre hormone corticotrope qui induit à son tour la sécrétion de corticostéroïdes. Il a été démontré que les corticostéroïdes inhibaient la production de cytokines Th1, tandis qu'ils épargnaient les réponses Th2 : ils orientent donc les réponses immunitaires vers des réponses à médiation humorale.

La maladie de Basedow peut être également attribuée à une infection. Cependant, le rôle d'agents infectieux dans la pathogénie des thyroïdites auto-immunes reste hypothétique. Dans la maladie de Basedow, Yersinia enterolitica, un bacille à Gram négatif, semble jouer un rôle de déclenchement de la maladie par le phénomène de mimétisme moléculaire. Une voie d'évidences est indiquée, d'une part, par l'observation d'une communauté antigénique entre le récepteur thyroïdien de la TSH et une structure de la capsule de Yersinia enterolitica, et d'autre part, par la prévalence élevée d'anticorps anti-Yersinia chez les basedowiens, au moins dans certaines populations. Yersinia enterolitica possède des sites de liaison pour la TSH et les anticorps provenant de patients basedowiens sont capables de se fixer sur la bactérie et d'inhiber la liaison de la TSH sur cette dernière. Deux protéines capsulaires de Yersinia enterolitica de faible poids moléculaire (5,5 et 8 kDa) contiennent des épitopes responsables d'une réaction croisée avec le récepteur de la TSH ; ces protéines sont appelées TSHR-CRP (Thyroid Stimulating Hormone Receptor CrossReactive Proteins). Zhang H. et son équipe ont mis en évidence qu'en plus d'être responsables d'une antigénicité croisée, ces TSHR-CRP sont également mitogènes des lymphocytes B spléniques chez la souris car ils stimulent leur prolifération et la production d'immunoglobulines G et M. Ainsi, Yersinia enterolitica pourrait être impliquée dans la pathogénie de la maladie de Basedow par le biais des TSHR-CRP _{(Revue dans Vigreux, 2009)}.