La maladie de Basedow: rôle du système immunitaire

3. La maladie de Basedow

3.1. Généralité

La maladie de Basedow, encore appelée maladie de Graves dans la littérature anglo-saxonne, est la cause la plus fréquente des hyperthyroïdies (plus de 85% des cas) dues à une production et une libération excessive, et en permanence, d'HT. Un terme similaire, thyréotoxicose, fait référence aux phénomènes biochimiques et physiologiques qui surviennent quand les tissus reçoivent une quantité excessive d'HT _{(Stanley et Beare, 2005)}. La maladie de Basedow est une MAI dans laquelle des auto-Ac sont produits par des plasmocytes dérivés de LB sensibilisés contre les R-TSH présents au niveau de la face basale des cellules folliculaires thyroïdiennes _{(Kierszenbaum, 2006)}.

Normalement, les HT sont synthétisées en permanence dans les thyrocytes, stockées dans la colloïde et ne sont libérées que si la TSH est fixée sur son récepteur. Et, cela se fait en réponse aux besoins de l'organisme. Dans la maladie de Basedow, les auto-Ac se fixent sur ces récepteurs et reproduisent l'effet de la TSH, stimulant la production d'AMPc. Ainsi, les cellules folliculaires thyroïdiennes deviennent cylindriques et sécrètent, de manière incontrôlée, de grandes quantités d'HT dans la circulation sanguine _{(Kierszenbaum, 2006)}.

Comme les MAI sont des maladies multifactorielles dont la plupart se développent lors de l'association d'un terrain génétique favorable et de stimulations environnementales, les attaques auto-immunes thyroïdiennes ne font pas exception à cette situation. Dans la maladie de Basedow, les deux facteurs prédisposant majeurs influençant la survenue de la maladie sont le sexe et l'hérédité, en plus de certains facteurs déclenchant comme le stress brutal et une forte tension mentale qui stimule de façon brusque et prolongée le SI. Les femmes ont 3 à 10 fois plus de risque d'être atteintes que les hommes. La maladie peut survenir à n'importe quel âge, mais son incidence maximale se situe entre 20 et 40 ans _{(Stanley et Beare, 2005 ; Barbara, 2010 ; Henry et Thomson, 2004 ; Revue dans Vigreux, 2009).}

Les scientifiques pensent que la maladie est une anomalie héréditaire du SI. Environ 15% des patients atteints de la maladie de basedow ont un membre proche de leur famille souffrant de la même maladie, suggérant une composante génétique non négligeable dans l'origine de cette pathologie auto-immune _{(Stanley et Beare, 2005 ; Gurnell, 2009)}.

Comme dans le décours de beaucoup d'autres MAI, celui de la maladie de Basedow présente habituellement des périodes d'exacerbation et de rémission. Le sérum de beaucoup de patients atteints de cette maladie contient un stimulateur à longue durée de la thyroïde qui stimule la fonction thyroïdienne _{(Stanley et Beare, 2005)}. L'étude du rôle de l'auto-immunité dans la maladie de Basedow-Graves est limitée par l'absence de modèle expérimental bien défini. La première indication d'une origine immunologique de l'hyperthyroïdie a été fournie par l'étude du facteur de stimulation de la thyroïde à longue durée d'action ou LATS (long acting thyroid stimulator). Le sérum de malades atteints d'hyperplasie diffuse de la thyroïde est capable de stimuler de façon prolongée les thyroïdes de cobayes ou de souris comme le montre la mesure de l'augmentation de la captation d'iode radioactif. Au contraire, la TSH ne provoque qu'une brève augmentation de l'incorporation d'iode radioactif _{(Fudenberg et al., 1986)}.

En utilisant des techniques classiques de fractionnement, le LATS a été isolé du sérum humain dans la fraction des ã-globulines. Il est également précipitable par un anti-IgG. Après clivage de ces IgG par la papaïne, l'activité LATS est retrouvée dans le fragment Fab. De plus, les antisérums anti-IgG humaines sont capables d'inhiber l'activité biologique du LATS. Des extraits bruts de thyroïde humaine possèdent également cette activité inhibitrice ou neutralisante de l'activité LATS. La présence de la substance active a pu être détectée à la surface des cellules, sur la membrane plasmique. Elle est détruite par traitement par des enzymes protéolytiques. La thyroglobuline humaine purifiée ne neutralise pas le LATS _{(Fudenberg et al., 1986)}.

Bien que le LATS semble réagir spécifiquement avec la surface des cellules thyroïdiennes, et peut être avec le récepteur de la TSH, la pathogénie auto-immune de la maladie de Basedow-Graves ne peut pas être affirmée sur la seule existence de cet Ac. En fait, le LATS n'est trouvé que chez environ 50% des malades atteints de la maladie de Basedow-Graves en évolution, et sa présence n'est que mal corrélée avec la fonction thyroïdienne (hyperfonctionnement thyroïdien non inhibé par rétroaction) _{(Fudenberg et al., 1986)}. On a ultérieurement observé que des IgG de malades dépourvus d'activité LATS démontrables stimulent la glande thyroïde humain in vitro et protègent le LATS de l'inhibition provoquée par des extraits thyroïdiens humains (et non murin). Pour cette raison, ces immunoglobulines non LATS stimulant la thyroïde ont été appelées « facteurs protecteurs du LATS » _{(Fudenberg et al., 1986)}. Lorsque des méthodes sensibles sont utilisées, la grande majorité des sérums de malades porteurs d'une maladie de Basedow-Graves évolutive possèdent une activité stimulante de la thyroïde humaine. On a démontré que les Ac responsables de cette stimulation sont capables de déplacer la TSH de son récepteur membranaire à la surface des cellules thyroïdiennes et d'imiter l'activité de l'hormone en activant l'adényl-cyclase _{(Fudenberg et al., 1986)}. Dans l'hyperthyroïdie de Basedow-Graves, les immunoglobulines pathologiques (LATS et facteurs protecteurs du LATS) sont donc des Ac anti-récepteurs qui possèdent la fonction de l'hormone qu'ils déplacent (TSH). Actuellement, le terme général d'Ac stimulant la thyroïde (TSab) s'applique à la fois au LATS et aux facteurs protecteurs du LATS.

D'un point de vue anatomopathologique, l'étude des pièces de thyroïdectomie de cette maladie révèle une hyperplasie de l'épithélium thyroïdien, avec de nets signes de prolifération des thyrocytes. Les cellules folliculaires sont hautes, et la lumière des follicules est petite, avec une colloïde rare, témoignant de l'hyperactivité (Fig.8.). Des structures pseudopapillaires peuvent être observées, se projetant dans la lumière folliculaire. On trouve entre les follicules des lymphocytes T et B. Il existe une vasodilatation. La glande est hyperémiée _{(Gorochov et Papo, 2000)}.

En immunohistochimie, on a pu montrer que les LT comprenaient aussi bien des lymphocytes helper (majoritaires que des lymphocytes suppresseurs cytotoxiques) que des lymphocytes suppresseurs cytotoxiques. Il a pu être montré également une expression anormale par les cellules thyroïdiennes des Ag de classe II du CMH _{(Gorochov et Papo, 2000)}. Cette expression est considérée comme un élément primordial du déclenchement de l'auto-immunité thyroïdienne. On sait maintenant qu'il s'agit d'un phénomène secondaire, éventuellement impliqué dans la perpétuation de la maladie, mais pas dans son déclenchement _{(Gorochov et Papo, 2000)}.

Figure. 8. Coupe transversale schématique d'un follicule thyroidien hyperfonctionnel (I) et au repos (II), _{(Maunand, 2002)}.

La sensibilisation des LT aux Ag intra-thyroïdiens donne naissance à des auto-Ac dirigés contre ces Ag, plus particulièrement, les auto-Ac anti-récepteur TSH, ce qui exagère la sécrétion des HT et élimine la possibilité de rétrocontrôle négatif. Il en résulte un tas de troubles physiologiques au niveau de tout l'organisme dues aux divers symptômes de l'hyperthyroïdie, d'une part, et un effet pathogène des auto-Ac sur autres cibles, d'autre part. Des complications plus graves, notamment oculaires et dermiques, peuvent aussi apparaître.