II.1.2.3. Diabète et production de radicaux libres
:
Dans le diabète une auto oxydation du glucose,
présente à forte concentration dans les milieux intra et extra-
cellulaire, conduit à la production de radicaux libres superoxydes et
participe donc à la genèse du stress oxydant et ces complications
(qui ont été discuté au 1er chapitre).
(Delattre&al., 2003)
Les mécanismes de la toxicité tissulaire dues
à l'hyperglycémie sont multiples et encore imparfaitement connus
; certain peuvent ne concerner qu'un seul tissu tandis que d'autre s'appliquent
à un grand nombre d'organes.
A la différence des cellules musculaires lisses
vasculaires, les cellules endothéliales ne peuvent réguler
l'entré de glucose ainsi l'hyperglycémie induit une augmentation
de la captation cellulaire de glucose qui va à son tour stimuler la
production par les mitochondries d'anion superoxyde O2 -°.
II.1.2.4. Activation de la voie des polyols :
L'hyperglycémie intra- cellulaire entraîne une
déviation d'une partie du glucose vers la voie des polyols par
l'intermédiaire de l'aldose réductase, générant
aussi du sorbitol. Le sorbitol ainsi accumulé, du fait de son pouvoir
osmotique jouerait un rôle dans la genèse de la cataracte, et
exercerait une action toxique sur la cellule nerveuse.
Par ailleurs, l'aldose réductase utilisant comme
co-facteur le NADPH, une déplétion intra cellulaire de cette
enzyme réduite est ainsi crée, déplétion à
l'origine de multiple conséquences touchant notamment certaines enzymes
antioxydantes ce qui pourrait concourir à aggraver l'excès de
radicaux libres. (Guillausseau, 1992).
II.1.2.5. Activation de la formation des AGE :
Mort apoptotique des neurones causée par les radicaux
libres.
> Glycation et glycoxydation :
La glycation et la glycoxydation figurent parmi les plus
caractéristiques des modifications post-traductionnelles tardives des
protéines qui fournissent les bases métaboliques à de
nombreux phénomènes physiologiques chez l'homme, tels que le
vieillissement, l'insuffisance rénale, l'athérosclérose ou
le diabète sucré (Gillery, 2006)
La glycation est provoquée par la fixation d'oses
simples ou de leurs dérivés groupement aminés des
protéines. C'est une réaction irréversible et cumulative,
consistant à la création d'une liaison covalente entre la
fonction aldéhyde du glucose et un groupement amine libre d'une
protéine. Dans un premier temps, il se forme une base de Schiff
subissant un réarrangement dit d'amadori qui stabilise la condensation
du résidu osidique sur la chaîne protéique.
(Gillery, 2006)
Fig.21. Etape A précoce et tardive B de la
glycation non enzymatique.(Gillery, 2006)
L'HBA1c et les fructosamines sont des exemples
caractéristiques de produit d'amadori évaluées en biologie
clinique au cours du suivi des patients diabétiques. En effet les
produits d'amadori ne constituent pas un état définitif
ultérieurement, lorsque leur demi de vie est supérieure à
8 ou 10 semaines ils subissent de nombreuses réactions oxydatives
(figure 21.B) formant des
intermédiaires réactifs (notamment des aldéhydes comme le
méthylglyoxal) et aboutissant à la formation de composés
de structure complexe dénommés produit de glycation avancé
(AGE), ou produit de Maillard(Gillery,2006)
Les AGE sont caractérisés par leur accumulation
tissulaire, notamment sur les protéines à longue durée de
vie comme le collagène de type I.
La glycation modifie la structure des protéines
(formation de liaisons croisées, modification de
l'antigénicité), mais également leur fonction
(activité enzymatique ou biologique) et leurs rapports avec les cellules
(les cellules inflammatoires). Les protéines glyquées
interviennent dans des phénomènes aussi divers que
l'inflammation, le remodelage tissulaire, l'appoptose ou encore
l'angiogénése. Donc, l'apparition des complications à long
terme du diabète est corrélée à la quantité
de l'équilibre glycémique à l'intensité de la
glycation. (Gillery, 2006)
Mécanisme réactionnel de la glycoxydation
:
La plupart des étapes de la glycation s'accompagnent d'un
stress oxydant, à tel point que l'ensemble du processus est souvent
désigné sous le nom de glycoxydation.
La glycation des LDL aussi bien que celle du collagène
cutané sont liés à leur Oxydation. Ces constations
expérimentales ont été renforcés par l'observation
que l'inhibition des processus oxydatifs prévenait la formation de
certains AGE. (Gillery, 2006)
Toutes les étapes de la glycation
génèrent des radicaux libres oxygénés (ROL) aussi
bien au stade du produit initial que des produits intermédiaires et
avancés, conduisant à la formation d'aldéhydes
réactifs dont l'un des plus abondants est le Methylglyoxal (MGO). Ainsi
les produits d'amadori comme les protéines glyquées plasmiques
réagissent avec l'oxygène moléculaire pour former de l'ion
superoxyde à pH physiologique ou encore H2O2.
Les voies de la glycation aboutissent ainsi à des
composés communs avec ceux issus de la peroxydation lipidique. Certain
AGE comme la carboxyméthyle lysine (CML) sont également des ALE
(produit de lipoxydation avancée) et se forme uniquement par oxydation
au cours de la peroxydation lipidique sans glycation préalable.
(Gillery, 2006)
Récepteurs des protéines glyquées et
des produits avancés de glycation :
Une autre possibilité d'intervention des AGE dans les
métabolismes oxydatifs est liées à leur capacité de
se fixer à des protéines membranaires spécifiques, RAGE
(Récepteurs des AGE). Par exemple récepteurs scavengers de classe
A et B (CD36). Ce dernier capable d'internaliser les AGE notamment dans les
monocytes / macrophage, pourrait intervenir dans la fixation des LDL
oxydées. Le récepteur le mieux connu est RAGE,
glycoprotéine de 45 KDa exprimé à la surface de nombreuse
cellules telles que: cellules endothéliales, les cellules musculaires
lisses, les lymphocytes, les monocytes, les polynucléaires et les
neurones. La fixation des AGE sur RAGE déclenche une signalisation
entraînant un stress oxydant intra- cellulaire et l'expression de
gène impliqué dans la réponse inflammatoire.
(Gillery, 2006)
Les produits de glycation plus précoces de type amadori
peuvent également générer des processus cellulaires
inflammatoires ainsi l'albumine glyquée induit la production
d'interleukine IL8 (chimio-attractante et activatrice des
neutrophiles et des éosinophiles), et de MOP-1 (monocyte chimiotactic
protéine 1) (chimio-attractante pour les monocytes et les lymphocytes)
dans les cellules épithéliales rétiniennes pigmentaires.
Dans ce modèle l'albumine glyquée agit en synergie avec le
TNFá. Dans les cellules musculaires lisses, elle active la production de
monoxyde d'azote.
Les interactions entre les produits de glycation et leurs
récepteurs participent donc dans la plupart des cas au
développement d'un stress oxydant et d'un état pro-inflammatoire
des cellules. (Gillery, 2006)
Produit de glycoxydation et fonctions cellulaires
:
De récentes investigations réalisées lors
de biopsie rénales chez des patients diabétiques ont-elles mis en
évidence une accumulation importante de carboxy méthyle lysine et
la pentosidine au niveau de mésengium rénal et des lésions
modulaire qui sont incriminés dans les complications rénales du
diabète.
L'augmentation de production de certain cytokines, ou facteurs
de croissance conduit à altérer le fonctionnement de certains
processus importants de l'homéostasie vasculaire. (Gillery,
2006)
De nombreuses recherches thérapeutiques visant à
retarder les complications du diabète sucré, qui font appel
à des molécules anti-oxydantes et anti-AGE sont en
développement. Aussi les antidiabétiques oraux par eux même
répondaient à ce critère. Ainsi le glyclazide, une
sulfonylurée, possède des propriétés anti-oxydantes
et la Metformine est douée à la fois de propriété
anti oxydante et anti-AGE (Délatter&al.,2003)
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