Dynamique non lineaire et effet de l’instabilite de turing sur les systèmes cellulaires désordonnés

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CHAPITRE DEUX

ANALYSE MATHEMATIQUE ET METHODOLOGIE

Face à la complexité des phénomènes en jeu dans le développement du cancer, la modélisation mathématique peut permettre d'améliorer la compréhension de ces phénomènes, notamment grâce à l'explosion de la quantité de données disponibles, aussi bien au niveau expérimental qu'au niveau clinique, avec le développement et l'amélioration des données d'imagerie disponibles (IRM, CT-scan, PET-scan). L'intérêt de la modélisation au niveau biologique est de pouvoir développer de nouvelles théories biologiques et de les confronter aux données, comme par exemple les cultures de Sphero des tumoraux [17]. En clinique, la modélisation peut permettre de proposer de nouvelles cibles de traitement, prédire l'évolution de la maladie ou bien aider à la personnalisation du traitement.

Nous présenterons dans cette section un aperçu de la modélisation mathématique de la croissance tumorale.

2.1 Les modèles mathématiques du cancer

Les premiers modèles mathématiques sur la croissance tumorale dont nous avons connaissance remontent aux années 1930 [18]; c'est cependant essentiellement vers la fin du xxe siècle qu'ils ont été nombreux à être développés [19]. Parmi les différents modèles, on distingue usuellement les modèles discrets et les modèles continus.

2.1.1 Les modèles discrets

Dans un modèle discret, chaque élément est modélisé comme une entité à part, équipée de caractéristiques et suivie individuellement; un certain nombre de règles de modélisation définissent ses actions. Le comportement de chaque entité est alors précisément défini, ce qui rend accessible l'ajout de nouvelles règles. Par ailleurs, le devenir de toutes les entités peut être

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 18

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connu, ce qui facilite les comparaisons entre le modèle mathématique et des données expérimentales. Ces avantages atteignent cependant leurs limites sur de grandes populations cellulaires : en effet, il devient alors nécessaire de suivre de nombreuses entités, ce qui se révèle couteux en terme de résolution numérique. Les modèles discrets sont exposés en deux temps à savoir les modèles sur grille et les modèles agent-centré.

· Modèles discrets sur grille (on lattice models)

Il s'agit des modèles dans lesquels l'espace est découpé en plusieurs petites cases : ces différentes cases portent le nom de sites et forment une discrétisation appelée grille (ou réseau). Cette grille détermine l'emplacement des entités, puisqu'elles sont nécessairement placées sur des sites. Elle fournit par ailleurs des relations intrinsèques de voisinage, qui permettent de définir les interactions entre les entités. Chaque site est caractérisé par son état qui, à chaque pas de temps, évolue en fonction d'un jeu de règles préalablement définies. Les avantages de ces modèles sont une implémentation numérique aisée et une facilité de modification des règles de modélisation. Concernant leurs inconvénients, nous pouvons dire que les déplacements (et en particulier leur direction), les positions ainsi que la forme des entités sont contraints par le réseau : ces modèles ne peuvent donc pas correctement capter des comportements d'entités qui ne se dérouleraient pas sur la grille.

· Modèles agent-centré (agent-based models)

Il s'agit des modèles discrets pour lesquels, à la différence des modèles sur grille précédents, il n'existe pas de réseau préalablement fixé qui contraigne les entités : leur placement, leur forme ainsi que leur mouvements ont alors totalement libres. Les entités sont représentées dans l'espace par des objets individuels, appelés «agents», équipés de certaines caractéristiques (forme, position, taille, état interne, etc.) à choisir. Un avantage de cette liberté de mouvement est de fournir une modélisation plus réaliste; l'inconvénient est que l'implémentation numérique est plus ardue que dans les modèles sur grille.

L'avantage des modèles discrets est de permettre de modéliser les cellules, leurs interactions et leurs changement d'états individuellement, ce qui les rend très adaptés à la comparaison des simulations de ces modèles avec des données de cultures de cellules, notamment pour les cultures de cellules en 3D comme les cultures de sphéroïdes. Cependant, à cause de leur coût de calcul important, l'utilisation des modèles discrets est moins adaptée à la modélisation d'un très grand nombre de cellules continus.

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2.1.2 Les modèles continus

Dans les modèles continus, les entités ne sont pas directement modélisées : ce sont des populations d'entités qui sont décrites, par des fonctions de densité. De tels modèles permettent d'étudier une population,non plus en regardant les comportements individuels de chacune de ses entités mais en la regardant de manière globale. Le modèle continu le plus connu est le modèle de Gompertz qui permet de modéliser l'évolution du volume et le ralentissement de la croissance d'une tumeur.

Ce modèle peut s'écrire sous la forme suivante :

dV = aV ln(K V ) (2.1)

dt

Où V est le volume de la tumeur. Le paramètre K est la taille maximale que peut atteindre la tumeur dans un environnement donné. Il permet de prendre en compte la quantité limitée de ressources disponibles dans l'environnement pour expliquer un ralentissement de la croissance. Si les modèles EDO permettent de capturer l'évolution de l'aire tumorale ou du volume tumoral, ils ne permettent pas d'inclure les effets spatiaux, comme par exemple l'hétérogénéité tumorale, qui sont observés aussi bien sur des données expérimentales qu'en clinique.

2.2 Modélisation mathématique

Dans ces exposés on tentera de donner une idée des méthodes utilisées en modélisation de la croissance cellulaire et tissulaire, méthodes qui font naturellement intervenir des systèmes dynamiques de dimension finie. Les systèmes présentés seront toujours continus, commandés ou non, et presque toujours non linéaires, car il n'y a pour ainsi dire pas de phénomènes linéaires purs en biologie. Certains des modèles présentés ici ont des propriétés mathématiques bien connues, mais c'est en fait assez peu souvent le cas, et les études menées sur ces systèmes d'équations passent généralement par des simulations numériques.

Il ne s'agit pas ici, sauf exception, de présenter des démonstrations mathématiques, mais d'in-diquer des thèmes d'étude, avec des méthodes, et des directions de recherche dans un domaine en expansion, dans lequel les progrès se font avant tout de manière pluridisciplinaire, par une collaboration effective entre biologistes et chercheurs dans le domaine des mathématiques appliquées.

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2.2.1 Description de la croissance cellulaire et tissulaire

-- Vision microscopique : A la base de toute croissance tissulaire : le cycle de division cellulaire, divisé classiquement en 4 phases : G1(gap1), S (pour synthèse de l'ADN), G2(gap2) et M (pour mitose). Ceci pour les cellules en prolifération, on dit aussi »dans le cycle ». Celles qui ne le sont pas (la majorité, même dans les tissus qui se renouvellent) sont dites quiescentes, Ou » en phase G0». Des protéines, les cyclines, activées par d'autres protéines, les CDK (kinases cycline-dépendantes), rythment par les variations de leurs concentrations la progression de chaque cellule dans le cycle jusqu'à la division cellulaire effective (cytokinèse).

Les mécanismes biochimiques à l'oeuvre sont actifs dans chaque cellule en prolifération individuellement, et les cellules d'un même tissu peuvent être synchronisées ou non dans leur progression dans le cycle, autant qu'on le sache non pas par communication intercellulaire mais par des messages neuro-hormonaux externes. Les modèles utilisés pour cette description microscopique sont des systèmes d'équations différentielles ordinaires (EDO non linéaires), qui peuvent être de très gros systèmes, mais dans lesquels on cherchera à individualiser des mécanismes décrits par des sous-modules de plus petite taille, accessible à une étude mathématique.

-- Vision »mésocopique» : plutôt que de considérer chaque cellule individuellement, on peut considérer l'ensemble des cellules (de même nature) d'un tissu comme une population divisée en compartiment : les phases G0, G1, S, G2 et M, structurées par une variable d'âge dans la phase pour les cellules en prolifération, et des fonctions de transition d'une phase à la suivante.

Ces échanges d'une phase à l'autre sont irréversibles (unidirectionnels), sauf pour les échange entre G0 et G1, mais même dans ce cas seulement jusqu'au »point de restriction » en fin de phase G1 : une fois le point de restriction franchi, une cellule est inéluctablement conduite (sauf accident) à passer par toutes les phases suivantes jusqu'à se diviser en deux.

On utilisera alors pour décrire ce point de vue des équations aux dérivées partielles (EDP) dans lesquelles la variable structurante (= de position) ne sera pas l'espace, mais l'âge dans la phase. Le terme source sera donné par une moyenne pondérée sur toutes les cellules de la phase précédente, et dépendant du temps _(ni+1(t, a = 0) =

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Z0

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+8

Ki(t, á)ni(t, á)dá) pour inclure un contrôle synchronisant extérieur.

D'autres représentations sont possibles; en particulier dans le cas de la moelle osseuse hématopoïétique on utilise souvent non pas des EDP, mais des équations différentielles à retard.

-- Vision macroscopique : description phénoménologique de la croissance tissulaire, i.e., sans s'occuper des mécanismes biochimiques sous-jacents, mais en privilégiant (en physicien Plutôt qu'en chimiste) une représentation ajustée d'aussi près que possible à des mesures expérimentales de croissance tissulaire.

On utilisera pour ce type de représentation des modèles de dynamique des population, EDO ou EDP structurées en espace, avec par exemple avec échanges entre cellules quies-centes et cellules proliférantes, mais en général sans représentation détaillée du cycle de division cellulaire.

Par exemple pour la croissance tumorale, parmi les premiers modèles proposés, à une

dx

variable, on peut citer les modèles exponentiels simple : = Kx, ou, lorsqu'on veut

dt

représenter une croissance bornée, plus réaliste : exponentiel borné vers +8

dx dx

alias de bertalanffy : = K(xmax - x) ; logistique : = K(xmax - x) ; ou encore de

dt dt

).

dx = Kxln( x

Gompertz : dt x - xmax

2.2.2 contrôle de la croissance cellulaire et tissulaire :

-- Stimulation ou inhibition d'une variable biochimique par des facteurs endogènes : par exemple facteurs de croissance et synthèse de la cycline D, induisant la progression d'une cellule dans la phase G1.

-- Modification d'un taux de transition de phase ou d'un de taux de mort dans la phase : par des facteurs physiologiques tels que les variations de l'horloge circadienne venant directement (gènes Bmal1, Wee1, Cdk1 et transitionG2/M) ou indirectement ( axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, cortisol et transition G1/S) inhiber des transitions de phases, ou encore par des médicament (cytotoxiques) bloquant les transitions de phases, soit directement (inhibiteurs de Cdk, poisons du fuseau mitotique), soit indirectement ( lésions de l'ADN induisant l'activité de la protéine p53 avec blocage des transitions G1/S et G2/M et déclenchement secondaire de l'apoptose ( mort cellulaire programmée). Le taux de croissance de la population en est indirectement affecté.

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-- Modification directe d'un taux de croissance d'une population : vision macroscopique, plus phénoménologique, du contrôle par l'adjonction dans une équation décrivant globalement la dynamique de la population d'un terme ne dépendant que d'une variable externe (concentration en médicament), par exemple. Dans le modèle de Gom-

x pertz on remplace Klm xmax

x par Klm xmax

f(M) en facteur de x, si f(M) représente

l'effet du médicament sur le taux instantané de mort dans la population. 2.2.3 Intérêt de la modélisation

Ces modèles permettent :

· D'expliquer et prédire la dynamique cellulaire et tissulaire normale dans les tissus à renouvellement rapide, en particulier dans ses rapports avec l'horloge circadienne moléculaire.

· De comprendre qualitativement et quantitativement ses dérégulations pathologiques

· D'intervenir pour rétablir une dynamique physiologique par une commande pharmacologique de la croissance tissulaire : donner un cadre théorique à la thérapeutique des maladies prolifératives (cancer, maladies inflammatoires) et à leur optimisation.

2.3 Rôle des acides dans le cancer

2.3.1 Cause directe du cancer

Le lauréat du prix Nobel, le Dr Otto Warburg H, a consacré sa vie à l'étude et à la cause du cancer. Dr Warburg était directeur de l'institut Kaiser Wilhelm (aujourd'hui Institut Max Planck) pour la physiologie cellulaire à Berlin.

Otto Heinrich Warburg, né le 8 Octobre 1883 à Fribourg-en-Brisgau (Bade-Wurtemberg), mort à Berlin, était un médecin, physiologiste et biochimiste allemand. Docteur en chimie et docteur en médecine, il fut lauréat du prix Nobel physiologie et médecine pour sa découverte de processus-clés de la respiration cellulaire et de différents systèmes enzymatiques. Ayant démontré que les cellules cancéreuses changent leur métabolisme pour passer à un métabolisme anaérobie il a formulé l'hypothèse, non confirmée, que le cancer ne peut pas se développer dans un milieu riche en oxygène. Parmi ses étudiants, le plus illustre est Hans Adolf Krebs, prix Nobel lui aussi en 1953.

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Le Dr Warburg a été l'un des éminents physiologistes du 20ème siècle, et il a découvert que la cause du cancer est une acidité trop importante dans le corps, signifiant que le pH dans le corps est en dessous du niveau normal de 7,365, qui constitue un état «acide». Warburg a étudié le métabolisme des tumeurs et la respiration des cellules et a découvert que les cellules cancéreuses persistent et prospèrent dans un pH plus faible, à 6.0, à cause de la production d'acide lactique et d'une concentration élevée en CO2. Il croyait fermement qu'il y avait une relation directe entre le pH et l'oxygène. Un pH plus élevé, qui est alcalin, signifie qu'il y a une concentration plus élevée en molécules d'oxygène, tandis qu'un pH plus faible, qui est acide, signifie qu'il y a une concentration plus faible d'oxygène et c'est cette même oxygène qui est nécessaire pour garder des cellules saines.

En 1931, il a été lauréat du prix Nobel de physiologie ou médecine pour cette importante découverte sur la cause du cancer. Il a déclaré : «les tissus cancéreux sont acides, alors que les tissus sains sont alcalins. L'eau se divise en ions H⁺ et OH^-,s'il y a un excès d'H⁺, c'est acide; s'il y a un excès d'OH^-, alors c'est alcalin.»

Dans son ouvrage le métabolisme des tumeurs, il a prouvé que « toutes les formes de cancer sont caractérisées par deux conditions de base : l'acidose et l'hypoxie. Le manque d'oxygène et l'acidose sont les deux faces d'une même pièce : si vous en avez une, vous avez l'autre.» «Toutes les cellules normales ont un besoin absolu d'oxygène, mais les cellules cancéreuses peuvent vivre sans oxygène, c'est une règle sans exception. Privez une cellule de 35% de son oxygène pendant 48 heures, elle pourra devenir cancéreuse.»

Le Dr Warburg a clairement démontré que la première cause du cancer est un manque d'oxygène, ce qui crée un état acide dans le corps humain. Le Dr Warburg a découvert que les cellules cancéreuses sont anaérobies et ne peuvent pas survivre en présence de niveaux élevés d'oxygène, que l'on trouve dans un état alcalin.

2.3.2 L'action du PH sur le développement du cancer

D'après les recherches du Dr. Enderlein, une guérison totale de maladies chroniques, ne peut arriver que lorsque le sang est ramené à un pH normal, légèrement alcalin.

Etant donné que nous sommes faits à 60-70% d'eau, le niveau du pH a des effets très profonds sur la chimie du corps, la santé et les maladies. Tous les mécanismes régulateurs (respiration, circulation, digestion, production hormonale) ont pour but d'équilibrer le pH, en débarrassant le

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corps et les tissus des résidus acides sans endommager les cellules vivantes. Si le pH dévie, trop acide ou trop alcalin, les cellules s'empoisonnent avec leurs propres déchets toxiques et meurent. Comme les pluies acides sur une forêt et des déchets alcalins dans un lac, un pH déséquilibré peut interrompre les activités et fonctionnements cellulaires, comme les battements de coeur et les étincelles entre les neurones du cerveau.

La cause du cancer est liée à deux facteurs qui sont toujours présents lors d'un cancer, le pH acide et le manque d'oxygène.

En apprenant à manipuler ces deux facteurs qui seraient la cause du cancer, on peut réduire ou inverser le processus du cancer. Rappelons-nous que le pH est un nombre exponentiel de 10; donc une petite différence dans le pH se traduit en grosse différence dans le nombre d'ions OH^-. En d'autres mots, un sang avec un pH de 7.45 contient 64.5% plus d'oxygène qu'un sang donc le pH est 7.3. Le cancer a besoin d'un environnement acide/pauvre en oxygène pour survivre et se développer. Les patients en phase terminale d'un cancer sont environ 1000 fois plus acides qu'ils ne devraient l'être. Cela veut dire un niveau d'oxygène dangereusement critique au niveau cellulaire. En l'absence d'oxygène, le glucose fermente et devient acide lactique. Cela baisse le pH des cellules. Le pH des urines et de la salive des patients en phase terminale de cancer se situe très souvent entre 4.0 et 5.5. Quand le cancer se transforme en métastases, le pH chute davantage. Nos corps ne peuvent pas lutter contre la maladie si le pH n'est pas proprement équilibré. En d'autres termes, c'est «alcalinise ou meurt».

2.4 Modèle utilisé pour le mémoire

Le métabolisme énergétique altéré est une caractéristique quasi universelle des tumeurs cancéreuses solides. il est apparu ces dernières années comme une caractéristique phénotypique possible et une avenue pour de nouvelles stratégies de traitement . Le principe du métabolisme altéré dans les tumeurs remonte à l'oeuvre séminale d'Otto Warburg . Il a observé que les carcinomes chez le rat et chez l'homme subissaient un métabolisme du glucose, non pas par phosphorylation oxydative comme dans les cellules normales, mais principalement par glycolyse, voie extra mitochondriale tronquée produisant de l'acide lactique comme sous-produit et généralement réservée aux conditions d'hypoxie. Bien que de nombreuses cellules tumorales soient sujettes à une hypoxie chronique ou transitoire due à un encombrement et à un système vasculaire défectueux, Warburg a noté que les tumeurs maintenaient la voie glycolytique même

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avec suffisamment d'oxygène. Pour la phosphorylation oxydative, indiquant que le passage métabolique de la phosphorylation oxydative à la glycolyse maintenant appelé effet Warburg, ou phénotype glycolytique était un changement fondamental du métabolisme de la tumeur (Warburg 1956). Les décennies qui ont suivi ont confirmé les observations de Warburg. Le phénotype glycolytique est suffisamment répandu, par exemple, pour le succès de l'imagerie par tomographie à émission de positrons au 18 fluoro-2-désoxyglucose (FDG-PET), qui exploite le taux considérablement accru d'absorption du glucose présenté par les tumeurs exprimant le phénotype glycolytique. Les facteurs sous-jacents de l'effet Warburg restent toutefois en grande partie mystérieux, car ils entrainent une baisse significative du rendement absolu en ATP par molécule de glucose par rapport à la voie d'oxydation normale et génèrent une charge toxique en acide lactique. La glycolyse découplée de la respiration peut éventuellement permettre aux cellules tumorales d'optimiser leurs voies cataboliques et anaboliques pour la biosynthèse rapide requise par un programme de croissance intensive. Alternativement, ou peut-être en complément, en acquérant une résistance à l'acidification du microenvironnement, les cellules tumorales exprimant le phénotype glycolytique peuvent acquérir un avantage sélectif par rapport aux cellules saines voisines sensibles à l'acide, qui leur permet d'envahir le microenvironnement.

L'hypothèse d'une invasion à médiation acide, est motivée par le fait de considérer une tumeur comme une espèce invasive, soumise à des pressions sélectives de plus en plus sévères et à une évolution somatique au sein du microenvironnement d'une population en bonne santé; par conséquent , il est sujet à une représentation mathématique en tant que système de réaction-diffusion à l'échelle du tissu. Alors que de nombreux modèles mathématiques ont été développé pour explorer les relations entre invasion tumorale, tissu-acide, métabolisme cellulaire et exigences énergétiques, Gatenby et Gawlinski ont été les premiers émettre hypothèse d'invasion à médiation acide dans un cadre réaction-diffusion .

En partant du principe que les tumeurs considérées exprimaient déjà l'effet Warburg, les auteurs ont isolé les conséquences du phénotype glycolytique sur l'invasion à l'interface entre la tumeur en croissance et le tissu sain environnant. Le système d'équations aux dérivées partielles non linéaires qui en résulte est décrit en détail dans Gatenby et Gawlinski (1996). Toutefois, par souci de commodité, nous reproduisons les équations ici, U(x,T) indiquant la densité de cellules saines (fonction de la variable spatiale x en unités de centimètres et le temps T, mesuré en secondes) V(x,T) la densité des cellules tumorales et W(x,T) la concentration d'acide

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lactique extracellulaire dépassant les concentrations normales d'acide tissulaire. Les équations de Gatenby-Gawlinski (Gatenby-Gawlinski, 1996 ) sont les suivantes :

? ??????? ???????	?U ?T ?V ?T		U = ñ1U(1 - ) - ä1UW(1) K1 V ? U ) ?V = ñ2V (1 - ) + ?X [Ä2(1 - ?X ](2) K2 K1	(2.2)
	?W		?^2W = ñ3V - ä3W + Ä3 ?X2 (3)
	?T

L'indice «1» représente ici l'association des paramètres avec les cellules saines, «2» avec les cellules tumorales et «3» avec un excès d'acide lactique extracellulaire. Les constantes K1,2 représentent les capacités porteuses des tissus, ä1 le taux de mort cellulaire saine induite par l'acide, ä3 le taux de clairance de l'acide en excès par tamponnement et évacuation vasculaire, ñ1,2 les taux de prolifération cellulaire, ñ3 le taux de production d'acide en excès par les cellules tumorales, Ä2 le coefficient de diffusion en espace libre des cellules tumorales et Ä3 le coefficient de diffusion chimique de l'excès d'acide. Une caractéristique clé de ce modèle est le terme de diffusion tumorale à densité limitée dans l'équation. (2), l'idée étant qu'un tissu sain fonctionnant à sa pleine capacité portante agira patiemment contre nous- mêmes, sans qu'il soit réduit, dans Gatenby et Gawlinski (1996), solution numérique des équations (1) à (3) du système 2.2 ont capturé deux types de comportement : l'invasion par une tumeur hétérogène composée de cellules saines et malignes, et l'invasion par une tumeur homogène tuant toutes les cellules saines derrière son bord d'attaque. En outre les tumeurs suffisamment agressives, les auteurs ont prédit l'ouverture d'un écart interstitiel entre les cellules malignes en progression et les cellules saines en régression, comportement qui n'avait pas été signalé auparavant, avant de détecter des lacunes dans les échantillons de tête et de cou fixés et congelés instantanément de carcinomes à cellules squameuses humaines. cette prédiction et la détection subséquente de l'écart interstitiel ont été reconnues comme une illustration élégante des avantages d'une approche hybride mathématique et expérimentale de l'étude du cancer [20]. cet écart pourrait peut-être avoir un potentiel diagnostique potentiel tumeurs agréssives.

Le modèle de Gatenby-Gawlinski est l'un des nombreus études suggérant que l'acidité pourrait jouer un rôle important dans la progression tumorale [21]. si cela est vrai, cela pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'un de ces traitement en cours de développement, la thérapie tampon, était motivé par les conclusions de la modélisation de Gatenby et Gawlinski [22] et visait à priver une tumeur en développement de son avantage sélectif en neutralisant le

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pH du microenvironnement F23].

2.5 Description de l'instabilité de Turing

Est-il possible de trouver une règle générale pouvant expliquer la diversité des motifs observés dans la nature? pourquoi les Zèbres ont-ils des rayures et les lépards des taches? pour un mathématicien, il est très intéressant de pouvoir regrouper, sous un seul cocept, plusieurs problèmes qui nous semblent, à première vue, totalement sans lien. En 1952, Alan Turing publia son célèbre article «The chemical Basis of Morphogenesis» dans lequel il avance une idée orignale : la morphogenèse serait causée par la perte de stabilité, due à la diffusion, d'une position d'équilibre de réactants chimiques. En d'autres termes, des équations de réaction-diffusion pouraient modéliser un pelage tacheté, rayé ou bien plus complexe encore. Bien que les biologistes n'aient actuellement pas la tecnologie nécessaire pour confirmer l'hypothèse de Alan Turing, certains motifs obtenus grâce aux modélisations sont si proches de la réalité que cette hypothèse semble être une explications les plus prometteuses.

FIGURE 2.1 - differents motifs que nous pouvons retrouver dans la nature [24]

2.5.1 Problématique

Bien que nous puissions étendre la notion de formation de motifs sur un espace en 2D, comme les taches sur la peau d'un léopard, ou en 3D, comme la forme de la tête d'une echinacea, seule l'équation de réation-diffusion en 1D sera présentée afin de rendre les explications plus intuitives. Mais dans quel contexte biologique une simple «ligne» espace en 1D. Peut-elle engendrer des motifs intéressants? la réponse réside dans le développement de la coquille d'un mollusque!

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Aussi surprenant que cela puisse paraître, Hans Meinhardt, chercheur à l'Institut Max Planck pour le développement en biologie, a entièrement consacré à ces petits invertébrés son livre The Algorithmic Beauty of Sea Shells [25] dans lequel il s'intéresse à la diversité fulgurante des motifs engendrés par ceux-ci. Lorsque le mollusque agrandit sa coquille, une rangée de cellules ajoute une fine ligne de matière au rebord du coquillage et, au même moment, dépose des pigments à certains endroits sur cette nouvelle ligne de matière. L'hypothèse est que le taux de concentration d'une substance chimique quelconque, présente dans cette rangée de cellules, déterminerait la quantité ou l'intensité des pigments déposés sur la bordure de la coquille. En d'autres termes, si la concentration de la subtance chimique n'est pas uniforme tout le long de la ligne de la diffusion de celle-ci à travers les parois cellulaires. Donc, en étudiant les variations des concentrations des subtanceces responsables de la pigmentation des coquillages dans l'espace et dans le temps, il nous serait possible de reproduire les motifs observés sur les coquillages. c'est ce que Hans Meinhardt a entrepris de décrire grâce aux équations de réaction-diffusion. Intuitivement, nous savons maintenant que la concentration d'une subtance chimique u(x,t) dépend de deux choses : de la positon x, et du temps t. (Si nous avion été dans une espace en 2D ou 3D, x aurait été un vecteur, mais en 1D x est un scalaire). Il est donc naturel que l'équation de réaction-diffusion associée contienne des dérivées partielles représentant la variation des concentrations dans l'espace (x) et dans le temps (t). Les équations de réaction-diffusion sont de la forme:

8u(x, t) 8t

8^2u(x, t) = f(u(x, t)) + Du (2.3) 8x^2

où D_u est la constante de diffusion. Certains d'entre vous auront peut-être reconnu la forme de l'équation de la diffusion de la chaleur. Or, avant de nous attarder sur les aspects mathématiques des termes de réaction et de diffusion, nous resterons dans les explications intuitives de la théorie d'Alan Turing. Cela nous permettra ainsi de renforcer notre compréhension de base sur l'importance du rôle de la diffusion dans la formation des motifs.

Mais quel est le lien entre les équation de réaction-diffusion et la formation de motifs? Dans son article «The Chemical Basis of Morphogenesis » publié en 1952, Alan Turing proposa une idée brillante. Selon lui, la formation d'un motif hétérogène et stable dans le temps peut se produire si, en l'absence de diffusion, la concentration des substances chimiques est stable, mais qu'à l'ajout du phénomène de la diffusion, il y a perte d'équilibre de cette position de stabilité. C'est ce que nous appelons l'instabilité de Turing. Imaginons un désert initialement complètement

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plat, à un état stable, lorsque le vent se met à souffler, les petits grains de sable «diffuseront» et s'aggloméreront là où il y a de petites irrégularités jusqu'à la formation de dunes. Un motif est alors créé. Cette idée est bien intrigante puisque le concept de diffusion est normalement pour nous un synonyme d'homogénéité. En effet, lorsque vous submergez votre sachet de thé dans l'eau bouillante, vous n'obtiendrez pas des taches de thé partout dans votre tasse, mais bien un mélange homogène après un certain temps. Alors comment est-il possible d'obtenir la formation d'un motif? Regardons ensemble le comportement d'un système typique d'équations de réaction diffusion comprenant un activateur et un inhibiteur. Il sera donc question de deux substances qui interagissent et influencent mutuellement leur production.

Mise en situation : L'idée derrière les systèmes d'activation-inhibition est que l'activateur est auto-catalytique, c'est-à-dire qu'il encourage sa propre production, et permet aussi la production d'un inhibiteur. Or, le rôle principal de l'inhibiteur est de ralentir la production de l'activa-teur (voir figure). Parmi toutes mes lectures, c'est probablement l'image donnée par J.D. Murray dans son livre Mathematical Biology [26] qui m'a le plus aidée à comprendre le phénomène. Imaginons un champ où la végétation est très sèche et qui abrite d'innombrables sauterelles. Supposons que ces insectes produisent énormément d'humidité en transpirant lorsqu'elles ont très chaud. Si une personne allume un feu dans le champ, les flammes vont évidemment se propager. Ici, les sauterelles joueront le rôle de l'inhibiteur et les flammes représenteront l'ac-tivateur. S'il n'y avait pas d'humidité, les flammes se propageraient sur toute la surface et il n'en résulterait rien d'autre qu'un champ totalement brûlé. Par contre, supposons que les

FIGURE 2.2 - Interactions entre un activateur et un inhibiteur [24]

flammes réchauffent les sauterelles qui, à leur tour, produisent suffisamment d'humidité pour protéger la végétation des brûlure. Un motif peut alors être créé de la façon suivante. Le feu commence à se répandre avec un coefficient de diffusion Df. Lorsque les sauterelles sentent le

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front de flammes approcher, elles s'enfuient avec un coefficient de diffusion D_s. Evidemment, les sauterelles doivent s'enfuir plus rapidement que les flammes ne se propagent (D_s»Df). Les insectes se mettent alors à transpirer et l'humidité qui en résulte empêche le feu de brûler la végétation imbibée d'eau. Les flammes sont alors confinées dans un domaine fermé qui dépend des coefficients de diffusion de l'activateur (le feu) et de l'inhibiteur (les insectes). Supposons maintenant qu'il n'y ait pas seulement un point de départ pour notre feu, mais bien plusieurs points choisis de façon aléatoire. En répétant l'idée précédente, nous pouvons facilement imaginer que les parties brûlées du champ formeront un motif tacheté (non homogène) puisque les sauterelles produiront de l'humidité entre les différents feux.