B. ANTIBIOTIQUES
1- DEFINITION
substance chimique, produite par un organisme vivant, qui,
administrée à un organisme, peut bloquer la croissance d'autres
microorganismes ou même les détruire sans intoxiquer l'hôte.
Sont regroupés en famille selon leur structure, leur mode d'action, leur
spectre antibactérien, leur pharmacocinétique et leurs effets
secondaires
2- CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES [11] La
classification des antibiotiques est basée sur leur mode d'action.
a) 1e CIBLE : LA PAROI
i. BETALACTAMINES
1' LES PÉNAMS (pénicillines)
- Groupe G : de la pénicilline G
Spectre : cocci Gram + et cocci Gram -,
bacilles Gram +.
Chef de file :
|
Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944
|
Formes dites "retard" :
Benzylpénicilline procaïne :
Bipénicilline (semi-retard : 12 heures) Benzathine
benzylpénicilline : Extencilline (long-retard : 15 jours)
Formes orales :
Phénoxypénicilline (Pénicilline V) :
Oracilline, Ospen 1958 - Groupe M : des
pénicillines anti staphylococciques
Spectre : celui de la pénicilline
G ; moins actifs, ces produits ne sont pas inactivés par la
pénicillinase staphylococcique.
D'où leur indication : les infections à
staphylocoques producteurs de pénicillinase.
Oxacilline : Bristopen 1963 Cloxaciline :
Orbénine 1976
- Groupe A : de l'amino-benzylpénicilline
(Ampicilline)
Spectre : élargi à certains
bacilles à Gram négatif ; inactivées par les
pénicillinases, y compris celle du staphylocoque.
Inactives sur le groupe KES et Pseudomonas
aeruginosa.
Ampicilline : Totapen 1965
Amoxicilline : Agram, Ospamox, Clamoxyl, Flémoxine,
Hiconcil Bacampicilline : Bacampicine, Penglobe
Métampicilline : Suvipen
Pivampicilline : ProAmpi
- groupe des
acyl-uréido-pénicillines
Spectre : élargi à certains
bacilles à Gram négatif ; inactivées par les
pénicillinases, y compris celle du staphylocoque.
Actives sur Pseudomonas aeruginosa et sur certaines souches
productrices de céphalosporinases (en particulier Proteus).
uréido-pénicillines :
Azlocilline : Sécuropen
Mezlocilline : Baypen 1980 Pipéracilline :
Pipérilline 1980
carboxy-pénicilline :
Ticarcilline : Ticarpen (H) 1981
- Groupe des amidino-pénicillines
Spectre : limité aux bacilles
à Gram négatif (Entérobactéries)
Pivmécillinam : Sélexid 1982
- Groupe des Pénams, inhibiteurs des
bétalactamases
Activité antibactérienne faible.
Inhibe la majorité des pénicillinases (et les
bétalactamases à spectre élargi).
N'inhibe par contre qu'un faible nombre de
céphalosporinases.
Oxapénam
Acide clavulanique
associé à l'amoxicilline : Augmentin, Ciblor
1984 associé à la ticarcilline : Claventin 1988
Pénicilline-sulfones
Sulbactam : Bétamase (H) 1991
associé à l'ampicilline : Unacim 1992
Tazobactam
associé à la pipéracilline :
Tazocilline (H) 1992
v' LES PÉNEMS : CARBAPÉNEMS
Spectre : spectre large.
Grande stabilité vis à vis de diverses
bétalactamases. Imipénème : Tiénam (H)
1993
v' LES CÉPHEMS
Ce sont tous des produits à large
spectre, mais dont l'intérêt réside surtout dans
leur activité sur les bacilles à Gram
négatif.
Les céphalosporines sont classées en trois
catégories, selon l'histoire (Trois "générations"), leur
spectre et surtout leur comportement vis à vis des
céphalosporinases.
- Céphalosporines de 1°
génération (C1G)
Spectre : relativement résistantes
aux pénicillinases ; détruites par les céphalosporinases
Inactives sur Pseudomonas aeruginosa.
Actives par voie orale :
Céfalexine : Céporexine,
Kéforal, Céfacet 1970 Céfadroxil :
Oracéfal 1976
Céfaclor : Alfatil 1981
Céfatrizine : Céfaperos 1983
Inactives par voie orale
|
Céfalotine : Kéflin (H) 1968
Céfapyrine : Céfaloject 1974 Céfazoline :
Céfacidal 1976
|
- Céphalosporines de 2°
génération (G)
Spectre : relative résistance
à certaines céphalosporinases ; léger gain
d'activité sur les souches sensibles. Inactives sur Pseudomonas
aeruginosa.
Céfoxitine : Méfoxin (H) 1978
Céfamandole : Kéfandol (H) 1979 Céfotétan
: Apacef (H) 1985
Céfuroxime : Cépazine (VO),
Zinnat (VO) 1988 - Céphalosporines de
3° génération (C3G)
Spectre : accentuent les avantages des
précédentes : résistance accrue à l'inactivation
par les céphalosporinases ; gain d'activité sur les souches
sensibles.
Certaines (*) sont actives sur Pseudomonas
aeruginosa.
Céfotaxime : Claforan (H) 1980
Cefsulodine (*) : Pyocéfal (uniquement
anti pyocyanique) (H) 1981
Céfopérazone (*) : Céfobis
(H) 1982
Céfotiam : Pansporine (H) ; Taketiam,
Texodil (VO) 1983
Ceftazidime (*) : Fortum (H) 1986 Ceftriaxone :
Rocéphine 1985 Céfixime : Oroken (VO) 1988
Cefpodoxime : Cefodox (VO), Orelox (VO) 1991
Céfépime (*) : Axépim (H)
1993
v MONOBACTAMS
Spectre : actif uniquement sur les
bacilles à Gram négatif
Y compris Pseudomonas aeruginosa.
- Aztréonam : Azactam (H) 1988
ii. FOSFOMYCINE
Spectre large : cocci Gram + et cocci
Gram -, bacilles Gram + et bacilles Gram -. La fosfomycine est toujours
utilisée en association pour éviter l'apparition de mutants
Fosfocine (H) 1980
On utilise, par voie orale, dans le traitement mono dose de la
cystite aigüe chez la femme jeune :
iii. GLYCOPEPTIDES
Spectre étroit : les
bactéries à Gram + et principalement : staphylocoques et
entérocoques (voie IV). Traitement de la colite pseudomembraneuse
(VO)
Vancomycine : Vancocine (H) 1985 Teicoplanine :
Targocid (H) 1988
b) 2e CIBLE : LA MEMBRANE Ce sont des
antibiotiques de nature polypeptidique.
i. POLYMYXINES
Spectre : actifs sur les bacilles
à Gram négatif
Colistine : Colimycine 1959
ii. GRAMICIDINES ET TYROCIDINE
Spectre étroit : bactéries
à Gram positif
Bacitracine : usage local Tyrothricine : usage local
c) 3e CIBLE : LE RIBOSOME
i. AMINOSIDES
Spectre large : cocci et bacilles
à Gram positif (sauf les streptocoques) ; cocci et
bacilles à Gram négatif, mycobactéries. Peu
ou pas actifs sur les anaérobies.
Streptomycine : Streptomycine Diamant 1949 Kanamycine
1959
Tobramycine : Nebcine, Tobrex 1974
Amikacine : Amiklin (H) 1976
Sisomicine : Sisolline 1980
Dibékacine : Débékacyl,
Icacine 1981
Nétilmicine : Nétromycine 1982
AMINOCYCLITOL
Structure apparentée aux aminosides. Son usage est
limité au traitement de la blennorragie gonococcique. Spectinomycine :
Trobicine 1974
ii. GROUPE DES "M L S"
Spectre assez comparable à celui
de la pénicilline G : cocci Gram + et cocci Gram -, bacilles Gram +.
Totalement inactifs sur les entérobactéries et sur
Pseudomonas.
v' MACROLIDES
Spiramycine : Rovamycine 1972
Erythromycine : Ery, Erythrocine, Erycocci
1979 Josamycine : Josacine 1980
Roxithromycine : Rulid 1987 Clarithromycine :
Zéclar 1994 Azithromycine : Zithromax 1994
v' LINCOSAMIDES
Lincomycine : Lincocine 1966 Clindamycine : Dalacine
1972
v' SYNERGISTINES
- utilisés comme anti
staphylococciques
Virginiamycine : Staphylomycine 1963 Pristinamycine :
Pyostacine 1973
- ou en cas d'infections à bactéries Gram +
résistantes aux autres antibiotiques dans les indications
suivantes :
o pneumonies nosocomiales
o infections de la peau et des tissus mous
o infections cliniquement significatives à Enterococcus
faecium résistant à la vancomycine
Dalfopristine-Quinupristine : Synercid 2000
iii. PHÉNICOLÉS
Spectre large y compris rickettsies et
chlamydiae
Chloramphénicol : Tifomycine 1950
Thiamphénicol : Thiophénicol, Fluimucyl
antibiotic 1962
iv. TÉTRACYCLINES
Spectre large mais résistances
fréquentes. Actives sur les germes à développement
intracellulaire y compris rickettsies, chlamydiae et mycoplasmes.
Tétracycline : Hexacycline 1966
Doxycycline : Vibramycine, Vibraveineuse, Monocline
1970 Minocycline : Minocine, Mestacine 1974
v. ACIDE FUSIDIQUE
Spectre limité : surtout
utilisé comme anti staphylococcique Acide fusidique : Fucidine
1965
vi. OXAZOLIDINONES
Spectre : antibiotiques
bactériostatiques réservés aux traitements des infections
à Gram + résistants aux traitements habituels.
|
Linézolide : Zyvoxid 2001
|
d) 4e CIBLE : BLOCAGE DE L'ARN-POLYMÉRASE i.
RIFAMYCINES
Spectre large : mycobactéries
(M. tuberculosis, M.leprae), coccidé Gram +
et -, Bactéries à Gram +, divers bacilles à Gram
négatif (dont Brucella). Les rifamycines sont actives sur les
germes à développement intracellulaire.
Rifamycine SV : Rifocine 1966 Rifampicine : Rifadine
1969
e) 5e CIBLE : L'ADN
i. QUINOLONES
Spectre limité aux
bactéries à Gram négatif à l'exception de
Pseudomonas aeruginosa
Acide nalidixique : Négram 1968 Acide
oxolinique : Urotrate 1974 Acide pipémidique : Pipram
1975
ii. FLUOROQUINOLONES Spectre
élargi au Pseudomonas et aux bactéries à Gram
positif, notamment les staphylocoques.
Fluméquine : Apurone 1978 Péfloxacine :
Péflacine 1985 Norfloxacine : Noroxine 1986 Ofloxacine
: Oflocet 1987 Ciprofloxacine : Ciflox 1988 Enoxacine :
Enoxor 1993 Sparfloxacine 1994
Levofloxacine : Tavanic 1998 Moxifloxacine :
Izilox 2000
iii. PRODUITS NITRÉS
Pro drogues dont certaines bactéries peuvent
réduire le radical (-NO2) ce qui fait apparaître un
dérivé toxique pour l'ADN par substitutions de bases ou
cassures.
v' OXYQUINOLÉINES
Spectre large, utilisés dans le
traitement des infections urinaires ou intestinales :
|
Nitroxoline : Nibiol 1969 Tilboquinol :
Intétrix 1969
|
v' NITROFURANES
Spectre large, utilisés dans le
traitement des infections urinaires ou intestinales :
Nitrofurantoïne : Microdoïne,
Furadantine 1971 Nifuroxazide : Ercéfuryl 1972
v' NITRO-IMIDAZOLÉS
Spectre limité aux
bactéries anaérobies, surtout les bacilles Gram - et les bacilles
Gram + sporulés
Métronidazole : Flagyl 1971
associé à la spiramycine : Rodogyl 1972
Ornidazole : Tibéral (H) 1984
f) 6e CIBLE : LA SYNTHESE DE L'ACIDE FOLIQUE
i. SULFAMIDES
Spectre théoriquement large, mais
résistances fréquentes
Sulfadiazine : Adiazine 1945 Sulfaméthisol :
Rufol 1949
ii. TRIMÉTHOPRIME
Spectre large, résistances
beaucoup moins fréquentes
Utilisé seul :
Triméthoprime : Wellcoprim 1982
Ou associé à un sulfamide :
Bactrim, Eusaprim, Bactékod 1971
3- REGLES D'UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES
a) GENERALITES
Un antibiotique doit assurer une concentration « efficace
» au niveau du site infectieux pendant une période de temps
adéquate.
> L'antibiothérapie est soumise à de nombreuses
contraintes :
L'émergence de souches résistantes doit être
évitée par une politique de réserve (utilisation
réservée des nouvelles molécules). Les relations entre
consommation d'antibiotique et émergence de résistance
bactérienne sont établies à l'hôpital comme en
ville [12], [13], [14], [15], [16], [4].
Le contrôle des choix thérapeutiques par un
antibiogramme est souhaitable si le prélèvement
bactériologique et son exploitation sont possibles.
> Le choix d'une antibiothérapie dépend de cinq
critères : bactério-pharmacologie, pharmacocinétique,
terrain du patient, tolérance et écologie. Ces
critères doivent être connus de tous les prescripteurs.
b) CRITERES BACTERIO-PHARMACOLOGIQUES >
Situations de prescription d'un antibiotique :
Détermination d'un ou des germe(s) responsable(s) de
l'infection ;
Présomption avec une forte probabilité de
l'existence d'un ou des germe(s) responsable(s) de l'infection (situations
cliniques spécifiques d'un germe précis)
Evaluation d'un risque potentiel d'extension ou de
dissémination de l'infection lors d'un acte invasif
déterminé.
> Antibiotiques bactériostatiques et
bactéricides :
Paramètres de laboratoire permettant de mesurer la
sensibilité des germes aux antibiotiques
Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) : concentration la plus
faible d'antibiotique capable d'inhiber toute la multiplication
bactérienne après 18 heures de culture à
37°C.
Concentration Minimale Bactéricide (CMB) : concentration
la plus faible d'antibiotique capable de laisser un pourcentage de
bactéries survivantes inférieur ou égal à 0,01%
après 18 heures à 24 heures de culture à
37°C in vitro.
> Durée de traitement :
En pratique générale, certaines études ont
validé des durées d'antibiothérapie en fonction de
l'évolution de l'infection et du terrain du patient. Ce n'est pas le cas
en odontologie et stomatologie.
Une durée excessive d'un traitement antibiotique
accroît le risque de pression de sélection sur la flore
bactérienne et émergence de souches multi résistantes aux
antibiotiques. Une durée trop courte est aussi critiquable.
L'arrêt d'une antibiothérapie est
plus souvent déterminé par des critères de
guérison clinique que par la négativation des
prélèvements bactériologiques.
> Doses thérapeutiques :
Nécessité de prescrire des posologies
suffisantes afin de garantir une efficacité antibiotique.
L'association de deux antibiotiques n'est justifiée que
dans certaines infections et certaines complications (endocardites,
septicémies à bactéries à Gram -, Gram +,
cellulites...).
De l'association de deux antibiotiques peut résulter :
- une synergie, par exemple lactamines et aminosides, lactamines
et métronidazole ; - une addition, par exemple lactamines et
fluoroquinolones ;
- un antagonisme.
c) CRITERES PHARMACO-CINETIQUES
L'antibiotique doit être efficace au site de
l'infection. Au niveau du foyer infectieux, la concentration tissulaire doit
être au moins égale à la CMI et si possible à la CMB
pour les germes identifiés ou suspectés. Les paramètres
pharmacocinétiques des antibiotiques doivent être connus
> Absorption :
Pour l'obtention d'un effet systémique, l'utilisation de
la voie orale nécessite une absorption du principe actif par les
muqueuses digestives. Certains antibiotiques non résorbés au
niveau du tube digestif doivent être utilisés par voie
parentérale si une action systémique est souhaitée.
> Diffusion et demi-vie d'élimination
:
La connaissance de la qualité de la diffusion
tissulaire et cellulaire des antibiotiques doit guider le choix du
prescripteur. Les critères de demi-vie d'élimination, de liaison
aux protéines plasmatiques, de taux sérique et de volume apparent
de distribution, sont pris en compte pour définir la posologie et le
rythme d'administration.
> Biotransformation et élimination
:
La majorité des antibiotiques est
métabolisée en métabolites actifs ou inactifs avant
d'être éliminée par voie biliaire, fécale ou
urinaire.
d) CRITERES LIES AU TERRAIN
> Insuffisance rénale :
La plupart des antibiotiques sont éliminés de
façon prédominante ou exclusive par voie rénale.
L'insuffisance rénale peut être responsable d'une accumulation du
produit avec risques toxiques extra-rénaux ou rénaux. Les
posologies doivent être adaptées à la fonction
rénale, notamment pour les glycopeptides, les aminosides, l'amoxicilline
et le métronidazole ; la tétracycline doit être
évitée.
> Insuffisance hépatique :
Il est important d'utiliser de préférence des
produits peu ou non métabolisés. On se doit d'éviter les
produits hépatotoxiques comme la clindamycine, et de diminuer ou
éviter l'utilisation des antibiotiques fortement
métabolisés et ayant une élimination biliaire importante
comme les macrolides et le métronidazole.
> Allergie :
L'allergie connue à un antibiotique contre-indique son
administration.
> Nouveau-nés et enfants :
Une administration impose une adaptation en fonction du poids et
une surveillance du traitement antibiotique liés à une
pharmacologie particulière associée au développement de
l'organisme, une immaturité enzymatique et des risques
spécifiques de complications.
> Femmes enceintes et allaitantes
:
Si une prescription antibiotique est justifiée au cours de
la grossesse, on prescrira d'abord l'amoxicilline, puis les macrolides, le
métronidazole et enfin l'association amoxicilline - acide clavulanique,
et ceci à tous les stades de la grossesse.
> Personnes âgées :
La pharmacocinétique des antibiotiques diffère de
celle du sujet jeune. Des recommandations spécifiques concernant la
prescription pluri médicamenteuse chez la personne âgée de
plus de 70 ans ont été proposées par un groupe de travail
de l'ANDEM en 1994[17] ou figurent également dans
certains Résumés Caractéristiques des Produits.
e) CRITERES DE TOLERENCE
A efficacité équivalente, il convient de choisir
l'antibiotique le mieux toléré, d'où l'importance de
connaître la tolérance des différentes familles
d'antibiotiques ainsi que les interactions médicamenteuses pour
prescrire une antibiothérapie à bon escient.
f) CRITERES ECOLOGIQUES OU PRESSION DE
SELECTION
> Le spectre d'activité des antibiotiques
:
Un antibiotique est défini par son spectre,
c'est-à-dire par les espèces bactériennes sur lesquelles
il exerce une action bactéricide ou bactériostatique. Le spectre
est d'autant plus large que le nombre d'espèces bactériennes
sensibles à cet antibiotique est grand. Chaque fois que cela est
possible, il faut donner la priorité à l'utilisation d'un
antibiotique à spectre étroit, et limiter l'utilisation des
antibiotiques à spectre large, fortement inducteurs de
résistances.
> Les résistances aux antibiotiques :
La résistance peut être :
Bactériologique :
Une résistance bactérienne est définie par
une élévation de la CMI d'un antibiotique vis-à-vis d'une
souche par rapport à la CMI du même antibiotique vis-à-vis
de la population sauvage de cette même espèce. Une souche devient
résistante lorsqu'elle peut survivre au contact d'une concentration
antibiotique habituellement efficace, ce qui ne signifie pas que l'antibiotique
soit devenu inefficace. La catégorisation clinique de cette souche
s'effectue par comparaison aux concentrations critiques définies par le
communiqué annuel du Comité de l'Antibiogramme de la
Société Française de Microbiologie. Il existe des paliers
de niveaux dans cette résistance bactériologique. Lorsque la
tolérance du patient à l'antibiotique l'autorise, des posologies
plus fortes permettent de dépasser certains paliers et de surmonter
certains niveaux de résistance (adaptation phénotypique).
Clinique :
Une résistance est liée dans certains cas à
une impossibilité d'atteindre au niveau du foyer infectieux une
concentration antibiotique suffisante alors que l'antibiotique est
adapté. Un échec clinique est défini par une persistance
des signes cliniques.
> Quel est le rôle des antibiotiques dans
les résistances acquises ? Les antibiotiques sont
susceptibles de :
Favoriser la prolifération des germes déjà
résistants, en détruisant les germes sensibles (ce
phénomène est communément appelé « pression de
sélection » des antibiotiques sur la flore bactérienne de
l'environnement) ;
Sélectionner les bactéries commensales porteuses de
plasmides, y compris des bactéries saprophytes (tube digestif) ;
Sélectionner également des mutants
résistants.
Les antibiotiques à spectre large peuvent rompre
l'équilibre en détruisant la flore de barrière, surtout
aux niveaux cutané et digestif. Ceux-ci sont dangereux pour la flore
intestinale, car ils favorisent la transmission des
plasmides de résistance sélectionnés par
pression de sélection, d'où le risque non négligeable de
prolifération de bactéries multi résistantes à
potentiel pathogène.
La multi résistance des bacilles à Gram
négatif et des coccidé à Gram positif est à
l'origine d'infections et de surinfections tres difficiles à
maîtriser. Il existe une forte corrélation entre la consommation
d'antibiotiques et la fréquence des résistances à ces
mêmes antibiotiques.
g) PRINCIPES DE PRESCRIPTION D'UN ANTIBIOTIQUE
Prescrire une antibiothérapie uniquement s'il existe une
indication
Ne pas substituer un antibiotique à une chirurgie
appropriée (drainage) Choisir l'antibiotique de rapport
bénéfice/risque le plus favorable
Choisir l'antibiotique efficace avec un spectre le plus
étroit possible
Effectuer un prélèvement avec antibiogramme lorsque
c'est possible et exploitable Prescrire une posologie adéquate (à
dose et durée suffisantes)
Choisir l'antibiotique avec le moins d'effets indésirables
possibles
Choisir le médicament le moins cher, à
efficacité égale.
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