I.3.4.Les variants
phénotypique
Le virus de l'hépatite B (VHB) est le seul virus
à ADN qui possède une étape de reverse transcription au
cours de son cycle de réplication. Les variants phénotypiques, ou
mutants, émergent au sein de la quasi-espèce virale sous l'effet
de la pression de sélection environnementale exercée par la
réponse immunitaire de l'hôte et/ou les mesures
thérapeutiques préventives ou curatives. Les variants
phénotypiques sont moins robustes que les variants génotypiques
car ces derniers deviennent majoritaires en l'absence de toute pression
sélective. Les mutants dont les capacités réplicatives
sont les mieux adaptées à la pression exercée, sont
sélectionnés. Si certaines mutations confèrent une
meilleure adaptation à l'hôte et à la pression de
sélection, du fait du chevauchement des cadres de lecture elles peuvent
aussi affecter potentiellement l'assemblage, la stabilité ou le pouvoir
infectieux du virion. En général, les mutants de
résistance aux antiviraux disparaissent rapidement au retrait de la
molécule (42).
I.3.4.1. Les mutants
préC/C
Ces mutants émergent sous la pression de la
réponse immune anti-HBe. Ils portent des mutations soit dans la
région préC, entraînant un arrêt de l'expression de
l'AgHBe, soit dans le promoteur du core, à l'origine d'une diminution de
l'expression de l'AgHBe (25, 38). Les patients infectés par un mutant
précore ont donc un profil sérologique particulier,
caractérisé par l'absence de détection de l'AgHBe («
patients AgHBe- »).Ces mutations n'affectent pas la synthèse de la
protéine HBc et ne semblent pas avoir d'impact sur la réplication
du VHB. Dans 95 % des cas, les variants défectifs en AgHBe
présentent une substitution de nucléotide en position 1896
(G1896A) transformant le codon 28 de la région préC en
codon-stop. La traduction se termine prématurément,
libérant un peptide tronqué qui est bloqué dans le
cytoplasme et dans le noyau des hépatocytes infectés. Cette
mutation est génotype-dépendante. En effet, chez les virus de
génotypes A, F et H, la substitution G1896A entraîneune
déstabilisation de la structure secondaire de la région epsilon
qui est délétère pour la réplication virale (43).
Sont également retrouvées des mutations dans le promoteur du
core, qui affectent principalement le site majeur de fixation de facteurs de
transcription situé sur le BCP. La double mutation A1762T - G1764A est
retrouvée chez environ 80 % des patients AgHBe+ ayant une
hépatite B chronique. Elle entraîne une diminution de la
transcription de l'ARN préC et par conséquent de la
synthèse de l'AgHBe.
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