2. Les études précliniques prouvant les
propriétés de la couronne
La furtivité
Le ciblage
Figure 21: Schéma représentatif
des principales propriétés de la couronne de NV.
Chapitre III Essais Précliniques
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2.1. La Furtivité
Afin d'éviter l'opsonisaton des NV par les macrophages
« cellules de kupffer » dans le foie et la rate on peut
équiper ces NV de polymères hydrophiles et flexibles comme les
PEG, on parle alors de « PEGylation »qui, par un effet de
répulsion stérique, et vont empêcher l'adsorption des
protéines plasmatiques à la surface des NV
[16].
Dès le début des années 1990, les
équipes de Dimitri Papahajopoulos (Université de San Francisco,
USA) et d'Alberto Gabizon (Hadassah Medical Center, Jérusalem) ont
montré que des liposomes PEGylés, chargés en doxorubicine
(DOX), avaient une efficacité remarquable dans le traitement de tumeurs
expérimentales solides. Cette découverte a abouti à la
mise sur le marché du Doxil [16].
Ainsi l'équipe de Donatella Paolino en Italie a
amélioré l'activité antitumorale in vitro de la
Gemcitabine (GEM), agent anticancéreux rapidement désaminé
au métabolite inactif, en la piégeant dans des LUL
pégylés. Récemment (2010), ils ont étudié
l'efficacité in vivo de la formulation L-GEM Gemcitabine
liposomale (5 mg /kg) par rapport au produit commercial antitumorale
Gemzar® (50 mg /kg) sur un modèle de xénogreffe du cancer de
la thyroïde anaplasique [17].
? Liposomes unilamellaires PEGylés
chargé en Gemcitabine vs GEMZAR® in vivo [17].
L'enquête pharmacocinétique du médicament
démontre que les liposomes favorisaient l'accumulation du PA à
l'intérieur de la tumeur et ils augmentaient sa demi-vie plasmatique. En
outre, aucun signe de toxicité sanguine n'a été
observé.
L'analyse histologique des masses tumorales provenant
d'animaux soumis à divers traitements ne montrait aucune
différence significative dans l'organisation du tissu tumoral,
démontrant ainsi qu'aucune variation dans le profil pharmacodynamique de
la drogue n'a eu lieu après son encapsulation dans des liposomes
pégylés.
Après 4 semaines de traitement, le volume des tumeurs
chez les souris traitées avec L-GEM (5 mg /kg) et Gemzar® (50 mg
/kg) a été comparable (0,9cm3), tandis que celle des souris
traitées avec une solution saline était plus élevé
(2,3 cm3). Le traitement de Gemzar® (5 mg /kg) à la même dose
de médicament L-GEM n'a donné aucun effet anticancéreux
efficace et aucune différence significative par rapport au groupe
témoin (Figs. 23B et 22).
Chapitre III Essais
Précliniques
Figure 22: Histological analysis of
neoplastic masses excised from immunodeficient NODSCID mice bearing human
anaplastic thyroid xenograft tumors following their scarification at the end of
the experiments. Sections with a thickness of 7-10 pm were sliced and stained
with the eosin B/hematoxylin method. The photos of the analyzed tumor masses
were reported close to the respective histological slices. Animals were treated
with saline (control group), GEMZAR® (50 mg/kg) and L-GEM (5 mg/kg).
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Figure 23: In vivo antitumoral
effects of GEMZAR® (5 mg/kg and 50 mg/kg) and L-GEM (5 mg/kg) in
immunodeficient NOD-SCID mice bearing human anaplastic thyroid xenograft
tumors. Animals were treated i.v. (200 pl) every three days for four weeks.
Variation of tumor volume (panel A) as a function of both type and duration of
treatment. Symbols: , control group (treatment with saline); + (5 mg/kg) and ?
(50 mg/kg), treatments with GEMZAR®; , treatment with L-GEM. The blank
group (treatment with unloaded liposomes) showed similar values to those
resulting in the control group (data not reported). At the end of
experimentation, animals were sacrificed and the tumor masses were excised and
weighed (panel B). No significan difference was observed between control and
blank groups. Results are the mean of three different experiments#177;standard
deviation. Statistical analysis was performed by one-way ANOVA: *Pb0.05;
**Pb0.001.
Chapitre III Essais
Précliniques
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