1. 3.2 Distribution
La distribution de la nicotine dans le corps se fait d'une
manière très rapide, notamment vers le système nerveux
central qu'elle atteint en à peine 10 secondes, soit deux fois plus
rapidement que suite à une injection intraveineuse (7). Ainsi, quasi
instantanément après l'inhalation de fumée, le cerveau
présente un pic de concentration 6 à 10 fois supérieur
à la concentration plasmatique.
Cette distribution très rapide produit une
réponse pharmacologique intense que la plupart des fumeurs cherchent,
très souvent de manière inconsciente, et qui explique bien la
dépendance tabagique (43).
Dans un deuxième temps, les taux
cérébraux de nicotine diminuent rapidement et la molécule
est redistribuée aux autres organes en 20 à 30 minutes (7).
1.3.3 Biotransformations
de la nicotine
Le foie représente la voie majeure de
métabolisation de la nicotine (80%-90%). Celle-ci est faiblement
métabolisée au niveau des poumons et des reins (40). Une faible
partie est éliminée sans métabolisation dans les urines,
mais la majeure partie est métabolisée dans le foie par le
cytochrome P 450 2A6 et par l'aldéhyde oxydase en divers
métabolites dont la cotinine, le nicotine glucuronide et le nicotine
N-oxyde. Le taux de la conversion de nicotine en cotinine est d'environ 72%,
cet important taux de conversion confère à la cotinine la
propriété très intéressante d'être un
excellent marqueur biologique du tabagisme pour étudier la
biotransformation de la nicotine chez l'homme. Mais ce taux présente de
grandes variations individuelles (55 à 92%) (44,21, 45).
La figure 2 illustre les principales voies
réactionnelles conduisant à la formation des différents
métabolites détectés dans les urines de
mammifères.
Figure 2 : Les différentes
voies du métabolisme de la nicotine
La nicotine et ses métabolites peuvent être
très dangereux pour l'organisme. En effet, la nicotine constitue un
puissant cancérigène. En fait, en plus des réactions
d'oxydation, la nicotine peut subir d'autres types de réactions
métaboliques comme des réactions d'ouverture du cycle pyrrolidine
qui correspond à la partie non aromatique de la molécule. Il ne
faut pas négliger la présence du groupement méthyle sur
l'azote de ce cycle qui, s'il est détaché de la
molécule, peut devenir un agent alkylant très puissant.
La fonction amine de la nicotine peut réagir avec du
monoxyde d'azote, ou de l'acide nitreux, pour former une molécule de
type « nitrosonium ». Ces derniers peuvent, comme la
nicotine, être métabolisés, c'est-à-dire
oxydés et ouverts. Cette ouverture peut se faire de deux façons,
et il se forme donc deux isomères, deux molécules de type
« nitrosamino » (R2N-N=O), où l'un des
groupements R est un méthyle (figure3).
En présence d'acide, l'oxygène du
« nitrosamino » est attaqué par un proton, ce qui
engendre le déplacement de la liaison double sur l'azote central,
celui-ci devenant chargé positivement. La molécule ainsi
formée se comporte comme une source de méthyle. Le groupement
« nitrosamino » peut donc être attaqué par une
autre amine, permettant à l'azote de se libérer de sa charge
positive. Si l'amine attaquant le nitrosamino fait partie de la structure d'une
base azotée de l'ADN, il se produit alors une alkylation
irréversible de l'ADN: (figure 4).
Cette alkylation est très nocive, et peut
s'avérer cancérigène puisqu'elle entrave le
développement normal de la cellule. Si cette altération advient
sur une partie de l'ADN impliquée dans la transcription d'un
oncogène, le développement d'une tumeur est assuré
(35).
Parmi tous ces métabolites, nous nous limiterons dans
le travail expérimental à l'étude de la cotinine,
composé le plus étudié dans le suivi du sevrage
tabagique.
Figure 3 : Biotransformation de nicotine en
nitrosonium
A: 4
(N-méthyl-N-nitrosamino)-1-(3-pyridyl)-butan-1-one
B: 4
(N-méthyl-N-nitrosamino)-4-(3-pyridyl)-butanal
Figure 4 : Alkylation de nicotine
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