1.1.3 Mécanismes moléculaires
impliqués dans la régénération musculaire
La signalisation moléculaire impliquée dans le
processus de régénération musculaire est complexe. Nous
allons évoquer quelques-uns des signaux et des voies moléculaires
dans cette partie. L'Oxyde nitrique (NO) est une molécule-signal dont la
synthèse est favorisée lors de la blessure musculaire. Il est
connu pour permettre l'activité de facteurs de croissance qui vont
ensuite permettre aux cellules satellites de s'activer et d'entrer dans un
cycle de prolifération. Les facteurs de croissances ont des rôles
bien distincts : par exemple, l'HGF est le premier facteur à induire
l'activation des cellules satellites. Il va ensuite stimuler la
prolifération tout en inhibant la différenciation, pour
l'obtention d'un nombre suffisant de myoblastes (Miller et al., 2000). Les IGFs
vont permettre d'activer la prolifération des cellules satellites par le
biais de l'activation de la voie Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) ainsi
que leur différenciation (Allen et al., 1989) par les voies
Phosphatidylinositol 3-OH kinase/ Protéine kinase B (PI3k/AKT) et
Calcineurin/ Nuclear factor of activated T-cells (NFAT) (Sakuma et al., 2012).
D'autres signaux sont impliqués dans la régulation de la
prolifération et de la différenciation des cellules satellites.
Par exemple, le TNFá, une cytokine sécrétée par les
macrophages pro-inflammatoires, est impliqué dans la diminution de
l'expression de MyoD (un facteur de transcription) (Warren et al., 2002). En
activant la voie c-Jun N-terminal Kinase (JNK), le TNF-á va conduire
à un blocage du signal d'IGF-1, pour favoriser la prolifération
des cellules satellites et inhiber leur différenciation (Warren et al.,
2002 ; Strle et al., 2006). Aussi, IL-4, une autre cytokine
sécrétée par les myotubes, agit via un récepteur
exprimé sur les myoblastes (IL-4Rá), et promeut la fusion de ces
derniers avec les myotubes (Horsley et al., 2003). Enfin, la myostatine (un
facteur de croissance) est particulièrement intéressante car
c'est un régulateur négatif de l'activation, de la
prolifération, de la différenciation (Langley et al., 2002 ;
Joulia et al., 2003) et de l'autorenouvèlement des cellules satellites
(McCroskery et al., 2003).
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1.2 Rôle du facteur de transcription
PPARâ
Le Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Beta (PPARf3),
est un facteur de transcription appartenant à la superfamille des
récepteurs nucléaires. Il existe trois isoformes des PPARs :
á, f3, et ã. PPARf3 est impliqué dans la régulation
du métabolisme, de l'inflammation, de la prolifération, et de la
différenciation dans plusieurs types cellulaires (Neels et Grimaldi.,
2014). En absence de ligands, PPARf3 forme un hétérodimère
avec RXR (Retinoic X Receptor) lié avec l'ADN sur un PPRE (Peroxisome
Proliferator Responsive Element) et en interaction avec le
co-répresseur. Dès qu'un ligand vient se fixer, il y a un
changement du complexe co-transcriptionnel qui permet la venue du
co-activateur, et ainsi la transcription des gènes cibles de PPARf3.
PPARf3 peut être activé par des ligands endogènes tels que
des dérivés d'acides gras ou bien des ligands synthétiques
comme le GW0742. PPARf3 est exprimé de façon ubiquitaire mais il
est très exprimé dans le muscle squelettique.
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