Memoire Online - Démarche lean et respect des bonnes pratiques de fabrication.

L'objectif de cette enquête était d'apporter une validation empirique aux hypothèses soulevées lors de la revue de l'Etat de l'art. Grâce aux résultats obtenus, nous avons pu en premier lieu comprendre que le Lean est bien intégré au quotidien dans les industries pharmaceutiques, et cela au quotidien.

L'intérêt réglementaire du Lean est perçu, car cette méthodologie est bien intégrée dans les BPF Les deux méthodologies ne sont pas contradictoires, et le Lean permet même de faciliter l'application du référentiel. Malgré cela, les BPF n'encouragent pas l'application du Lean. Cela est expliqué par l'obligation de résultats et non de moyens du référentiel. La comparaison des deux populations interrogées a montré un résultat plutôt homogène concernant les questions posées.

L'intérêt économique de l'application d'une stratégie Lean est bien perçue par les répondants. Deux principes sont peu appliqués en industrie pharmaceutique, concernant l'adoption d'une philosophie à long terme et la production constante et lissée. Cela confirme les difficultés soulevées dans l'état de l'art.

Enfin, l'intérêt humain est bien perçu par les répondants, concernant la productivité, la sécurité ou le partage avec les autres. De plus, les effets négatifs possibles ne sont pas rencontrés pour la majorité des répondants.

Nous pouvons donc conclure que les hypothèses soulevées sont bien vérifiées en entreprise. Nous allons maintenant examiner les opportunités et limites soulevées par l'adoption d'une méthodologie Lean, dans le cadre de missions d'amélioration, menées durant cette année d'alternance dans l'entreprise Novo Nordisk.

IV. Observations

Durant cette année de formation, plusieurs missions m'ont été confiées. La première consistait à suivre et améliorer le processus de supervision des APS (Aseptic Process Simulation, ou Simulation de Procédé Aseptique). La deuxième mission consistait à mettre en place une démarche Nécessaire et Suffisant, pour les activités du service Assurance Qualité.

Après avoir décrit le procédé de simulation aseptique, nous allons analyser ces missions d'amélioration, qui ont été menées en suivant une méthodologie Lean. Nous tenterons de déterminer l'intérêt d'une telle démarche pour ces cas pratiques, et en examinerons les avantages et les limites.

Comme nous l'avons vu auparavant, les médicaments contenant de l'insuline doivent être produits de façon aseptique, de leur filtration stérilisante à la fin du remplissage.

Les Bonnes Pratiques de Fabrication imposent des exigences particulières aux industries pharmaceutiques produisant des médicaments stériles, qui ne peuvent pas être stérilisés à la fin du processus. Selon cette réglementation, « la validation des procédés de fabrication aseptique doit comprendre la simulation du procédé à l'aide d'un milieu de culture », c'est-à-dire qu'on exécute le processus de production aseptique en utilisant un milieu de culture favorable à la croissance des micro-organismes. Cela permet d'identifier d'éventuelles contaminations.

Chez Novo Nordisk, cette validation des procédés de fabrication est évaluée par les APS, via un rapport de validation. Le respect des critères de validation et la non-contamination du média permettent d'approuver le rapport, et de valider les procédés de fabrication de l'entreprise.

Ce processus est supervisé par l'Assurance Qualité, qui assiste en direct ou en visionnant des enregistrements à l'ensemble des activités du processus. Le rôle d'un superviseur est de vérifier le bon comportement aseptique des opérateurs de production et techniciens de maintenance, ainsi que de s'assurer du respect des procédures applicables.

En cas d'observation, un retour doit être effectué à la personne concernée, sous forme d'une remarque, ou d'une reformation. Ces retours, s'ils sont critiques, doivent être faits avant l'approbation du rapport de validation.

Figure 19 : Processus simplifié de la supervision des APS par l'Assurance Qualité Etat des lieux préalable

Ma mission a débuté avec une formation à la supervision des APS, pour le processus de remplissage. Cette formation m'a permis d'être habilitée à réaliser cette activité. Cette

supervision s'effectue en zone de production, ou bien à l'aide d'enregistrements vidéo. Cela m'a permis d'avoir un regard interne sur ce processus, et d'en comprendre les dysfonctionnements.

La supervision des APS par l'Assurance Qualité est suivie et pilotée grâce à un board de performance hebdomadaire. Plusieurs indicateurs de performance y sont évalués, concernant notamment l'état de la supervision en cours, les délais de retours aux opérateurs ou bien l'approbation de l'APS.

Nous avons pu nous rendre compte qu'un indicateur de performance était souvent peu respecté. Cela concernait le temps nécessaire pour réaliser les retours aux opérateurs, qui dépassait parfois 60 jours après la réalisation des activités, entrainant la perte des enregistrements vidéo associés. Cela avait pour conséquence de ne pas avoir de support pour effectuer les retours aux opérateurs. De plus, les procédures du groupe exigent que les retours aux opérateurs soient effectués le plus rapidement possible après l'observation.

Il a donc été décidé de réaliser un document A3, qui est un outil de résolution systématique des problèmes, aussi appelée 8D pour 8 disciplines. Il est disponible en annexe (Annexe 3).

La clarification du problème montre que les retours sont effectués trop longtemps après les activités. La recherche du point d'origine pointe les étapes de gestion des retours par l'Assurance Qualité, et de retour aux opérateurs, qui s'effectuent en zone de production.

Figure 20 : Processus détaillé de la supervision des APS par l'Assurance Qualité, avec recherche du point d'origine des problèmes.

Après l'étape de clarification, nous nous sommes aperçus qu'il y avait deux problèmes distincts à résoudre, qui ont fait l'objet de deux recherches de causes :

- Il y a des difficultés pour faire les retours une fois les observations faites.

Nous avons recherché toutes les causes possibles, en utilisant un diagramme d'Ishikawa. En analysant ces retours d'un point de vue Lean, nous pouvons identifier un grand nombre de gaspillages :

- Transport : Les retours aux opérateurs sont effectués en zone à atmosphère contrôlée, difficile d'accès. Des retours fréquents posent un problème de sécurité, car il faut limiter l'accès à ces zones pour éviter les contaminations par exemple. De plus, cela allonge le temps de déplacement.

- Stock : A cause de ces déplacements difficiles, les retours sont effectués seulement après réception de tous les créneaux de supervision, et pas dès la réception de chaque créneau. Cela crée un stock d'informations.

- Retards : Ces stocks d'information créent des retards pour les retours, qui ne sont pas effectués dès que cela est possible.

- Sur-qualité : Les retours non-critiques sont traités de la même manière que les retards critiques.

Après avoir effectué un diagramme d'Ishikawa pour rechercher les causes possibles, nous avons mené des investigations pour vérifier si ces causes avaient une réelle influence sur notre problème ou non. La cause la plus probable est nommée cause directe. Elle permet, en utilisant l'outil « 5 Pourquoi », de trouver la cause racine.

- Les rôles et responsabilités, définies dans la procédure décrivant l'exécution de la supervision des APS par l'Assurance Qualité, ne sont pas respectés : le suivi des observations est effectué par les équipes d'Assurance Qualité et non de la production.

- Des retards dans le flux de traitement des retours entrainent un retard dans la prise en charge de ces retours.

L'équipe de l'Assurance Qualité doit donc effectuer une activité qui ne lui est pas dédiée. Cela entraine une charge supplémentaire, qui cause du retard dans le flux de traitement des retours, principalement car cette activité n'est pas prioritaire par rapport aux autres activités du service.

La première cause racine, concernant le non-respect des rôles, pointe l'absence de formation pour le rôle de superviseur de production, qui, de plus, n'est pas clairement défini. La supervision n'est pas effectuée par la production, qui recense seulement les activités effectuées en production. C'est donc l'Assurance Qualité qui prend en charge cette activité.

L'investigation menée pour trouver la cause racine du deuxième problème, concernant les retards dans le flux de traitement des retours, met en cause les retards dans la supervision des APS par l'Assurance Qualité. Ce problème sera détaillé ultérieurement.

Afin de limiter les retards, plusieurs actions ont été prises. Le board de performance, dédié à l'APS, a été muté sous Trello, qui est un outil de gestion de projet en ligne. L'utilisation d'un tel outil a permis une meilleure visualisation des retours restant à faire, tout en regroupant les informations nécessaires à la prise de rendez-vous avec l'opérateur (équipe de rotation, date limite, date de retour possible, commentaire associé, responsable du retour, ...)

De plus, afin de faciliter le suivi à plus long terme, un graphique regroupant les délais de retour et de supervision a été produit (Annexe 4). Il permet de visualiser le délai de supervision, cumulé au délai de retour, pour chaque opérateur à qui un retour a été fait depuis le début de l'année 2019.

De plus, pour simplifier le flux de traitement des feuilles d'observation, il a été décidé de séparer physiquement les feuilles, selon leur stade de traitement :

- Les feuilles non traitées sont déposées dans une pochette spécifique, avec le document de traçabilité.

- Les feuilles traitées, c'est-à-dire pour lesquelles les commentaires ont été entrés dans la base, sont conservées dans un dossier identifié. Il est ajouté un post-it sur la feuille, lorsqu'on identifie un retour nécessaire. De plus, un suivi est assuré via Trello.

- Une fois les retours effectués, les feuilles pouvant être archivées sont approuvées et rangées dans le dossier identifié.

Enfin, pour permettre le respect des rôles et responsabilités de chacun, deux propositions ont été suggérées. La première consiste à mettre en place un statut de superviseur de production, en construisant une formation adaptée. Il faudra auparavant organiser un atelier de travail avec les process de production, afin de définir le minimum attendu pour la supervision.

Le processus de production des APS sera ainsi supervisé d'une part par les équipes de production, et d'autre part par l'Assurance Qualité. Les observations générées pendant ces supervisions seront mises en commun, et feront l'objet de retours aux opérateurs de production, effectués par les superviseurs de production. Cela permettra un suivi plus efficace des actions sur le long terme, et facilitera les retours aux opérateurs car ils seront réalisés plus rapidement. De plus, une montée en compétence des superviseurs de production sera réalisée. Enfin, pour garantir un niveau de qualité suffisant, l'Assurance Qualité réalisera les retours critiques, résultant de gestes pouvant avoir une incidence sur le produit par exemple.

Concernant la mise en place d'un rôle de superviseur de production, le gain de temps potentiel concernant l'équipe de l'Assurance Qualité est conséquent. Sur l'année 2018, 16 APS ont été menés, aboutissant à 753 observations. Cela a entrainé un retour à 35 équipes différentes sur trois lignes de production. En arrondissant le temps moyen d'un retour à 10 minutes, et en prenant en compte du temps d'accès à la zone de production de 10 minutes en moyenne, cela aboutit à un total de 251 heures de retours, pour l'année 2018. Après la mise en place de l'amélioration proposée, la très grande majorité de ces retours pourraient être effectués par le superviseur de production, en collaboration avec l'Assurance Qualité.

Les actions correctives menées, bien que provisoires et non pérennes, ainsi qu'une vigilance accrue sur les délais, et des rappels réguliers ont permis de diminuer sensiblement le temps alloué à l'organisation des retours.

Le tableau suivant nous renseigne sur les délais moyens de supervision et de remplissage, ainsi que les délais maximum et minimum, pour tous les lots APS remplis depuis le début de l'année 2019 :

		Numéro de lot APS
		JT6L180	JT6L294	JT6L572	JT96M005	JT6M189	JT6M287	JT6N304	JT6P157
Supervision	Moy	28	24	29	8	14	10	13	10
	Max	34	41	35	31	18	27	24	24
	Min	12	13	21	-	8	1	-	3
	<18j	9%	36%	0%	89%	93%	88%	63%	77%
Retour	Moy	57	56	53	32	39	36	23	25
	Max	94	77	80	84	78	64	43	36
	Min	37	41	36	- 61	11	-	-	15
	<60j	73%	73%	75%	92%	87%	94%	100%	100%

Tableau 8 : Tableau de statistiques sur les indicateurs de délais et supervision des APS

Le délai de supervision est la différence entre la date de l'activité et la validation de la supervision. Le délai de retour est la différence entre la date de l'activité, et la date du retour à l'opérateur.

Sur les derniers APS organisés, tous les rendez-vous pour les retours ont été organisés avant l'approbation du rapport, soit moins de 36 jours après les activités. Concernant le premier APS réalisé en 2019, le délai moyen de supervision était de 28 jours, pour un délai de retour global de 57 jours. Seulement 9% de la supervision était réalisée dans les temps, et 73% des retours étaient effectués avant 60 jours. La différence est marquante avec le dernier APS organisé, avec un délai moyen de supervision de 10 jours, avec 77% de la supervision réalisée dans les temps.

Les retours ont été effectués en moyenne après 25 jours, et 100% ont respecté les délais de 60 jours.

Nous pouvons visualiser l'évolution de la conformité des délais de retour sur le graphique suivant :

JT6L180 JT6L294 JT6L572 JT96M005 JT6M189 JT6M287 JT6N304 JT6P157 Numéro de lot APS

Figure 21 : Graphique montrant l'évolution de la conformité des indicateurs aux KPIs

Nous pouvons noter l'influence de la conformité des délais de supervision, sur les délais de retour. Lorsque la supervision est réalisée en retard, il est plus difficile de compenser lorsqu'il faut effectuer les retours. Il est donc important de maintenir les efforts déployés à travers les actions correctives mises en place, aussi bien pour respecter les délais de supervision que de retours, et cela jusqu'à la mise en place d'une solution durable et pérenne.

Cette amélioration a permis de mettre en lumière un manque de formation du personnel de production pour effectuer certaines activités. Ces activités étaient réalisées par d'autres personnes qui étaient formées, mais cela entrainait une surcharge de travail. En conséquence, ces activités étaient gérées après les autres activités de routine, ce qui occasionnait des retards.

De plus, l'utilisation d'un outil Lean tel que l'outil de résolution de problèmes A3 a permis de mettre en avant d'autres sources de gaspillages, qui n'avaient pas été identifiées au départ, et s'ajoutent à celles déjà identifiées plus tôt :

- Une surcharge de travail du service Assurance Qualité - Des zones de stockage de l'information

Chez Novo Nordisk, le respect des BPF est primordial, et au centre des activités de chacun. Les améliorations mises en place respectent toujours ce référentiel. L'adoption d'une démarche d'amélioration Lean, à travers une résolution systématique des problèmes, a permis de se rendre compte des sources de gaspillages cachées. Cela a pour effet d'augmenter les compétences du personnel, d'optimiser la gestion du temps du service d'Assurance Qualité, et de favoriser l'implication du service de production dans les retours aux opérateurs.

Nous allons maintenant étudier la résolution du deuxième problème, concernant l'organisation de la supervision des APS par l'Assurance Qualité.

La clarification du problème, concernant les délais pour les retours aux opérateurs de productions, a mis un deuxième problème à jour : la supervision de la production par l'Assurance Qualité ne respecte pas les délais fixés. Nous avons réalisé un deuxième A3 traitant de ce problème.

La phase de clarification, effectuée sur trois APS début 2019, permet de mettre en avant plusieurs problèmes :

- Les documents nécessaires à la supervision ne sont pas toujours transmis rapidement à l'Assurance Qualité.

- La répartition des créneaux de supervision au sein de l'équipe s'effectue trop tardivement après la réception de ces documents

- Les dates limites pour la supervision des APS par l'assurance Qualité ne sont pas toujours respectées. Tout cela repousse les retours aux opérateurs, qui sont faits sur la base des commentaires effectués pendant ces supervisions.

Cela a pour effet de retarder l'approbation des rapports Mediafill, et donc de retarder la libération sur le marché des lots insuliniques produit. A terme, des retards de livraisons peuvent avoir des effets sur la santé des patients.

Des actions provisoires, pour apporter des solutions au plus vite et éviter que la situation s'aggrave, ont été mises en place. Le premier problème, concernant la transmission des documents, contribue aux retards de supervision mais n'en est pas la cause principale. Il a été résolu provisoirement en demandant les documents aux processus supports dès que les activités étaient réalisées, et non après l'écoulement du délai imparti pour la transmission. De plus, la vigilance sur le délai de répartition des vidéos a été accrue, et les créneaux de supervision sont répartis dès réception. Enfin, les délais fixés pour le visionnage des activités est rappelé plus régulièrement.

L'utilisation du diagramme d'Ishikawa et l'investigation menée a permis d'identifier la cause directe des retards : cette activité n'est pas perçue comme une priorité. Les dates limites sont alors oubliées ou ignorées, et les informations nécessaires à la supervision ne sont pas cherchées.

L'emploi de l'outil « 5 Pourquoi » a permis de comprendre qu'un sentiment de non expertise est à l'origine du problème : toute l'équipe ne s'implique donc pas, par crainte de ne pas avoir les capacités suffisantes. Seuls quelques membres de l'équipe se sentent concernés. En conséquence, il n'y a pas de communication sur l'importance de cette activité, et donc cela n'est pas perçu comme urgent et prioritaire.

Il a été décidé de réaliser un suivi poussé de cette activité. Dans un premier temps, ce suivi s'est effectué en temps réel, via l'outil Trello. Une carte été ajoutée au tableau de l'équipe, ce qui permettait d'aborder de façon journalière cette thématique, avec l'équipe entière. De plus, la mise en place d'indicateurs, suivi à l'aide d'un graphique (Annexe 4), a donné un point de vue macroscopique de l'évolution des délais.

Le plan de formation de l'Assurance Qualité à la supervision des APS a été revu et amélioré. L'enjeu est d'augmenter l'efficacité de cette formation, afin d'une part de gagner du temps et d'autre part de lutter contre le sentiment de non-expertise. Pour cela, la première tâche a été d'identifier les redondances entre les différents modules. Ensuite, les activités sans valeur ajoutée ont été supprimées. La pratique a été renforcée, avec la visualisation de vidéos test pour évaluer les capacités des personnes à cette activité. Enfin, les différentes sections de la formation ont été pensées de façon à fonctionner séparément les unes des autres, ce qui permet une meilleure flexibilité pour la planification.

Sur la dernière activité d'organisation des APS, nous avons pu observer une réelle amélioration. Malgré une période d'activité intense et une charge accrue à cause des vacances d'été, tous les créneaux ont été supervisés dans les temps. Le délai moyen entre les activités de production et la fin de la supervision était de 28 jours avant les améliorations, et de 10 jours pour le dernier APS supervisé. Les actions mises en place sont donc efficaces.

Il est cependant important de préciser que ces actions ont pour but de contenir le problème, les résultats ne sont donc pas permanents. Il est nécessaire de mettre en place des solutions pérennes, qui assureront des effets à long terme.

Pour pérenniser les bonnes tendances, une communication a été réalisée aux équipes en charge de la supervision, pour rappeler l'importance d'une telle activité, qui est une exigence réglementaire et qui conditionne la validation des processus de production, au regard des réglementations. (Annexe 5)

L'activité de supervision des Mediafill est aujourd'hui considérée comme une activité non prioritaire, car elle ne concerne pas toute l'équipe, qui ne s'investit pas de la même façon. Cette image nuit au respect des objectifs, car d'autres activités sont considérées comme plus urgentes et plus critiques. Ce manque d'investissement peut être dû à un sentiment de non-expertise sur le sujet.

Pour diminuer ce ressenti, deux axes d'actions peuvent être explorés, selon si le manque d'expertise est réel, ou seulement ressenti. Dans le premier cas, il est important de garantir que

le personnel est suffisamment formé pour effectuer cette activité. Dans le deuxième cas, un accompagnement sera nécessaire, afin de permettre aux membres de l'équipe de prendre confiance en leurs capacités.

Encore une fois, l'adoption d'une démarche de résolution de problème systématique a été bénéfique. Cela a permis de prendre conscience de l'impact des délais de supervision dans la gestion des retours aux opérateurs.

- Un manque de formation, réel ou ressenti, qui est la cause racine du problème rencontré. - Des moments d'attente, lorsqu'il faut attendre des documents non transmis.

- Des stocks d'information, lorsque les créneaux de supervision ne sont pas répartis dès que cela est possible, ou bien quand une personne ne transmet pas ses commentaires concernant la supervision dans les temps.

- Une surcharge de travail, car cette activité n'est pas régulière et cause des pics d'activité importants.

La démarche Nécessaire et Suffisant a pour but de faire réfléchir sur le niveau d'exigence attendu sur certaines tâches, ce qui est nécessaire, pour la conformité avec les réglementations par exemple, et ce qui est suffisant d'un point de vue qualité. Elle est animée pendant la réunion d'équipe quotidienne au board de performance. Le but est de partager un questionnement rencontré pendant les activités quotidiennes, et d'obtenir une réponse à la fois satisfaisante d'un point de vue réglementaire, et qui n'engendre pas de sur-qualité.

Cette réflexion permet donc de fixer une limite haute et basse au niveau d'exigence requis :

Figure 22 : Représentation schématique du principe Nécessaire et Suffisant

Ma mission a consisté tout d'abord à mettre cette pratique en commun avec plusieurs autres équipes de l'Assurance Qualité.

Nous avons ensuite réalisé plusieurs séances de travail avec un stagiaire d'une autre équipe, afin de croiser les données obtenues par les deux équipes et les réponses apportées aux différentes questions. Le but était de garantir une homogénéité des réponses apportées, et d'éviter de possibles dérives, dans le temps mais aussi entre les différentes équipes de l'Assurance Qualité.

Nous avons ensuite choisi de valider les réponses, apportées pendant la discussion de l'équipe, auprès d'experts, en fonction du sujet évoqué. Enfin, la parution régulière d'une communication (Annexe 6), diffusée à l'ensemble du service d'Assurance Qualité, permet de transmettre l'avis des experts, et l'échange entre les différentes équipes.

Cette activité permet d'éviter de nombreux gaspillages. Les plus notables sont la sur-qualité et les défauts, car il faut apporter une réponse qui soit réellement nécessaire, d'un point de vue réglementaire, mais aussi suffisante. Cela permet d'éviter une correction superflue par exemple, ce qui aurait engendré de l'attente et des transports d'information sans valeur ajoutée.

Démarche lean et respect des bonnes pratiques de fabrication.

Conclusion

IV. Observations