La parenté de structure de l'apo(a) avec le
plasminogène a permis de montrer le rôle de l'apo(a) dans la
coagulation.
Le plasminogène fait partie de la famille des
protéases de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces protéines :
plasminogène, prothrombine, urokinase, t-PA, facteurs XII, VII, IX, X et
protéine C ont des domaines homologues et les 5 premières
possèdent des domaines en kringle (Figure 14).
Les domaines protéases de ces protéines
ont tous une homologie avec la trypsine qui est l'archétype des
sérine protéases.
En général, les domaines non
catalytiques de ces protéines ont pour rôle de médier leur
liaison à d'autres macromolécules : substrats (comme la fibrine
et ses produits de dégradation), récepteurs cellulaires,
activateurs, cofacteurs, inhibiteurs et ainsi de réguler les cascades de
la coagulation et de la fibrinolyse.
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a) :
son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 86/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
Thèse Docteur Pharmacie La lipoprotéine Lp(a)
: son intérêt dans l'interprétation du bilan lipidique Dr
GUIMONT MC 87/271 Lipides, Lipoprotéine (a),
Hyperlipoprotéinémie, Athérosclérose, Lipids,
Lipoprotein, Lpa, Hyperlipoproteinemia, Atherosclerosis
L'apo(a) peut ainsi se lier à la fibrine
(lysine), aux récepteurs cellulaires du plasminogène, aux
structures du tissu conjonctif telles que glycosaminoglycanes
156, fibronectine 143,
collagène, élastine, et à l'apoprotéine B
dans la Lp(a).
Guevara compare les propriétés des
différents kringles de l'apo(a) avec ceux de protéines
impliquées dans la coagulation et la fibrinolyse dans le but
d'identifier les modifications (délétions, insertions,
substitutions) susceptibles d'influencer les interactions intra-kringle et la
liaison aux ligands.
Les kringles 1 et 4 du plasminogène se lient
à la lysine (des molécules de fibrine) avec une assez forte
affinité et 19 acides aminés de ces kringles sont essentiels
à la liaison.
La conservation de ces acides aminés a
été utilisée comme critère pour évaluer le
potentiel de liaison des divers kringles de
l'apoprotéine(a).
Parmi les 11 types de kringles présents dans
l'apoprotéine(a) clonée par Guevara,
le K4-10 a la plus forte probabilité de se lier
à la lysine / fibrine,
le K5-11 a une probabilité beaucoup plus
faible, proche de celle du K5 du plasminogène,
les K4-8, 6, 7 et 5 ont des probabilités
faibles et décroissantes de liaison, comparables à celles des K2
et K3 du plasminogène et,
les K4-1, 2, 3, 4 et 9 ne montrent pas de potentiel de
liaison 136.
Ainsi les kringles répétés de
l'apo(a) (K4-2) qui sont les plus abondants ne semblent pas avoir de
propriété de liaison aux restes lysine. C'est le kringle 4 de
type 10 ( ou K-37) qui porte cette propriété, l'apo(a) peut donc
se lier à la lysine.
De plus, ni le K4 type 2, ni le K4 type 9 (K-36) ne
sont impliqués dans la liaison à la lysine, et le polymorphisme
de longueur (lié à la répétition des K4 type 2) est
sans relation avec les propriétés de liaison à la
lysine.
La capacité de liaison avec la lysine des
kringles est due à la présence de 7 acides aminés
particuliers formant une poche appelée lysine binding
pocket.
Chez le singe Rhésus, le remplacement d'un Trp
par une Arg dans le K4 type 10 rend la poche liant la lysine beaucoup plus
hydrophobe et l'apo(a) inapte à se lier à la
lysine-Sépharose.
Chez l'Homme, 2 mutations peuvent se produire dans le
kringle 4-T10 dont l'une, la mutation (Trp -* Arg) inhibe, chez l'homozygote,
les propriétés de l'apo(a) de lier la lysine mais semble
très rare. L'autre mutation : (Met -* Thr) respecte la
propriété normale de liaison à la lysine et parait
très fréquente.
Scanu étudie la capacité de liaison
à la lysine des Lp(a) de sujets à risque vasculaire et trouve 3
p.cent de sujets ayant une capacité de liaison égale à 50
p.cent de celle des témoins supposés sains suggérant un
phénotype hétérozygote pour cette propriété
144
Ceci peut avoir des implications cliniques si on
considère que la plupart des études montrent un potentiel
athéro-thrombogène des concentrations de Lp(a) supérieures
à 0,20 - 0,30 g/I, mais pas toutes 145
Si la capacité de liaison à la lysine
est liée à la pathogénicité cardiovasculaire, (en
permettant la liaison à la fibrine), les espèces d'apo(a)
mutées ayant perdu cette propriété pourraient être
relativement bénignes.
De même, les capacités de liaison
à la lysine / fibrine pourraient varier entre les Lp(a)
légères et denses selon le phénotype d'apo(a).
La Lp(a) aurait ainsi un niveau supplémentaire
d'hétérogénéité structurale et fonctionnelle
146
