La maladie de Basedow: rôle du système immunitaire

1.3. Types de réponses auto-immunes

Figure. 2. Les maladies auto-immunes non spécifiques d'organes peuvent atteindre à la fois la peau, les articulations, les reins et les muscles. Certaines d'entre elles ont cependant une affinité élective pour un organe particulier : les reins pour le LED, les articulations pour l'arthrite rhumatoïde _{(Roitt et al., 2002)}.

 LED : Lupus érythémateux disséminé

La réponse auto-immune pathologique (ou une MAI) se déclare lorsque l'organisme déclenche une réponse immunitaire adaptative délétère à l'encontre d'un des constituants du "soi". Les lésions tissulaires qui découlent de cette réponse immunitaire dépendent de la localisation de l'auto-Ag. Si celui-ci est confiné au sein d'un tissu ou d'un organe, les répercussions cliniques sont limitées à ce tissu et on parle de MAI spécifique d'organe où les cibles antigéniques peuvent être des molécules exprimées à la surface de cellules vivantes ou de molécules intracellulaires, en particulier des enzymes. Les raisons de cet aspect restreint à certains organes et cibles antigéniques restent inconnues. En revanche, si l'auto-Ag est largement distribué dans l'organisme, les lésions sont disséminées au sein de différents tissus et on parle de MAI non spécifique d'organe (ou systémique). Ces maladies, alors, touchent de multiples organes et sont en général associés à des réactions auto-immunes contre des molécules du "soi" distribuées largement dans tout l'organisme, et particulièrement contre des molécules intracellulaires impliquées dans la transcription et la traduction génétiques. Beaucoup de ces MAI sont multisystémiques et font partie des pathologies désignés par le terme « connectivités » ; même cette dénomination est trompeuse puisque le tissu conjonctif n'est ni anormal ni lésé _{(Weil et Batteux, 2003 ; Chapel et al., 2004)}.

Dans les maladies spécifiques d'organe, les organes cibles généralement atteints sont les glandes thyroïdes et surrénales, l'estomac et le pancréas. Les MAI non spécifiques d'organe dont font partie certains rhumatismes inflammatoires atteignent typiquement la peau, les reins, les articulations et les muscles _{(Roitt et al., 2002)}.

1.4. Causes de l'auto-immunité

L'approche fondamentale des mécanismes effecteurs de l'auto-immunité à été largement facilité par la mise au point de modèles expérimentaux ; néanmoins, si les mécanismes immunologiques mis en jeu au cours de l'auto-immunité sont aujourd'hui mieux connus, les causes du déclenchement de la réaction auto-immune demeurent en revanche énigmatiques _{(Bernard et batteux, 2003)}. Comme décrit précédemment, les principaux facteurs contribuant au développement de l'auto-immunité sont, d'une part, des gènes de susceptibilité et, d'autre part, des facteurs environnementaux déclenchant, comme les infections.

L'auto-immunité peut consister en la production d'Ac contre des Ag du "soi" ou l'activation de cellules T réactives envers des auto-Ag. Des gènes de susceptibilité peuvent interférer avec les voies de l'auto-tolérance et conduire à la persistance de LT et LB auto-réactifs. Des stimuli environnementaux et des lésions tissulaires peuvent aboutir à l'activation de ces lymphocytes autoréactifs. Néanmoins, malgré la connaissance croissante des anomalies immunologiques susceptibles d'entrainer une auto-immunité, les experts ne connaissent pas suffisamment l'étiologie des MAI humaines. Cette absence de compréhension est principalement due aux trois facteurs suivants : les MAI humaines sont généralement hétérogènes et multifactorielles ; les auto-Ag inducteurs et cibles des réactions auto-immunes sont souvent inconnues ; les maladies peuvent apparaître sur le plan clinique longtemps après que les réactions auto-immunes aient été induites _{( Abbas et Lichtman, 2008)}.

En général, toutes les MAI impliquent une rupture de la tolérance immunologique. Comme la tolérance au "soi" est assurée de plusieurs façons différentes, elle peut donc être rompue par divers mécanismes où les facteurs génétiques et environnementaux contribuent à la perte de tolérance qui conduit aux MAI _{(Parham, 2003)}.

1.1.1. Facteurs génétiques

Chez l'Homme, toutes les MAI spécifiques, ou non, d'organe, ont une composante génétique. Et, la meilleure preuve de l'existence des gènes de prédisposition à l'auto-immunité est fournie par des études familiales, tout particulièrement sur les jumeaux. Une technique semi-quantitative pour mesurer qu'elle est la proportion de la prédisposition à une maladie particulière qui provient de facteurs génétiques consiste en la comparaison de l'incidence d'une maladie chez des jumeaux monozygotes et dizygotes. Si une maladie est commune à tous les jumeaux, la maladie peut être causée par des facteurs génétiques ou environnementaux. En revanche, si la maladie n'est commune qu'aux jumeaux monozygotes, il est alors probable que les facteurs génétiques sont plus importants que les facteurs environnementaux. Autrement dit, si un vrai jumeau développe une MAI, l'autre jumeau a beaucoup plus de risques de développer la même maladie qu'un membre non apparenté _{( Janeway et Travers, 2003 ; Weill et Batteux, 2003)}.

Des études sur des jumeaux ont été entreprises concernant plusieurs maladies humaines dans lesquelles la part de l'auto-immunité est importante, dont le diabète insulinodépendant de type 1, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques et le LED. Dans chaque cas, environ 20% des paires de jumeaux monozygotes avaient une maladie commune, contre moins de 5% des jumeaux dizygotes. Une technique similaire consiste à comparer la fréquence d'une maladie telle que le diabète chez les frères et soeurs de patients souffrant de diabète avec la fréquence de cette maladie dans la population générale. Le rapport de ces deux fréquences donne une mesure du facteur héréditaire dans cette maladie, bien que des facteurs environnementaux communs dans les familles puissent également être, au moins en partie, responsables d'une fréquence accrue _{( Janeway et Travers, 2003)}.

Des analyses d'association portant sur l'ensemble du génome ainsi que des études de croisements chez l'animal ont permis l'identification de certains des gènes qui peuvent contribuer à la genèse des différentes MAI. Il s'avère que la plupart des MAI sont polygéniques et sont associées à de multiples locus, les plus importants étant ceux du CMH _{( Abbas et Lichtman, 2008)}.

De nombreuses MAI chez l'Homme et chez les animaux consanguins sont liées à des allèles particuliers du CMH. L'association entre des allèles HLA et les MAI chez l'Homme à été mise en évidence il y a de nombreuses années, et a constitué l'un des arguments principaux en faveur du rôle important joué par les LT dans ce type de maladies (dans la mesure où la fonction des molécules du CMH est de présenter les Ag peptidiques aux LT). L'incidence d'une MAI particulière est souvent supérieure chez les individus qui héritent d'un ou plusieurs allèles HLA particuliers que dans la population générale. Cette augmentation de l'incidence porte le nom de « risque relatif » de l'association HLA-maladie. Il est important de souligner qu'un allèle HLA n'est pas, par lui-même, la cause de cette maladie. En fait, la grande majorité des individus qui héritent d'un allèle HLA fréquemment associé à une pathologie ne la développent jamais. Des allèles particuliers du CMH peuvent contribuer au développement d'une auto-immunité car soit ils s'avèrent inefficaces dans la présentation des Ag du "soi", ce qui empêche la sélection négative des LT, soit les Ag peptidiques présentés par ces allèles du CMH ne parviennent pas à stimuler les LT rég _{( Abbas et Lichtman, 2008)}.

Cependant, de nombreux gènes non-HLA sont également associés à des MAI. Les jumeaux monozygotes qui ont en commun l'ensemble de leurs gènes ont, en effet, beaucoup plus de risque de développer la même MAI que des jumeaux dizygotes qui partagent le même génotype HLA. Ceci démontre que d'autres facteurs génétiques peuvent intervenir dans la prédisposition à la maladie _{(Weill et Batteux, 2003)}.

Par ailleurs, les gènes du complément peuvent également être impliqués. En effet, des déficits homozygotes de certaines protéines du complément (c1q, , C4) sont fortement associés au développement du LED. Le mécanisme de cette association est inconnu mais l'altération de la voie classique d'activation du complément limite les possibilités d'élimination des complexes immuns _{(Weill et Batteux, 2003)}.

De la même manière, des variantes alléliques des gènes codant le récepteur des fragments Fc des immunoglobulines n'ayant pas les mêmes propriétés opsonisante, peuvent influer sur l'élimination des complexes immuns _{(Weill et Batteux, 2003)}.

Chez l'Homme et chez la souris, des mutations de gènes codant pour des protéines impliquées dans la régulation de l'apoptose lymphocytaire comme Fas ou Fas Ligand sont fortement associées à certaines formes de maladie lupique, ce qui montre que les gènes des récepteurs de la mort cellulaire peuvent être impliqués _{(Weill et Batteux, 2003)}.

Il semble que certaines variantes alléliques de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-6 et le TNF-alpha, puissent augmenter la prédisposition à certaines MAI en modifiant le niveau d'expression de ces molécules _{(Weill et Batteux, 2003)}.