I.2. Le vieillissement cellulaire :
I.2.1. Rappel de la cellule :
Elément constitutif fondamental de tout être
vivant. La plupart des cellules humaines ont une structure semblable,
composée de trois éléments principaux. Le noyau, le
cytoplasme et la membrane cytoplasmique. (Larousse
médical)
Fig.8. Rappelle de la cellule (Caillet,
2006)
I.2.2. Les Deux hypothèses du vieillissement :
I.2. 2.1. Hypothèse génétique :
I.2.2.1.1. Programmation génétique :
La durée de vie diffère selon chaque
espèce animale. Il existe de véritables gènes du
vieillissement propre à l'espèce qui aurait l'effet de limiter la
durée de vie de l'organisme ou de la cellule et son potentiel de
division en ralentissant, troublant ou en bloquant certaines fonctions.
Il pourrait agir soit d'une désactivation de certains
gènes au cours de l'avance en age, soit de la manifestation des
gènes demeurés jusqu'à la silencieuse. Cette programmation
pourrait varier d'espèce à espèce et de cellule à
cellule à l'intérieur d'une méme espèce, expliquant
que les divers tissus puissent vieillir de façon différente
(CUNY ,1995). En effet, il existe des syndromes de
vieillissement accélérés liés à certains
gènes (Caillet, 2006)
I.2.2.1.2 - altération de l'ADN :
Le matériel génétique est
endommagé plus ou moins en permanence, spontanément ou par
l'exposition à des gènes nocifs provenant de l'intérieur
ou de l'extérieur (Florian&al., 2005)
Durant le vieillissement il y a une augmentation importante de
la fréquence des altérations de l'ADN (délétion,
mutation) et des anomalies de réparation (ADN mitochondrial)
(Caillet, 2006).
Les lésions de l'ADN :
Les lésions de l'ADN sont classées en 3
catégories ;
> Les lésions spontanées de l'ADN qui se
produisent couramment dans nos cellules. > les lésions induites de
l'ADN .provoquées par des agents extérieurs.
> les lésions de l'ADN provoqués par des
erreurs de réplication (Florian&al., 2005)
? Lésions spontanées de l'ADN :
Ces lésions n'aillent pas jusqu'à la
création d'une nouvelle paire de base remplaçant la paire de base
originale. Les deux types de lésions spontanées de l'ADN sont la
désamination, et la dépurination thermique.
(Florian&al., 2005)
> La température et les gènes
:
Méme la température de 37° C du corps de
l'animal et qui est indispensable à leur vie, peut avoir des effets sur
l'ADN.
On connait tous, que certains enzymes perdent leur
activité à 37°C mais puisque les protéines des
cellules sont renouvelables, celle dénaturé est remplacée
par une autre nouvelle mais ce n'est pas le cas pour l'ADN (Michael,
2000).
Le site faible dans l'ADN est la liaison N.glycosidique entre
le sucre désoxyribose et les bases purines. A 37°C, il peut se
produire spontanément une hydrolyse de cette lésion dans les
nucléotides purinique. On appel cela dépurination et plus
précisément enlèvement de la Guanine.
(Michael.2000). (voir fig.9)
Fig .9. Représentation schématique de la
dépurination thermique. (Florian&al., 2005)
Dés la sortie de la purine dans l'ADN, la liaison du
phosphate avec le sucre devient plus faible au site de l'absence de la purine
et moins stable et se détruit grâce à la liaison d'une
molécule d'eau, ce qui provoque des ruptures dans la chaîne
polynucléotidique de l'ADN. Donc sous les conditions physiologiques
(température 37°C, pH, force ionique) de la cellule, l'ADN perd
chaque 1010 bases, une base chaque seconde.
Le taux d'apparition des dommages dans l'ADN des cellules de
mammifère sous les conditions physiologiques vitals est comme suit :
Il y a10 000 désaminations et dépurinations
(Florian&al., 2005).
Environ 2000 ruptures dans les chaînes de l'ADN pendant
une heure, et se sature en méthyle environ 100 guanine. Sur ces bases,
la vitesse d'apparition d'altération de l'ADN égale environ
5.103 /heure. Ce nombre est trop grand par rapport au rôle
biologique et vital de l'ADN. Seulement que sous la température de
37°C il y a un autre processus opposé à l'altération
thermique de l'ADN qui est la réparation. Ce qui rend l'animal
résistant à la sénescence de son ADN
(Michael.2000).
> La désamination :
Consiste à la disparition d'un groupement aminé sur
une base.
Si elle emporte le groupement aminé de la cytosine, elle
aboutit à un uracile.
Si elle emporte celui d'une adénine, elle aboutit
à l'hypoxantine. Ces deux bases ne sont pas normalement
présentées dans l'ADN et elles sont donc reconnues par le
système de réparation d'ADN (Florian&al., 2005).
(Voir fig.10)
Fig.10. La désamination. (Florian&al., 2005)
Lésions induites Q l'A' 1 :
Tous les agents susceptibles d'induire des liaisons dans l'ADN
sont appelés mutagènes : substance chimique, rayonnement, agent
chimique exemple de beaucoup de colorants et de conservateurs qui se fixent sur
l'ADN et empechent sa réplication (Florian&al.,
2005)
- - Le rayonnement, lésion
directe Q l'A' 1 :
Quand le rayonnement radioactif rencontre un brin d'ADN
directement provoque une cassure d'un seul brin. S'il rencontre les deux brins,
il provoque cassure de la double hélice, ou provoque des modifications
dans la structure des nucléotides.
Exemple ;
Les UV formation de dimère de thymine.
(Florian&al., 2005)
- Lésion indirecte :
Le rayonnement ne rencontre pas directement l'ADN mais les
molécules d'eau, il se produit alors l'apparition de radicaux libres qui
à leur tour provoque des lésions du matériel
génétique. (Florian&al., 2005)
- Erreurs de 1.080FIRSQ d11l'A' 1 :
Lors de la réplication de l'ADN les ADN polymérases
commettent des erreurs relativement, fréquemment en se trompant dans le
nucléotide incorporé (Florian&al., 2005)
.
Mécanisme de réparation de
l'ADN
Il y a une relation étroite entre l'efficacité du
système de réparation des cellules et la durée de vie
spécifique à l'espèce. (Michael.2000).
- Activation du système de réparation
:
De même que des lésions se produisent à
tout moment, notre système de réparation est constamment à
l'oeuvre, il est plus actif lors de la phase S, G2 pour vérifier
l'intégrité du génome. (Florian&al.,
2005)
Réparation de lésion d'un seul brin
:
Elle est basée essentiellement su l'excision --
resynthèse. Il y a deux systèmes d'excision -- resynthèse
principaux :
- Par excisons de base ; il utilise les enzymes suivant : ADN.
N.glycosylase, Endonucléase, Polymérase et Ligase.
(Florian&al., 2005)
Il est fort possible que l'activité de l'enzyme
N.glycosylase soit très élevée chez l'etre humain en
raison de sa longue vie par rapport à d'autre mammifère
(Micheal.2000).
- Par excision de nucléotides. (Florian&al.,
2005)
Réparation de lésion de double brin
:
Ce sont des réparations de dommage causer par les
radiations ionisantes (Florian&al., 2005) Protéine P53
:
S'il se produit des dommages importants de l'ADN, la
concentration de la protéine P53 augmente rapidement dans la cellule. La
P53 est appelée « la gardienne du génome ». La
conséquence de l'activité de la P53 est d'abord un blocage du
cycle cellulaire pour que la cellule puisse remédier au dommage avant
d'envisager la suite. Si les dommages sont trop importants, P53 conduit
à l'appoptose. (Florian&al., 2005)
Au cours du vieillissement une diminution de nombre de cellule
est observée dans la majorité des organes. Cette
réfraction cellulaire progressive est due à la disparition des
cellules par appoptose. Cette dernière peut etre la conséquence
d'une accumulation trop importante de dommage d'ADN. (Clos & al,
2003).
Réparation de l'ADN et sénescence
:
Le vieillissement est la conséquence de l'accumulation
des erreurs de la machinerie de biosynthèse des protéines,
s'accroissant de manière exponentielle dés lors qu'auraient
été altérées des processus de contra e et de
réparation du matériel génétique. (Michael,
2000)
Il existe une relation étroite entre la
longévité des espèces et l'efficacité de leur
système de réparation de l'ADN. Par exemple chez les souris la
déficience de ces systèmes comparée à leur haute
performance chez l'homme pourrait expliquer la sénescence
accélérée de ces petits mammifères et leur
longévité diminue par rapport a l'homme. 3 ans pour la sourie et
90 ans pour l'homme, donc l'altération et la lésion de l'ADN sont
parmi les causes principales du vieillissement. . (Michael, 2000) (Voir
fig.11)
Longevite de different
rf,FarnFNifert
ADN
d
Capacité de la cellule irradiée à rarer son
A DN pg.11. RelatioKIEentre lidwévité et la
caErtwitméparation de l'ADN dans différentes
spècesr (lewiux relatif Ase réparation
représente la sy Q4hèseRWprograIm mée de l'AD1
-h
e la cellule irradiée par le mrme taux d'UV).
(D'après Michael.2000).
Donc les facteurs environnementaux et les conditions de vie
qui diminuent le taux de lésion de l'ADN ou qui augmentent la
capacité vitale de la cellule doivent etre rapportés aux facteurs
de la longévité.
La capacité de réparation de l'ADN dans les
cellules sénescentes est moins que celle des cellules jeunes et en plus
le dérèglement dans la coordination dans le travail des enzymes
de réparation va aboutir non pas à la réparation de l'ADN
mais au contraire causé des dommages fatales à ce niveau.
(Michael.2000)
Exemple :
Pendant la perte d'une base, comme on à
déjà vue dans la dépurination, doit commencer la
réparation et la fermeture de la lacune due à la sortie de la
base. S'il y a un retardement de la réparation par exemple manque de la
concentration de la DNA polymérase dans ce cas l'enzyme
exonucléase ne peut pas etre stoppé ce qui cause des
lésions de l'ADN et dans ce cas la réparation va se dévier
dans le sens contraire,ou elle contribue à l'augmentation des
lésions de l'ADN (Michael,2000).
|
ADN mitochondrial et vieillissement :
|
De nombreuses théories de vieillissement suggèrent
que les altérations de l'ADN mitochondrial sont également
responsables du vieillissement de l'organisme.
L'ADN mitochondrial est particulièrement vulnérable
aux altérations car il n'est pas protégé par les histones
protectrices, et son système de réparation est très
limité.
Toute altération de l'ADN mitochondrial ou des
protéines mitochondriales est délétère pour la
cellule par diminution de la production d'ATP, et les cellules ne peuvent pas
fonctionner d'une manière normale. (Michael, 2000).
| 
