Analyse globale d'une classe de modèles épidémiologiques avec différentes infectivités

CHAPITRE DEUX

PREsENTATioN DE LA CLAssE DE

MoDELEs EPiDEMioLoGiQuEs

Introduction

Dans ce chapitre, nous allons présenter une classe de modèles épidémiologiques, ainsi qu'une interpretation comme modèle de la propagation d'une maladie infectieuse. Cette classe de modèles épidémiologiques est une généralisation de modèles étudiée dans [27]. Ensuite, nous donnons quelques modèles des maladies telles que la tuberculose, le VIH et le paludisme appartenant à cette classe de modèles épidémiologiques.

2.1 Classe de modèles épidémiologiques

On considère la classe de modèles épidémiologiques

Xÿ = K + NX + Q _Xk âpxn_pxn, (2.1)

p=1

oil K et Q sont des vecteurs constants de Rⁿ, N une matrice de dimension n × n, â_p > 0, p ? {1, ..., k} des scalaires, X = (x1,....,x_n)^T ? Rn=0, (k, n) ? N² avec k < n.

Dans toute la suite de notre travail, nous adopterons les notations ci-dessous.

Nj est la j`eme colonne de N et _Nij l'entrée ij de la matrice N. Ainsi, N = [N1|· · ·|N_n] = [Nij] .

D'autre part, on pose

X = (x1, ..., xn_1)T, Q = (Q1, ..., Qn_1)^T ,

hj = (N1j,...Nn_1j)^T pour j = 1,...n - 1 et N = ··STn] et Nnn = -u

avec u > 0.

Nous étudions le système (2.1) sous les hypothèses suivantes :

H1 : K = (0,0,...,0, Ë)^T oil Ë > 0.

H2 : Nii < 0 pour i = 1, ...,n.

H3 : Nij = 0 pour i =6 j ; i,j = 1,...,n.

H4 : Ni_n = N_nj = 0 pour i =6 j i, j = 1, ..., n - 1.

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H5 : La somme des colonnes de N est négative.

H6 : Nn-p,j = 0 pour j = 1, ...,n -- p -- 1, p = 2, ..., k.

H7 : Q = (Q1, ...., _Qn)T où Q1, ..., Qn-1 0, Q1 + ... + Qn-1 > 0,Qn-p = 0, p = 2, ..., k et

Q_n = --1.

Prenant en compte les notations précédentes, l'hypothèse H4 permet de mettre N sous la forme d'une matrice bloc

.

N= " N 0 0Nnn De même, par les hypothèses H1, H4, H7 et les notations précédentes, l'équation (2.1) se met sous la forme de deux équations

{ Xÿ = N X + Q E^kp=1 âpxn-pxn,

(2.2)

ÿx_n = A -- ux_n -- E^kp=1 âpxn-pxn.

De l'hypothèse H5, On déduit que la matrice N à toutes ses valeurs propres à parties réelles
négatives, ce qui entraîne que -- N et --N sont des M-matrices (matrices de Minkowski) [19].

Il vient que -- N^-1 a toutes ses entrées de signes positives. Ainsi, -- N-1 Q a toutes ses entrées

de signes positives. Cette remarque permet dans la suite de notre travail de montrer que les points d'équilibres lorsqu'elles existent sont dans l'orthant positif où toutes les populations ont une taille positive. Il est donc évident que tous les systèmes qui vérifient les hypothèses vont vérifier ce qui précède. Lorsque â2 = äâ1, avec ä E [0, 1] et k = 2 on obtient la classe de modèles épidémiologiques présentée dans [45].

2.2 Interprétations épidémiologiques des équations

Les variables x1, ..., x_n représentent les tailles de n classes de population où les classes sont basées sur les statuts épidémiologiques au regard d'une maladie infectieuse. x_n est le nombre d'individus susceptibles à la maladie, c'est à dire, qui n'ont jamais été infectés. En effet, nous supposons qu'une fois que l'on est infecté, on ne peut plus redevenir susceptible. Les autres classes représentent les individus qui ont été infectés, quelque soit la suite de l'évolution de la maladie et du traitement. Ceci peut contenir plusieurs classes d'infectés et k classes de malades. En particulier, les classes de _xn-p, p = 1,...,k représentent les classes de populations infectés par la maladie, qui transmettent l'infection. On peut noter par xn-k la classe des populations perdues de vues dans le cas de certaines maladies particulières, faisant appel à ce type de personnes comme la tuberculose.

Le vecteur constant K = (0, 0, ..., 0, A)^T représente le taux de recrutement des nouveaux individus dans la population. On suppose que seuls les susceptibles recrutent, c'est à dire

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que tous ceux qui entrent dans la population sont des susceptibles.

Le taux avec lequel les susceptibles deviennent infectés est noté k p=1 âpxn-pxn (par la loi d'action de masse). Par ce taux, les individus quittent la classe des susceptibles vers les classes d'infectées, avec la probabilité Qi d'aller dans la classe xi, i = 1, ..., m - 1. De là, l'hypothèse H7 implique que Q1 _+...+Qn-1 1 où la différence entre cette somme et l'unité est la probabilité pour qu'un nouveau infecté soit directement sorti de la population ou soit mis en quarantaine. Qn-p = 0, p = 2, ..., k signifie que aucun contact sans latence ne conduit directement à la classe des malades _xn-p, p = 2, ..., k. En d'autre termes, lorsque l'on fait un contact qui soit suffisant pour faire directement la maladie sans période de latence, on migre directement vers la classe _xn-1. C'est à partir de cette classe que l'on peut migrer progressivement vers d'autres classes de malades. On voit par la une certaine progression dans la maladie.

Tous les autres mouvements entre les classes sont contenus dans la matrice N. La diagonale de N est négative car elle contient le taux de transfert avec lequel un individu quitte sa classe pour migrer vers une autre classe, et le taux de mortalité naturelle et de décès dû à la maladie pour le cas des classes de malades. En effet, chaque classe est affecté d'un même taux de mortalité naturelle non nul.

L'hypothèse H6 signifie que la classe _xn-p ne reçois que des flux venant des classes xn-q, q < p. Ceci est vrai pour les modèles avec stades de progression (SP).ce sont les maladie qui se manifestent le plus souvent par le développement des résistances.

On suppose également que seule l'infection fait passer un individu de la classe de susceptible vers une autre classe. C'est pourquoi on a l'hypothèse H4. Ceci est vrai pour toute maladie où le sujet ne reçoit pas une immunité permanente au terme du traitement.

Nous verrons dans la suite que de nombreux modèles pouvant décrire la dynamique de transmission de la tuberculose, la dengue, les modèles intra-hôtes du paludisme, les modèles SP du VIH-SIDA, etc..., peuvent se traduire par les équations sous la forme du système (2.1). Pour terminer, nous allons supposer que les classes de _xn-p, p = 1, ..., k sont affectées du même taux de mortalité dû à la maladie, ou du moins que celui de _xn-p-1 est plus élevée que celui de xn-p.

2.3 Quelques exemples de modèles épidémiologiques

Nous proposons dans cette partie de notre travail, quelques exemples de modèles épidémiologiques, pouvant se mettre sous la forme (2.1). Ces exemples ne sont pas exhaustif car il existe de nombreux modèles dans la littérature pouvant se mettre sous cette forme.

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2.3.1 Modèles de la tuberculose

Biologie de la tuberculose

La tuberculose est une maladie infectieuse causée dans l'immense majorité des cas par le Mycobacterium tuberculosis ou bacille de Koch (B.K.), et dont seul une petite proportion de personnes infectées par le bacille développe la maladie après une infection primaire (ou primo-infection). Il s'agit d'une maladie opportuniste se révélant dans la majorité des cas après une déficience du système immunitaire provoqué notamment par le VIH. Le Mycobacterium tuberculosis n'est pas le seul responsable de la tuberculose. En effet, en Afrique de l'Ouest, on a pu identifier un autre bacille dont la pathogénicité est semblable à celle du Mycobacterium tuberculosis : il s'agit du Mycobacterium Africanum. Il existe une forme de tuberculose qui se transmet des bovins à l'homme. Elle est causée par le Mycobacterium Bovis, qui est très présent dans les zones d'élevages des bovins. Le Mycobacterium Bovis est transmis dans de la viande mal cuite et du lait frais non bouilli. Dans la plupart des pays industrialisés, la tuberculose du bétail a été éradiquée depuis plusieurs décennies ce qui n'est pas le cas dans les pays en voie de développement. Les cas de tuberculose provoqués par le Mycobacterium africanum et le Mycobacterium bovis sont heureusement très rares car ils sont presque toujours résistants à la majorité de drogues antituberculeuses. La transmission de la tuberculose se fait presque exclusivement par voie respiratoire, après inhalation des bacilles tuberculeux émis dans l'air par des malades dont l'expectoration (crachat) contient des bacilles mis en évidence par l'examen microscopique direct. Le Mycobacterium tuberculosis est un bacille qui a 2 a 4 um de long et 0.3 umde large et se multiplie lentement (toutes les 10 à 20 hrs). C'est un germe aérobie stricte, qui se développe plus volontiers quand la pression partielle d'oxygène dans le milieux dépasse 10mmHg et quand la pression partielle en gaz carbonique est de 40mmHg, ce qui fait du poumon (la pression partielle en oxygène y atteint sou- vent 120 à 130mmHg ) puis les reins et ensuite les épiphyses osseuses, leurs endroits préférés [49, 46, 40, 45]. Ainsi, on distingue 3 types de tuberculose : La tuberculose pulmonaire qui représente 80% des cas de tuberculoses,La tuberculose extra pulmonaire qui représente selon les pays 20 à 35% de l'ensemble des cas de tuberculose répertoriées. Sans atteintes pulmonaires associées, elle ne joue pas un rôle important dans la transmission de la maladie. La tuberculose de l'enfant.

Les malades à traiter pour la tuberculose sont définis en fonction de leur statut bactériologique (TPM+,TPM-), de la localisation de la maladie (pulmonaire ou extra pulmonaire ) et des antécédents thérapeutiques du malade (jamais traité ou déjà traité pour la tuberculose). Ces malades sont également classés en nouveaux cas ou à retraiter. 19 Les nouveaux cas sont des malades n'ayant jamais été traités auparavant par des médicaments antituberculeux. On distingue quatre types de cas à retraiter : les rechutes, les échecs, les défaillants au traitement

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et les excréteurs chroniques de bacilles tuberculeux.

- Les rechutes : Ce sont des malades qui ont déjà été traités par le passé pour une tuberculose active (bactériologiquement confirmé ou non) et qui avaient été déclarés "guéris" après une chimiothérapie antituberculeuse complète mais qui présentent à nouveau une tuberculose pulmonaire à microscopie positive.

- Les échecs : Ce sont des nouveaux malades en cours de traitement qui présentent encore des examens bacilloscopiques positifs lors du contrôle bactériologique du cinquième mois.

- Les défaillants au traitement ou perdus de vue : Ce sont des malades qui ont pris un traitement antituberculeux pendant un certain temps et qui ont interrompus ce traitement depuis au moins deux mois, se présentent avec des symptômes de la tuberculose pulmonaire et des examens de crachats positifs.

- Les excréteurs chroniques de bacilles tuberculeux : Ce sont des sujets qui continuent à excréter des bacilles tuberculeux après avoir suivi un régime complet de retraitement. Ils portent le plus souvent des bacilles résistants à plusieurs drogues antituberculeuses et ne répondent en générale à aucun traitement.

Lors d'un traitement de la tuberculose, les antituberculeux sont toujours prescrits en association, les régimes thérapeutiques sont standardisés et comportent toujours une phase initiale intensive de 2 à 3 mois et une phase de continuation de 4 à 5 mois. Le traitement doit être pris de façon régulière jusqu'a son terme et le malade doit être surveillé sur le plan bactériologique au cours de son traitement. De plus, les patients qui ne peuvent pas recevoir sur la base ambulatoire des médicaments peuvent être hospitaliser pour la période du traitement intensif dans le cas des formes graves de tuberculoses ou de complications. Selon le régime thérapeutique, on appelle :

- Guéris : Tout patient ayant deux examens de crachats successifs négatifs à la fin du cinquième mois et ayant complété son traitement.

- Traitement terminé : Patient qui a reçu tout son traitement mais pour lequel on n'a pas de résultat de son examen de crachats à la fin de ce traitement.

- Décès : Patient qui meurt à n'importe quel moment entre le dépistage et la fin prévue du traitement, même s'il n'a pas commencé le traitement, et quelque soit la cause de ce décès.

Transfert : Patient envoyé poursuivre son traitement dans un autre district ou il sera enregistré sous un nouveau numéro. Il leur est délivré une fiche de transfert. Un patient ne peut être comptabilisé que dans une seule de ces catégories [51, 46].

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Tuberculose et VIH

L'infection au Virus d'Immuno-déficience Humaine (VIH) est de loin le plus gros facteur de risque de contracter la forme active de tuberculose. Dans certains pays de l'Afrique subsaharienne, région qui abrite environ les deux tiers de tous les individus qui vivent avec le VIH/SIDA, les cas de tuberculose ont augmenté dans l'ensemble de 300% au moins pendant la dernière décennie et la prevalence de l'infection au VIH chez les nouveaux cas de tuberculose dépasse 50%. La tuberculose est la principale cause de décès chez les Africains vivant avec le VIH/SIDA. La tuberculose est une maladie grave qu'il importe de cibler dans les régions sérieusement affectées par le VIH étant donné qu'elle est guérissable. Bien qu'elle soit encouragée par l'épidémie de VIH, la tuberculose est une maladie infectieuse qui ne se limite aux personnes seropositive. Et puisqu'elle est l'une des premières infections opportunistes à se déclarer chez les personnes infectées par le VIH, la tuberculose peut être le premier signe de l'infection au VIH. C'est pourquoi le traitement de la tuberculose est l'occasion d'une intervention initiale pour prévenir et soigner le VIH [51, 40, 46]. Depuis 1986, le "duo diabolique" créé par la co-infection tuberculose-SIDA a modifié les aspects de la tuberculose dans les Pays En voie de Développement (PED). Dans l'histoire naturelle de l'infection par le VIH, la tuberculose survient à un stade relativement précoce, avant les autres infections opportunistes (pneumocystoses, cryptococcoses, toxoplasmoses). La forme la plus fréquente de tuberculose chez les malades infectés par le VIH est la tuberculose pulmonaire, exclusive dans 55 à 60% des cas, mais on observe plus fréquemment chez les VIH positifs des tuberculoses extra-pulmonaires isolées ou associées à la tuberculose pulmonaire et des tuberculoses multifocales ou disséminées. La tuberculose est une cause majeure de mortalité chez les sujets VIH positifs. Elle est responsable de 12% environ des décès par SIDA dans le monde. La malnutrition joue un rôle important dans la mortalité [45, 46, 40].

Modèles générale de la tuberculose avec deux classes d'infectieux

Considérons le modèle de la tuberculose dont le graphe de transmission est donnée par (Fig 2.1) Dans ce modèle, S représente la classe des susceptibles, E celle des infectés, I celle des malades, la classe L représente la classe des "perdus de vue". Ce sont des personnes souffrantes de tuberculose, ayant suivi une chimiothérapie de traitement, mais ayant abandonné le traitement, sans être arrivé au bout. Dans ce cas, la guérison n'est pas confirmée par des examens bactériologiques complètes. Nous supposons qu'une proportion ä d'entre eux transmet encore l'infection et qu'ils sont affectés d'un taux de mortalité d3 dû à la maladie. â représente le coefficient d'infectiosité de la maladie. si p modélise la proportion des sidéens et d'immuno-déprimées dans la population de susceptibles, alors pS est le nombre d'individus susceptibles, sidéens et immuno-déprimés et (1 - p)S est le nombre des susceptibles non immuno-déprimé et non sidéens. k modélise la proportion d'infectés qui deviennent malades.

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FIG. 2.1 - Diagramme de transmission de la tuberculose avec double infectivité

Parmi les âpIS, ö(1- r2) représente la proportion de perdus de vues dans les classes de ma-lades et ã la proportion de reprises de traitement par les "perdus de vus". å(1 - ã) modélise le taux de guérison des "perdus de vue", ri, i = 1, 2 les taux de guérisons thérapeutiques ou naturelles respectifs des infectés et des tuberculeux pulmonaires et u le taux de mortalité naturelle dans la société. En appliquant la loi d'action de masse, on a le système dynamique suivant :

?

0

? ?0

? ?0

= ? ?0

0

Ë

+

?
? ? ? ? ? ? ? ? ?

Eÿ Tÿ Rÿ Lÿ Iÿ Sÿ

?
? ? ? ? ? ? ? ? ?

E

T

R
L
I

S

?
? ? ? ? ? ? ? ? ?

? ? ?

N11 0 0 0 0 0

? ? ?

_?á(1 - k)(1 - r1) _N22 ã2 0

0

0
0

r3 _N33 å(1 - ã) r2 0

0

0 0 N44 ö(1 - r2) 0 ? ?

? ? ?

_?k(1 - r1)

0 ã1 ã

N55 0 ? ?

0 0 0 0 0 -u

+â	? ? ? ? ? ? ? ? ? ?	1 - p p(1 - f) 0 0 pf -1	? ? ? ? ? ? ? ? ? ?	S(I + äL).(2.3)
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Dans ce système, les paramètres _Nii sont définis par

N11 = -(k(1 - r1) + á(1 - k)(1 - r1) + ii),

N22 = -(ii + d2 + r3), N33 = -(ii + 'y2 + 'y1), N44 = -(ii + d3 + r4 + 'y + å(1 - 'y)),

N55 = -(ii + d1 + r2 + ö(1 - r2)).

Modèle à in classes d'infectés

FIG. 2.2 - Diagramme de transmission pour un modèle à n classes d'infectés

Le modèle proposé dans cette partie est une généralisation du modèle précédent dans le cas oil l'on a n classes de malades. Dans ce modèle la population est divisée en m + 5 classes épidémiologiques. On peut expliquer le fait d'avoir plusieurs classes d'infectés dans la réalité par le fait que le niveau d'infection de la maladie évolue, ce qui entraîne que lorsqu'un individu atteint un niveau d'infection, il migre vers une autre classe avec le flux ki(1 - ri)Ei, sans toute fois développer la maladie, ou il est atteint de l'une des deux types de tuberculoses et rejoint la classe I ou T avec un flux _aiEi ^ou _biEi. Le reste de paramètre est inchangé, par rapport au cas précédent. Le diagramme de transmission dans ce cas, est donnée par la figure (Fig 2.5).

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Par l'application de la loi d'action de masse, on obtient le système dynamique suivant :

? ???????????????? ? ?????????????????

S^ÿ= A - uS - âS(I + äL), ^ÿE1 = â(1 - p)S(I + äL) - (k1(1 - r1) + a1 + b1 + u)E1, ^ÿE2 = k1(1 - r1)E1 - (k2(1 - r1) + a2 + b2 + u)E2, · · · ^ÿEm = km_1(^1 - r1)Em_1 - (am + bm + u)Em, (2.4) Iÿ = âpfS(I + äL) + å1R + E^mi=1(aiEi) + ãL - (u + ö(1 - r2) + d1 + r2)I, Tÿ = âp(1 - f)S(I + äL) + å2R + E^ni=1(aiEi) - (u + d2 + r3)T, Lÿ = ö(1 - r2)I - (ã + u + r4 + d3 + å(1 - ã))L, Rÿ = r2I + r3T + å(1 - ã)L + r4L - (å1 + å2 + u)R

Ce système peut se mettre sous la forme (2.1) oil on a : X = (E1, E2, ..., E_n, R, T, L, I,S)^T

,

x_n = S, x_n_1 = I, x_n_2 = L,

K = [0,

N=	? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
0, ..., 0, 0, 0, 0, 0, A]^T , N = [Nij],
N11			0	...	0	0	0	0	0	0	? ?
k1(1 - r1)			N22	0	...	0	0	0	0	0	?
...			...	...	...	...	...	...	...	...	? ?
0			0	...	Nmm	0	0	0	0	0	? ? ?
0			0	...	km(1 - r1)	Nm+1,m+1	r3	r4	r2	0	? ?
b1			b2	...	bm	å2	Nm+2,m+2	å(1 - ã)	0	0	? ? ?
0			0	...	0	0	0	Nm+3,m+3	ö(1 - r2)	0	? ?
a1			a2	...	am	å1	0	ã	Nm+4,m+4	0	? ?
0			0	0	0	0	0	0	0	-u	?

oil les paramètres Nii sont définis comme suit :

.

N11 N22 ... Nmm Nm+1,m+1 Nm+2,m+2 Nm+3,m+3 Nm+4,m+4 Q

= = = = = = = =

-(k1(1 - r1) + a1 + b1 + u), -(k2(1 - r2) + b2 + a2 + u), -(am + bm + u), -(å1 + å2 + u), -(u + d2 + r3), -(ã + u + r4 + d3 + å(1 - ã)), -(u + ö(1 - r2) + d1 + r2) et [1 - p, 0, ..., 0, 0, p(1 - f),0, pf,

-1]^T

En posant ä = 0, on obtient tous les modèles proposés dans [39, 42].

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FIG. 2.3 - Diagramme de transmission pour un modèle à m classes d'infectés et k classe de malades

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Modèle à m classes d'infectés et k classes de malades

Le modèle proposé dans cette partie est une généralisation du modèle précédent dans le cas oil l'on a k classes de malades. Dans ce modèle la population est divisée en n classes épidémiologiques. On peut expliquer le fait d'avoir plusieurs classes de malades dans la réalité par le fait que les résistances peuvent se former à un certain moment donné pendant le traitement en plus de l'évolution de l'infection déjà présenté au paragraphe précédent. Le diagramme de transmission dans ce cas, est donnée par la figure (Fig 2.6). Par application de la loi d'action de masse, on obtient le système dynamique suivant :

(2.5)

?

???????????????????? ? ?????????????????????

S^ÿ= Ë - uS - S E^ki=1 âiIi, ^ÿE1 = (1 - p)S(Eik-1 1 âiIi + âkL) - (k1(1 - r1) + a1 + u)E1, ^ÿE2 = k1(1 - r1)E1 - (k2(1 - r1) + a2 + u)E2, · · · ^ÿEm = km-1(^1 - r1)Em-1 - (km(^1 - r1) + u)Em, ^ÿI1 = pS(Pk-1 i=1âiIi + âkL) + ô1R + km(1 - r1)Em + ãL - (u + å1 + d1 + r2 + Pk-1 i=1 bi)I1, ^ÿI2 = c1I1 - (å2 + c2 + d2 + u), · · · ^ÿIk-1 =bk-3I1 + ck-1Ik-2 - (åk-1 + r2 + dk-1 + u)Ik-1, Lÿ = Pk-1 i=1 åiIi - (ã + u + dk)L, Rÿ = Pk-1 i=1 ri+1Ii- (ô1 + u)R

Ce modèle se met sous la forme de l'équation (2.1) oil les paramètres sont définis de la manière suivante : X = (E1, E2, ..., E_n, R, I1, I2, ..., Ik,S)^T, x_n = S, xn-1 = I, xn-k = L,

K = [0,0, ..., N11 0 ? N21 N22 . · · ·.. 0 0 0 0 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 0 0 0 0 ... ... a1 a2 0 0

0, · · · · ·

0, · · ... . .. ... ... · · · · ... · · · ·

0, · · · , 0, Ë]^T , N = [Nij], 0 0 0 0 0 0 · · · · · · · · · Nm-1,m-1 0 0 Nm,m-1 Nmm 0 0 0 Nm+1,m+1 0 0 0 ... ... ... 0 Nn-1,m ô1 0 0 0

0 0 · · · 0 0 0 Nm+2,m+2 0 0 0

· · · · · · · · · 0 0 rk-1 åk . . . ã · · ·

0 0 · · · · · · · · · · · · . . . . .. ... 0

0 0 · · · 0 0 r2 å1 . . . Nn-1,n-1 0

0 0 .. 0 0 0 0 . . . 0 -u

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

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2.3 Quelques exemples de modèles épidémiologiques 22				oil les paramètres Nii sont définis comme suit : N11 = -(k1(1 - r1) + a1 + u), N21 = -(k2(1-r1)+a2+u), ...
Nmm
=		-(km(1 - r1) + u),	Nm+1,m+1
=		-(ô1 + u),	Nm+2,m+2
=		-(ã + u + dk),	Nm+3,m+3
=		-(åk_1 + r2 + dk_1 + u),	...
		_ 1	Nn_1,n_1
=		Xk -(u + å1 + d1 + r2 + bi) et
		i=1	Q
=		[1 - p, 0,··· , 0, 0,··· , 0,p, -1]^T .

et Ni+1,i = ki(1 - r1).

2.3.2 Modèle intra-hôte du paludisme

Généralité sur les modèles intra-hôtes du paludisme

Les modèles intra-hôtes du paludisme décrivent la dynamique des stades sanguins des parasites, ainsi que leurs interactions avec les cellules hôtes, en particulier les globules rouges et les effecteurs d'immunité. Durant les dernières décennies, il y a eu des travaux considérables en ce qui concerne la modélisation mathématique du Plasmodium falciparum [2, 9, 13, 14, 3, 47, 27, 38, 43, 51]. Les modèles de l'infection au plasmodium falciparum sont utilisées pour plusieurs buts : expliquer les observations, prédire l'impact des intervention (par exemple l'utilisation des médicaments antipaludéens), estimer les paramètres mal connus. Le paludisme commence par une infection par les parasites (sporozoite) de plasmodium inoculés à l'homme par les anophèles femelles. Les sporozoite envahissent le foie en quelques minutes. Après une période de reproduction asexuée dans le foie, les parasites (merozoite) sont déversés dans la circulation sanguine périphérique et le cycle erythrocytoses asexué peut commencer. Les merozoite pénètrent dans les globules rouges, grandissent et se reproduisent pendant une période approximative de 48 heures après quoi la rupture des erythrocytes et recommencé le cycle. Ce cycle sanguin peut être répété plusieurs fois, avec à la fin le développement de certains merozoite en de formes sexuées de parasites : les gametocytes, qui sont sans danger pour leurs hôtes humains et constituent un réservoir pour les anophèles.

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Exemple de modèle à plusieurs stades sanguins

On considère les variables x, yi, i = 1, ...k et m. La variable x désigne la concentration des globules rouges non parasités, yi la concentration des globules rouges parasités de classe

i et m la concentration des merozoite libres dans le sang. On a le système suivant :

? ???????? ? ?????????

xÿ = Ë - uxx - âxm, ÿy1 = âxm - á1y1, ÿy2 = ã1y1 - á2y2, (2.6) · · · ÿyk = ãk_1yk_1 -ákyk, mÿ = rãkyk - umm - uâxm,

oil ái = ãi + ui, i = 1, · · · , k. Le taux de transmission du compartiment i vers i + 1 est donnée par ãi et ui le taux de mortalité. Au stade k, l'éclatement de l'erythrocyte libère les merozoite qui envahissent instantanément. En posant u = 0, on obtient le modèle proposé par Anderson dans [48], et qui peut se mettre sous la forme du système (2.1), oil les paramètres sont définis de la manière suivante :

X = [y1, y2, · · · , yk,m, x], K = [0, -á1 0 ? ã2 -á1 · . . . N= ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 0 0 0 0 0 0

0, · · · · · · .. . . . . ^... ... · · ·

, 0, 0, Ë]^T ,xn = x, xn_1 = m, ä = 0, 0 0 0 ? 0 0 0 . . . . · · ·.. -ák 0 0 ãk -um 0 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 0 0 -ux

et Q = [1,0,···, 0, -u, -1]^T, u = 0. Exemple de modèle SP

Les modèles SP ont été introduits pour modéliser les épidémies de SIDA et de paludisme [48]. Le modèle SP est une chaîne de Markov dans laquelle les individus infectieux passent séquentiellement par une série de stades à infectivités variées. L'une des raisons pour lesquelles ces modèles sont considérés est expliqué dans [38, 43]. La principale motivation est la pandémie du VIH/SIDA qui sévit en ce moment dans le monde entier et en particulier en Afrique, et aussi par le paludisme qui constitue toujours la première cause de mortalité pour le continent Africain. On veut, dans le cadre de ces maladies, considérer les distribution de

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la période infectieuse, autre que celle distribuée exponentiellement [48]. Considérons le modèle S, E1, · · · , E_m, I1, · · · , Ik oil le système est donné par

? ???????????????? ? ?????????????????

Sÿ = Ë - uS - S E^ki=1 â1Ii, ^ÿE1 = (1 - p)S E^ki=1 â1Ii - á1E1, ^ÿE2 = ã1E1 - á2E2, · · · ^ÿEm = ãm-1Em-1 - ámEm, (2.7) ^ÿI1 = pS Pk i=1 â1Ii + ãmEm - á1I1, ^ÿI2 = ä1I1 - ó2I2, · · · ^ÿIk = äk-1Im-1 - ókIk,

oil ái = ãi + ui, i = 1, · · · ,m et ói = äi + uj, j = 1, · · · , k. Le taux de transmission du compartiment i vers i + 1 est donnée par ãi et äi. ui représente le taux de mortalité. Le modèle précédent est une version amélioré du modèle proposé dans [48], et qui peut se mettre sous la forme du système (2.1), oil les paramètres sont définis de la manière suivante :

X = [E1, E2, · · -á1 ? ã1 · 0 N= 0 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 0 0 ... 0 0 et Q = [1 - p, 0, · · · ,

· , Em, I1, I2, · · · , Ik], K = [0,0, · · 0 · · · 0 0 0 -á2 .. . 0 0 0 . . . . . . · · · · · · · · · 0 . . . -ám-1 0 0 0 ... ãm-1 -ám 0 0 · · · 0 0 -ók 0 · · · 0 0 0 ... ... ... ... ... 0 · · · 0 ãm 0 0 · · · 0 0 0 0, 0, · · · , p, -1]^T .

· ,0, 0, Ë]^T ,xn = S, xn-1 = I1, 0 · · · 0 0 ? 0 · · · 0 0 . · · · · · · · · ·.. 0 · · · 0 0 0 · · · 0 0 äk-1 ... 0 0 . -ók-1 . . .. 0 .. . .. . .. ä1 . · · · 0 -ó1 0 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 0 · · · 0 -ux

2.3.3 Modèles du VIH

Ces dernières années, des modèles mathématiques déterministes du même type que ceux déjà utilisés dans d'autres pathologies ont été appliqués à la pathogenèse de l'infection à VIH, visant à une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu dans l'interaction

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entre le VIH et le système immunitaire. Parmi les travaux basés sur des modèles, des études quantitatives, réalisées par deux équipes successivement en 1995, 1996 et 1997, ont fourni des résultats importants sur la dynamique de l'infection à VIH et permis de remettre en évidence le concept de lentivirus pour le VIH. Le principe de ces études était d'estimer des paramètres caractérisant la cinétique de production persistante du virus et celle des cellules du système immunitaire, en ajustant la (les) solution(s) d'un modèle mathématique à des données de marqueurs virologiques et immunologiques obtenues lors de l'initiation d'un traitement anti-rétroviral puissant, avec l'hypothèse d'un état d'équilibre du système avant le traitement.

Généralités sur la transmission du VIH

L'infection par le VIH (virus responsable du SIDA) est une maladie transmissible dans certaines circonstances très précises, le plus souvent au cours des rapports sexuels, contrairement aux maladies contagieuses qui peuvent s'attraper sans contact direct, comme la grippe ou la tuberculose [50].

Le virus vit à l'intérieur de certaines cellules du corps, qui sont présentes dans les sang et les sécrétions sexuelles. C'est un virus humain, qui ne peut se transmettre que d'un humain à un autre. Pour qu'une transmission puisse avoir lieu, il faut que plusieurs conditions soient réunies :

- Le virus doit pouvoir "sortir" de la personne infectée : cela ne peut se faire que par une muqueuse (le revêtement intérieur du corps, qui est différent de la peau) ou par une blessure permettant au sang de " sortir du corps ".

- Un véhicule doit permettre au virus d'aller d'une personne à une autre : ces véhicules sont le sang, le sperme, les sécrétions vaginales de la femme, le liquide pré-séminal de l'homme (la "goutte" qui peut apparaître dès l'érection, bien avant l'éjaculation), et le lait maternel (les autres liquides comme la salive, la sueur, les larmes, ne peuvent pas contenir assez de virus actif pour permettre une contamination).

- Le virus doit pouvoir rentrer à l'intérieur d'une autre personne : par une muqueuse ou une blessure permettant le contact avec le sang.

Ces conditions de transmission demandent un contact direct. Si elles sont réunies, une contamination est possible, sans qu'elle ait forcément lieu. Par exemple, en cas de rapports sexuels non protégés avec une personne séropositive, il peut suffire d'une fois pour être contaminé, mais on peut ne pas avoir été contaminé au bout de dix rapports, et l'être au onzième.

Modes de transmission du VIH Les rapports sexuels non protégés.

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- Les échanges sanguins, notamment par l'intermédiaire d'une seringue (partage de matériel d'injection en cas d'usage de drogues injectables, piqûre accidentelle chez un professionnel de santé, transfusion de sang avant 1985).

- Transmission de la mère à l'enfant pendant la grossesse ou l'allaitement. Les autres transmissions sont exceptionnelles. Toutes les autres situations sont sans risque. La peau est une barrière infranchissable pour le virus. En cas de contamination, pendant la période qui suit la contamination (la primo-infection) les risques de transmission du virus à d'autres personnes sont particulièrement importants.

Avec les traitements, le virus devient indétectable, mais avoir une charge virale indétectable ne signifie pas qu'il n'y a plus de VIH dans l'organisme mais qu'il en reste trop peu pour que l'on puisse le quantifier. Le virus reste présent dans l'organisme et peut donc être transmis à une autre personne [50].

Formulation du modèle

Basé sur les travaux de Hyman et al, et ceux de Gumel, McCluskey et van den Driessche dans [16], le modèle que nous présentons dans ce paragraphe un modèle du VIH dans une population humaine.

Soit S(t) la population de susceptible, ce sont des personnes aptes à contracter l'infection. Cette population recrute les personnes d'origines diverses mais qui ne sont pas infecté. Nous notons Ë le taux de recrutement dans cette population. Soit I1(t) la classe des personnes ayant une infection primaire. Pour rentrer dans cette classe, il faut être soit issue d'un contact direct avec les susceptibles avec un taux â(N)(I1 + ç1I2 + ç2I3) oil ç1 et ç2 sont des réels positifs compris entre 0 et 1, soit être quelqu'un qui a abandonné son traitement à un certain moment et qui, c'est à dire, venir de la classe I3 avec un taux ?. On progresse de cette classe vers une autre classe d'infecté I2(t) avec un taux ó1 ou on se dirige ver la classe des personnes traitées I3(t) avec un taux ó3. La Classe I2(t) contient les personnes qui sont à un deuxième niveau d'infection généré par une progression de l'infection I1 caractérisé par des symptômes, mais qui n'ont aucun traitement. Les flux de population quittent la classe soit par décès, soit par un début de traitement avec un taux ó2. La classe I3(t) contient les personnes qui ont commencé un traitement aux anti-rétoviraux. Toutes les classes sont affectées d'un même taux de mortalité naturelle noté u ; ø1 et ø2 sont les taux de mortalité du à l'action de la maladie. Le diagramme de transmission des donné par la figure (2.3.3).

L'application de la loi d'action de masse donne les équations

{	Sÿ = Ë -- uS -- â(N)(I1 + ç1I2 + ç2I3)S, ^ÿI1 = â(N)(I1 + ç1I2 + ç2I3)S + ?I3 -- (ó1 + ó3 + u+)I1, ^ÿI2 = ó1I1 -- (ó2 + u + ø1)I2, ^ÿI3 = ó2I2 + ó3I1 -- (u + ø2 + ?)I3.		(2.8)
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2.4 Conclusion 27

FIG. 2.4 - Diagramme de transmission pour un modèle du VIH-SIDA

Ce système peut se mettre sous la forme (2.1) ou les paramètres sont identifiables dans l'équation

^ÿI3 0 N11 ? ? 0 0 = ? + ???? ^ÿI1 ???? ???? 0 ? Sÿ A 0	ó2 N22 0 0	ó3 ó1 N33 0	0 I3 ? ? ? ? 0 ? ? I2 ? ? + â(N) 0 ? ? I1 ???? ???? -u ? ? S	0 ? 0 1 ???? (I1 + ç1I2 + ç2I3)S. -1
				(2.9)
oil les Nii sont définis par
	N11	=	-(ó3 + u + ø2 + ?),
	N22	=	-(ó2 + u + ø1),
	N33	=	-(ó1 + ó3 + u).

2.4 Conclusion

? ^ÿI2 ? ? ?

Dans ce chapitre, nous avons présenté une classe de modèles épidémiologiques, et les hypothèses sous lesquelles nous allons analyser le système (2.1. Ensuite, nous avons présenté quelques exemples de modèles épidémiologiques du paludisme et de la tuberculose, pouvant se mettre sous la forme (2.1). Pour ce modèle puisse être appliquer à une maladie en particulier, il est nécessaire que, une fois infecté, on ne revienne plus dans la classe des susceptibles. Pour les maladies sexuellement transmissibles avec les contacts principalement hétérosexuels, il peut être nécessaire de considérer un telle types de modèle. En effet, avec la lèpre, le syphilis, le virus d'herpes, l'infection peut se camoufler des mois ou même des années [10], encourageant ainsi la considération de multiples étapes de latence.

Mémoire de DEA: Dany Pascal MOUALEU c~, UYI 2008

Analyse globale d'une classe de modèles épidémiologiques avec différentes infectivités