III. Les interactions entre les ET et le génome
humain :
1. Effet négatif des éléments
transposables sur le génome :
Les éléments transposables peuvent causer des
mutations au niveau du génome soit par l'insertion à
l'intérieur, ou à proximité d'un gène, et
altérer alors directement son expression ou en causant des aberrations
chromosomiques suites à des recombinaisons homologues.
a. Les insertions : Ils peuvent être :
V' dans une phase codante : interruption de la phase, un
polypeptide tronqué. V' dans un intron et dans ce cas il y a plusieurs
possibilités :
· elles n'auront aucun effet.
· Un arrêt de la transcription dans le transposon :
polypeptide incomplet.
· Un épissage incorrect ou plus ou moins
inhibé : polypeptide tronqué, protéine chimère ou
protéine correcte moins abondante.
V' en amont d'un gène dans une zone régulatrice :
D'où dérégulation
· soit transcription inhibée
.
· éloignement entre promoteur et séquences
activatrices ou destruction de ces dernières.
· soit transcription activée
.
· Le promoteur propre est faible, remplacé par un
promoteur fort présent à l'intérieur du transposon ; ceci
peut conduire à l'induction ectopique (dans un autre lieu) de la
transcription (une dérégulation spatio-temporelle). (kazazian
2004)
b. Les recombinaisons : Les séquences
L1 et Alu peuvent provoquer des mésappariements et des crossing-over
inégaux qui entraînent des délétions ou des
duplications des séquences entre les fragments
répétés. Une implication étonnante des
éléments Alu dans ces événements a
été largement décrite dans la littérature (kazazian
2004). Les éléments L1 sont moins impliqués dans ces
mésappariements à cause de leur faible représentation dans
les régions de forte densité géniques par rapport aux
éléments Alu. L'implication des Alu est étonnante car
normalement leur insertion est dépendante de la machinerie des L1. Donc
cette distribution des L1 et Alu peut refléter une contre
sélection au cours de l'évolution des L1 dans les régions
riches en gènes (kazazian 2004). D'un autre coté la recombinaison
homologue entre les éléments Alu peut entraîner des
duplications de fragments. Ces fragments dupliqués de 200 à 400
Kb représentent environ 5% du génome humain. Quand ces
séquences dupliquées dépassent les 5Mb, ils peuvent
être responsables de la génération de plusieurs maladies.
Ceci en causant des délétions, duplications ou des inversions
suite à des mésappariements et des crossing-over inégaux.
(figure 5)
Figure 5 : Quelques insertions et
recombinaisons causés par les éléments transposables dans
le génome humain (kazazian 2004)
c. Implication de ET dans des maladies : Ces
réarrangements causés par les insertions et les recombinaisons
ont de graves conséquences sur le fonctionnement de la machinerie
cellulaire et peuvent ainsi générer des maladies. Les
recombinaisons non homologues des éléments SINEs et la perte de
séquence génomique ont provoqué l'apparition de cancers
dans des lignées cellulaires humaines (Craig et al 2002). Une
étude a montré aussi, après comparaison de tissus sains et
de tissus tumoraux par la méthode SAGE, que les éléments
SINE proches des gènes contribuent à la cascade de
dérégulation de gènes dans les cellules cancéreuses
(Lerat et al 2007). Il y a plus de 30 maladies
génétiques et 16 types de cancer qui ont été
attribués à la recombinaison homologue entre des SINEs (Tableaux
1 et 2 : Deininger et Batzer 1999). L'implication de recombinaison des
éléments LINE a été aussi observée dans le
cas des cancers de l'oesophage et du tractus génital femelle.
L'hypométhylation des LINEs a été associé à
un haut niveau d'expression de gène dans des tissus cancéreux
divers. Il a été suggéré que
l'hypométhylation de ET peut promouvoir l'instabilité
génomique et faciliter ainsi la progression de la tumeur. (Lerat et al
2007).
L'élément L1 en s'insérant au
niveau du gène codant pour le fracteur VIII cause la maladie de
l'hémophilie (Kazazian 1988). L'élément L2, un
membre de la famille LINE2 et qui représente 3% du génome humain,
lui aussi en s'insérant auprès d'un nombre de gènes est
capable de jouer le rôle d'un silencer des gènes codant aux
cellules T. (Donnelly et al. 1999)
Tableau 1 : Quelques types de cancers dus aux
recombinaisons A lu/A lu
Tableau 2 : Quelques maladies dues aux insertions des
éléments Alu
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