Synthèse, transport et excretion du cholestérol dans l'organisme

II.1.2. FORMATION DES UNITES ISOPRENIQUES

Le mévalonate est phosphorylé de façon séquentielle par l'ATP grâce à trois kinases, et après décarboxylation (figure 4), il y a formation de l'unité isoprénique activée, l'isopentényl disphosphate.

II.1.3. UNITES ISOPRENIQUES FORMENT LE SQUALENE

Il y a isomérisation de l'isopentényl disphosphate par déplacement de la double liaisons et formation du diméthylallyl diphosphate, qui est ensuite condensé avec une autre molécule d'isopentényl diphosphate pour former le géranyl diphosphate un intermédiaire à 10 atomes de carbone (figure 4). Une autre condensation avec l'isopentényl diphosphate forme le farnésyl diphosphate. Deux molécules de farnésyl diphosphate se condensent en joignant leurs extrémités diphosphates, ce qui forme le squalène. Un pyrophosphate inorganique est d'abord éliminé lors de la formation du pré-squalène diphosphate, lequel est ensuite réduit par NADPH avec élimination d'une autre molécule de pyrophosphate inorganique.

Figure 3 Biosynthèse du mévalonate.

La H MG-CoA réductase est inhibée par les statines.

Figure 4 Biosynthèse du squalène,de l'ubiquinone,du dolichol et d'autres dérivés polyisopréniques.

Un résidu farnésyle est présent dans l'hème a de la cytochrome oxydase. L'atomede carbone marqué par une astérisque deviendra l'atome C₁₁ ou C₁₂ du squalène. La squalène synthétase est une enzyme microsomiale ; toutes les autres enzymes apparaissant sur cette figure sont des protéines cytosoliques solubles, et quelques-unes sont localisées dans les peroxysomes.

II.1.4. FORMATION DU LANOSTEROL

Le squalène peut se replier en une structure qui ressemble beaucoup à celle du noyau des stéroïdes (figure 5).Avant la fermeture des cycles, le squalène est transformé en 2, 3-époxy squalène par la squalène époxydase, une oxydation à fonction mixte du réticulum endoplasmique. Le groupement méthyle du C14 va se fixer sur le C₁₃ et celui du C₈ sur le C₁₄, cette réaction est catalysée par l'oxydosqualène : lanostérol cyclase.

Figure 5. Biosynthèse du lanostérol

Figure 6 Biosynthèse du cholestérol.

La numérotation des diverses positions est la même que celle du noyau des stéroïdes.

II.1.5. FORMATION DE CHOLESTEROL

La formation du cholestérol à partir du lanostérol, a lieu dans les membranes du réticulum endoplasmique et entraine des changements dans le noyau stéroïde et dans la chaine latérale (figure 6). Les groupements méthyles fixés sur le C₁₄ et C₄ sont éliminés pour former le 14-desméthyl lanostérol puis le zymostérol. La double liaison entre C₈ et C₉est ensuite déplacée entre C₅ et C₆ en deux étapes pour former le desmostérol. Enfin, la double liaison de la chaine latérale est réduite pour produire le cholestérol (RUSSEL D.W, 1992).

a) Le farnesyldiphosphate donne naissance au dolichol et à l'ubiquinone

Deux polyisoprénoides, le dolichol et l'ubiquinone se forment à partir du farnésyl diphosphate par addition supplémentaire d'isopentényl diphosphate, avec respectivement jusqu'à 16 résidus (dolichol) ou 3 à 7 résidus (ubiquinone). Au niveau de la membrane cellulaire, quelques protéines associées au GTP, subissent une prénylation par des résidus farnésyle ou géranyl (20 atomes de carbone). On pense que la prénylation des protéines facilite leur ancrage dans les membranes lipidiques et pourrait aussi être impliquée dans les interactions entre protéines et dans le trafic des protéines associées aux membranes.

b) La régulation de la HMG-CoA réductase contrôle la synthèse du cholestérol

La régulation de la synthèse du cholestérol s'exerce pratiquement au début de cette voie métabolique à l'étape catalysée par la HMG-CoA réductase. La réduction de synthèse du cholestérol chez l'animal à jeun s'accompagne d'une diminution de l'activité de cette enzyme, pourtant seule la synthèse hépatique est inhibée par le cholestérol d'origine alimentaire. La HMG-CoA réductase hépatique est inhibée par le mévalonate, le produit immédiat de la réaction qu'elle catalyse, et par le cholestérol, le produit principal de cette voie.

Le cholestérol et ses métabolites répriment la transformation du gène de la HMG-CoA réductase en activant un facteur de transformation, SREBP (sterolregulatory element-binding protein), protéine se fixant à un élément de régulation par les stérols). Les SREBP constituent une famille de protéines qui régulent la transcription d'une grande série de gènes de protéines impliquées dans la capture et le métabolisme du cholestérol et d'autres lipides par les cellules. Une variation diurne se produit à la fois dans la synthèse du cholestérol et dans l'activité de la réductase. Outre ces mécanismes régulant le taux de synthèse des protéines, l'activité des enzymes est également modulée de façon plus rapide par des modifications post-traductionnelles (figure 7).

L'insuline ou les hormones thyroïdiennes augmentent l'activité de la HMG-CoA réductase, tandis que le glucagon ou les glucocorticoïdes la diminuent. L'activité est modifiée de façon réversible par des mécanismes de phosphorylation /déphosphorylation, dont certains peuvent dépendre de l'AMPc, et donc être directement sensibles au glucagon. Les tentatives d'abaisser le taux de cholestérol plasmatique chez l'être humain en réduisant l'ingestion de cholestérol alimentaire produisent des effets variables.

En général, une diminution de 100mg de cholestérol alimentaire cause une diminution d'environ 0,13mnol/L dans le sérum.

Figure 7 Mécanismes possibles de régulation de la synthèse du cholestérol par l'HMG-CoA réductase.

L'insuline joue un rôle dominant par rapport à celui du glucagon.

c) Les facteurs qui influencent l'équilibre du cholestérol dans les tissus

Au niveau tissulaire, l'équilibre du cholestérol est régulé de la façon suivante (figure 8) : l'augmentation du cholestérol cellulaire est due soit à une capture de lipoprotéines contenant du cholestérol, par les récepteurs comme celui des LDL ou le récepteur éboueur, soit à l'incorporation dans les membranes cellulaires de cholestérol libre à partir de lipoprotéines riches en cholestérol,soit à la synthèse de cholestérol,soit encore à l'hydrolyse du cholestérol estérifié par la cholestéryl ester hydrolase. La diminution du cholestérol est due soit à l'efflux du cholestérol membranaire vers les HDL via ABCA-1,ABCG-1 ou SR-B1 (figure II.5),soit à l'estérification du cholestérol par l'ACAT(acétyl-CoA :cholestérol acyltransférase),soit encore à l'utilisation du cholestérol pour la synthèse d'autres stéroïdes comme les hormones ou les acides biliaires dans le foie.

Le récepteur des LDL est fortement régulé

Les récepteurs des LDL (apo B-100,E)se trouvent à la surface cellulaire dans des puits qui sont recouverts, du côté cytosolique de la membrane cellulaire, par une protéine appelée clathrine. Le récepteur est une glycoprotéine transmembranaire, la région exposée se liant à B-100 est du côtéamino-terminal. Après liaison au récepteur,les LDL intactes sont capturées par endocytose. L'apoprotéine et les esters de cholestérol sont ensuite hydrolysés dans les lysosomes et le cholestérol est transféré dans la cellule. Les récepteurs sont recyclés vers la surface cellulaire. Ce flux entrant de cholestérol inhibe la transcription des gènes de la HMG-CoA synthase,de la HMG-CoA réductase et ceux d'autres enzymes impliquées dans la synthèse de cholestérol. Il inhibe aussi le récepteur des LDL lui-même via la voie de SREBP, il ya ainsi suppression coordonnée de la synthèse et de la capture du cholestérol. De plus, l'activité de l'ACAT est stimulée et induit l'estérification du cholestérol. Ainsi, l'activité des récepteurs des LDL à la surface cellulaire est régulée par les besoins en cholestérol pour la synthèse des membranes, des hormones stéroïdes ou des acides biliaires (figure 8)(NESS G.C. et coll. 2000).

Figure 9. Facteurs influençant l'équilibre du cholestérol au niveau cellulaire