1.4.4- Caractéristiques pharmacologiques :
1.4.4.1- Caractéristiques
pharmacocinétiques :
1.4.4.1.1- Absorption :
Administré par voie orale, le paracétamol est
rapidement et presque totalement absorbé au niveau du tractus
gastro-intestinal par diffusion passive. L'absorption est beaucoup plus rapide
dans l'intestin grêle que dans l'estomac (RAINSFORD, 2004). Quoiqu'elle
soit un peu ralentie par l'alimentation, l'absorption permet l'obtention d'un
pic plasmatique au bout de 30 à 60 minutes après ingestion (BEGUE
et ASTRUC, 1999). Le paracétamol subit une biotransformation
hépatique dès le premier passage hépatique, quant à
sa biodisponibilité absolue, elle est satisfaisante et avoisine les 80%
(SERRIE et THUREL, 2002 ; ZETLAOUI et LENOBLE, 2004), voire les 90% pour les
formes effervescentes (GAUDY, 1999).
Lors d'une administration rectale, l'absorption du
paracétamol est aléatoire et son délai est plus long que
celui d'une prise orale, d'ailleurs le pic plasmatique n'est obtenu qu'au bout
de 2h (DE BROCA, 2005) avec une biodisponibilité réduite de 10
à 20% (SERRIE et THUREL, 2004).
Pour la voie injectable, l'administration du
paracétamol en intraveineuse permet certes son passage direct dans la
circulation, ce qui en fait d'ailleurs une voie privilégiée dans
les cas d'urgence, mais en termes d'efficacité, celle-ci ne
présente aucun avantage par rapport à la voie orale (ELLRODT,
2005).
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1.4.4.1.2- Distribution :
La distribution du paracétamol est rapide et uniforme :
il diffuse dans tous les milieux liquidiens (sang, liquide
céphalorachidien, salive, lait, liquide interstitiel) et tissus de
l'organisme (SERRIE et THUREL, 2004).
Sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (15
à 20 %) (POUCHAIN et al, 1996) et son volume de distribution
varie de 0,9 à 1 l/kg (SERRIE et THUREL, 2004).
1.4.4.1.3- Métabolisme :
La demi-vie plasmatique du paracétamol est d'environ 2h
(VIALA et BOTTA, 2005 ; BOUCHER et COHEN, 2007 ; GAUDY, 2009). Elle est
très courte et témoigne ainsi d'une forte métabolisation
dont ce médicament fait l'objet au niveau de l'organisme.
Le métabolisme du paracétamol est
essentiellement hépatique en raison de la situation « carrefour
» du foie, du débit sanguin élevé et de la richesse
en enzymes diverses de cet organe. Il est aussi rénal, mais
accessoirement (ZETLAOUI et LENOBLE, 2004).
Dans le foie comme dans les reins, le paracétamol est
substrat d'enzymes microsomales (des transférases et des oxydases) qui
le conjuguent en dérivés très hydrosolubles donc
facilement excrétables (Figure 6).
Les transférases microsomales appartiennent à deux
sous classes différentes :
l'uridine di-phosphate glucuronyl transférase
(UDP-glucuronyl transférase) dont l'acide
uridine-5'-diphospho-á-D-glucuronique (en abrégé : UDPGA)
est le coenzyme, qui transforme le paracétamol en un
dérivé glucuroconjugué par transfert de groupement
glucuronate porté par le coenzyme (STERNER, 1999) ;
la sulfotransférase dont le coenzyme est le
3-phosphoadénosine-5'-phosphosulfate (en abrégé : PAPS),
qui transforme le paracétamol en un dérivé
sulfoconjugué par transfert de groupement sulfate inorganique
porté par le coenzyme (HACHULLA et FLIPO, 1999).
Les oxydases sont des mono-oxygénases à
cytochrome P450, essentiellement les cytochromes CYP2E1 et CYP3A4, qui
transforment le paracétamol en N-acétyl-pbenzoquinone-imine (en
abrégé : NAPQI) qui est ensuite conjugué au glutathion.
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Figure 6 : Diagramme représentant les
différentes possibilités
de métabolisation du
paracétamol (GAUDY, 2009).
De part l'importance de la glucuroconjugaison sur les autres
formes de conjugaison, environ 55% du paracétamol ingéré
subit une glucuroconjugaison. La sulfoconjugaison intervient quant à
elle, pour 35% environ, alors que l'oxydation pour seulement 7%.
Il est à signaler également l'existence d'une
variabilité individuelle et ethnique dans le métabolisme du
paracétamol. Celle-ci porte sur le pool hépatique de glutathion,
l'activité du CYP-450 et les phénotypes de glucoronidation et
suggère que certains sous groupes de la population seraient plus
vulnérables au paracétamol (SERAIFI et al, 2007).
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1.4.4.1.4- Elimination :
Comme le suggère sa demi-vie très courte (2
heures), le paracétamol est complètement éliminé
dans les 24 heures qui suivent son ingestion.
Il est éliminé exclusivement dans les urines sous
forme « inchangé » et sous forme de métabolites
(dérivés conjugués) en lesquels il est
transformé.
Son excrétion sous forme de dérivés
conjugués (dérivé glucuronate, dérivé
sulfate et NAPQI conjugué au glutathion) est la plus importante et
représente 97% du paracétamol ingéré. Les 3% qui
restent représentent la part qui revient à son excrétion
sous forme inchangée.
La forme inchangée du paracétamol est
filtrée au niveau glomérulaire, quant aux formes
conjuguées, elles sont rapidement excrétées au niveau
tubulaire (RANG et DALE, 2003).
Sous forme inchangée ou sous forme de métabolite,
l'excrétion du paracétamol est indépendante du pH et du
débit urinaires.
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