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La cytogénétique et classification des hémopathies malignes( Télécharger le fichier original )par Achouria BOURIACH Universdité d'Oran - Algérie - Diplôme des études supérieures en génétique 2012 |
I.1.14.8 Les protéines de fusion impliquant les protéines à activité kinase :Dans les translocations impliquant les protéines à activité tyrosine kinase, la partie 5' du gène codant pour une protéine à activité tyrosine kinase, est remplacée par des séquences provenant d'un autre gène (Rodrigues et al., 1994). Les protéines de fusion sont composées de domaines d'oligomérisation et d'un domaine catalytique (Figure 11 et Figure 12). La (Figure 11) décrit cinq différentes protéines, retrouvées dans des hémopathies malignes, conservant le
Figure 10: Structure de la protéine
sauvage MOZ et des protéines de fusion MOZ-CBP, MOZ-p300
et Les fléches rouges positionnent les points de cassre.MOZ : Monocytic leukemia Zinc finger protein.CBP : CREB binding protein. p300 : adenovirus E1A-associated 300KD protein.TIF2:Transcriptional intermediary factor 2.C4Hc3 et HC: motifs de type doigt de zinc. NLS1,2 : Séquences de localisation nucléaire.HAT : domaine histone acétyltransférase.Dmaine MYST : domaine d'homologie présent dans les protéines MOZ ,YBF2,SAS2,et TIP .PQ : domaine riche en proline-glutamine. Domaine riche en M :méthionine. Domaines1,2,3 riches en C/H : cystéine/histidine.CREB :domaine de liaison à l'AMP cyclique .Br : bromodomaine.CID :CBP interaction domain domaine d'oligomérisation en NH2 terminale de TEL/ETV6 fusionné au domaine catalytique de différentes protéines à activité tyrosine kinase. Dans ce cas, l'expression des gènes de fusion est sous le contrôle du promoteur de TEL, dont le profil d'activité et la régulation sont différents de ceux des gènes codant pour les protéines à activité tyrosine kinase. 1.1.14.8.1 Les protéines tyrosine kinase cytoplasmiques :
Figure 11 : Les fusions de TEL avec les protéines tyrosine Kinases. Les fléche rouges positionnent les points de cassure.HLH : domaine d'oligomérisation `'Helix-Loop-Helix''.TM : domaine transmembranaire.TK : domaine tyrosine Kinase.SH : Src Homology : domaine d'homologie semblable à ceux de l'oncogéne SRC .SLN séquence de localisation nucléaire.DB : domaine de liaison à l'ADN.PxxP : région riche en proline. JH JAK Homology region.JH1 : domaine catalytique.JH2 : pseudo-domaine catalytique.TEL : Translocation Ets Leukemia.PDGFR : Platelet-Derived Growth Factor receptor.ABL : Abelson.ARG : ABL-Related Gene .JAK:janus family of tyrosine kinases.NTRK3: neurotrophin-3 receptor.LMMC: Leucémie myélomonocytaire chronique.LAL: Leucémie aigue lymphocytaire.LAM: Leucémie aigue myéloide. LMC :Leucémie myéloide chronique. SMD : Syndrome myélodisplasique.FSC : Fibrosarcome congénital. ABL est une protéine tyrosine kinase composée d'une partie N-terminale possédant des domaines d'homologies SH semblables à ceux de l'oncogène SRC, impliquée dans la transmission du signal, et une partie C-terminale de liaison à l'ADN (Smith et al., 2002). Dans la leucémie aiguë lymphoblastique avec la translocation t(9;12)(q34;p13) ABL est fusionné au domaine HLH de TEL (Figure 11). Dans diverses leucémies avec la translocation t(9;22), ABL est fusionné au domaine d'oligomérisation de BCR (Figure 12). En fonction de l'endroit où se produit le point de cassure sur le gène BCR trois gènes de fusion sont crées (Figure 12). Le gène de fusion qui code pour une protéine BCR-ABL de 190 kDa est retrouvé en majorité dans la leucémie aiguë lymphoblastique (Melo 1996). Il est également associé dans très peu de cas, à des leucémies myéloïdes chroniques atypiques avec monocytose (Melo et al., 1994), des leucémies aiguës myéloïdes et des lymphomes. Le deuxième gène de fusion crée code pour une protéine BCR-ABL plus grande, de 210 kDa, caractéristique de la leucémie myéloïde chronique. Cette protéine de 210 kDa est également retrouvée dans des leucémies aiguës lymphoblastiques, plus rarement dans des leucémies aiguës myéloïdes et des myélomes. La protéine p210 BCR-ABL contient en plus un domaine important DBL-like d'échange GDP/GTP (domaine d'homologie à la protéine DBL) qui pourrait expliquer les différences cliniques observées entre les différentes protéines BCR-ABL. Enfin une troisième forme BCR-ABL de 230 kDa a été observée en majorité dans les leucémies chroniques à polynucléaires neutrophiles et dans quelques cas de leucémie myéloïde chronique. La protéine p230 BCR-ABL contient pratiquement toute la protéine BCR avec les deux tiers du domaine C-terminal GAP à activité GTPase. Cette différence de structure pourrait expliquer la maturation granulocytaire normale dans ces formes particulières de leucémie myéloïde chronique. La caractéristique commune entre les protéines de fusion TEL-ABL et BCR-ABL est la présence d'un domaine d'oligomérisation en N-terminal fusionné au domaine tyrosine kinase de ABL. Le domaine d'oligomérisation est crucial pour les propriétés transformantes des protéines de fusion. En effet, suite à leur oligomérisation, il y a activation constitutive du domaine kinase d'ABL et stimulation des voies de transduction similaires.
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