

			*SYNTHESE DES ISOXAZOLIDINES PAR* *REACTION DIPOLAIRE-1 ,3 ENTRE* *NITRONES ET OLEFINES*

Dédicaces

Remerciements

Ce travail a été réalisé au Laboratoire de Synthèse et Biocatalyse Organique(LSBO) du Département de Chimie de l'Université de Annaba.

Je suis particulièrement heureux de témoigner ma profonde gratitude à monsieur A. Boukhari Maître de conférences à l'université de Annaba mon directeur de mémoire, pour m'avoir suivi tout au long de mon apprentissage au laboratoire, pour m'avoir fait découvrir la chimie des composés hétérocycliques, pour son soutien et son aide précieuse.

J'adresse mes très vifs remerciements à Monsieur F. Ismail Maître de conférences au Département de Génie de Procédés à l'Université de Annaba de m'avoir fait l'honneur d'accepter la présidence du jury.

Je remercie vivement monsieur F. Halaimia Maître de conférence à l'Université de Annaba,

qui me fait l'honneur d'examiner ce travail et de faire partie du jury de ce mémoire.

Mes remerciements vont aussi à monsieur A. Djilani Maître de conférence à l'Université

d'Annaba d'avoir bien voulu accepter de juger ce travail et être membre du jury de ce mémoire. Que tous les membres de la promotion biocatalyse et surtout du labo 8.

Mes remerciements vont également aux personnels techniques et administratifs du département de chimie.

Je ne saurais oublier ma famille proche et mes amis pour l'intérêt qu'ils ont toujours porter à mon travail.

Résumé :

Dans la première partie de ce mémoire nous avons réalisé la synthèse des différents nitrones par plusieurs procédés, et à partir de différents aldéhydes aromatiques et aliphatiques pour l'étude de la stabilité et la réactivité de ces nitrones en fonction de leurs structures.

Dans la deuxième partie nous avons effectué la synthèse de quelques isoxazolidines utilisant la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, pour cela on a engagé la a-phényl-N-méthylnitrone avec l'alcool allylique, l'anhydride malièque et en fin le parafluorostyrène respectivement. Ces réactions donnent un mélange de deux diastérioisomères et deux régioisomères, le but est l'étude de la sélectivité en fonction de la nature des substituants portés par l'alcène.

Abstract:

In the first part of this Work we have synthesis different nitrones with many proceeds, starting from aliphatic and aromatic aldéhydes. In order to study the reactivity and the stability of those nitrones that is function of his structures.

In the second part we have synthesis some isoxazolidines using the 1.3-dipolar cycloaddition, so we have engaged the a-phényl-N-méthylnitrone with allylic alcohol, maleic anhydride and parafluorurestyrène respectively. Those reactions give a mixture of two diasterioisomers and two of régioisomers. The goal of our work consist the study of the selectivity depending on the nature of the substituants in the olefins.

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Abréviations

MTO: méthyltrioxorhenium NBS: N-Bromosuccinimide NIS: N-Iodosuccinimide Ph: Phényle

CCM : Chromatographie sur Couche Mince °C : Degré Celsius

o : Déplacement chimique

A : Chauffage

eq : équivalents

ed : excès diasterioisomérique

g : gramme

GC : Chromatographie en phase Gazeuse

h : heures

Hz : Hertz

IR : Infra Rouge

IE : Impact Electronique

J : Constante de couplage en RMN

M : Masse molaire

min : minute

MHz : Méga Hertz

mg : milligramme

ml : millilitre

m/z : Unité de masse par charge élémentaire Nu : Nucléophile

v : Nombres d'ondes

ppm : parties par million

Pf : Point de fusion

Rdt : Rendement

Rf : Rapport frontale

RMN : Résonance Magnétique et Nucléaire SM : Spectroscopie de Masse

TA : Température Ambiante

t_r: temps de rétention

SOMMAIRE

Partie I. Synthèse des nitrones

Chapitre I. Rappels bibliographique

1. Synthèse de nitrones par la condensation entre un aldéhyde et l'hydrochlorure de
la N-lméthylhydroxylamine		18
a. Réaction avec le propanaldéhyde		19
b. Réaction avec le hexanaldéhyde		20
c. Réaction avec le benzaldéhyde		20	d. Réaction avec le 4-nitrobenzaldéhyde
20		e. Réaction avec l'anisaldéhyde
.21
2. Synthèse de a,N-diphénylnitrone		22
3. Synthèse de a-phényl-N-(4-hydroxy)phénylnitrone		23
Conclusion		...25
Partie Expérimentale		.26
Références		32
Annexe		.34
Partie II Synthèse des isoxazolidines
Chapitre I Rappels bibliographiques
Introduction		42
1. A partir de nitrones
1.a Réaction avec les alcènes	43
1.b Réaction avec l'énolate de lithium	43
1.c Réaction avec le réactif de réformasky	.44
1.d Réaction avec l'allyl triméthylsilane	45
1.d Réaction avec l'allyltributylstannane	45
1.e Réaction avec le silylénoléther	.46
1.f. Réaction avec triméthylsiloxy furane	47
2.A partir d'oxime et un alcène	.48
3.A partir de nitronate et un alcène	.49
4. Apartir d'hydroxylaminey-ö insaturée	50			5. A partir de nitroalcène et l'allylamine
50	6. Réaction de plusieurs composés sumiltanèment
.52	7. A partir de cyclisation électrophile de dérivées de O-homoallylhydroxylamine
53

INTRODUCTION GENERALE

La série hétérocyclique constitue un vaste domaine de la chimie organique, approximativement deux tiers des publications en chimie concernent de prés ou de loin ces composés. Un très grand nombre de substances naturelles et par conséquent de médicaments sont à base d'hétérocycles.

Les hétéro atomes les plus courants sont l'oxygène, l'azote et le soufre, et les cycles les plus stables sont, comme dans le cas des hydrocarbures, ceux qui comportent cinq ou six chaînons.

Nous nous sommes intéressés aux composés hétérocycliques à la fois oxygénés et azotés, en l'occurrence les 1,2-oxazolidines ou isoxazolidines. En effet ces produits sont connus pour leur activité anti-bactérienne¹. En ce qui concerne leur synthèse, notre choix s'est porté sur la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 qui est une méthode extrêmement efficace pour la création des structures hétérocycliques complexes. Ce type de réaction qui met en jeu les nitrones^2,3,4 et les alcènes, aboutit aux isoxazolidines (schéma).

Pour la réalisation de ce projet, nous avons commencé par la préparation des nitrones qui englobe donc la première partie de notre mémoire, à savoir, bibliographie, résultats et discussion, et enfin étude expérimentale.

La deuxième partie est consacrée à la synthèse des isoxazolidines, au développement de la bibliographie, des résultats et discussion, ainsi qu'à l'étude expérimentale.

Les deux parties sont dépendantes l'une de l'autre. Nous terminerons notre travail par la conclusion générale. Afin de confirmer nos résultats, et compléter notre étude, une annexe est conçue, nous avons effectué des analyses spectrales (RMN, IR, Masse ...) pour l'identification des différents produits préparés.

Introduction

Les nitrones sont des intermédiaires synthétiques importants qui ont servi d'une manière extensive en chimie organique^1,2,3,4. Quelques nitrones ont été utilisées pour le piégeage et l'identification des radicaux libres^5,6, particulièrement dans les études biologiques⁷. De nos jours, les nitrones ne représentent pas seulement un outil largement utilisé pour la détection des radicaux libres, mais aussi comme agents chimiothérapiques prometteurs au niveau cérébral et autres pathologies⁸. Elles peuvent réagir de façon dipolaire 1,3 avec une grande variété de dipôlarophiles pour donner différents produits. Une grande application synthétique de nitrone est leur capacité d'utilisation comme dipôle 1,3 dans les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 avec les oléfines pour la préparation des isoxazolidines^9,10,11.

Le nom de nitrone est la contraction de nitrogène et cétone. Ce terme a été proposé par Pffeifer¹² en 1916 pour les composés possédant le groupe imine-N-oxide par analogie avec les cétones (schéma 1). L'analogie se résume à l'effet mésomère où ils sont prédominés dans les deux classes de ces groupes faisant le groupe nitrone ou azométhine-N-oxide, et considérer comme une extension de la fonction carbonyle.

Nous présenterons tout d'abord un rappel bibliographique sur les préparations des nitrones existant dans la littérature et ensuite l'approche expérimentale dérivant directement des résultats obtenus.

Nous avons envisagé de préparer des nitrones à partir de la réaction de condensation entre des aldéhydes aromatiques et aliphatiques et des hydroxylamines dans le but de prévoir leurs stabilité et réactivité réciproques. Nous avons également projeté d'étudier l'effet électronique des groupements donneurs et accepteurs d'électrons placés sur le cycle aromatique de l'aldéhyde, qui

pourraient influer sur la stabilité des nitrones. Ces composés sont synthétisés en vue de préparer des isoxazolidines dont le travail sera développé dans la deuxième partie du mémoire.

I- Rappels bibliographiques :

Nous notons que dans la littérature, les nitrones sont généralement préparées à partir des hydroxylamines-N-substituées. Ces dernières subissent différentes réactions, que nous développerons ci-dessous. Cependant, la synthèse de ces composés utilise aussi d'autres méthodes plus intéressantes.

I. 1 A partir de l'hydroxylamine-N-substitué :

I. 1.1 Réaction de condensation.

a. Sur un aldéhyde.

Les nitrones sont facilement disponibles à partir de la réaction entre les aldéhydes et les hydroxylamines-N-substituées 13, 14,15. En effet, le phénylcinnamaldéhyde réagit avec la N-méthyl et la N-benzyl hydroxylamine (schéma 2) pour donner des produits stables (stabilité qui est attribuée à son énergie de résonance) et identifiables par spectroscopie de masse et par son analyse élémentaire. Il faut noter que l'hydroxylamine est utilisée sous forme de sel.

b. Sur un composé carbonylé.

On peut accéder aux nitrones en utilisant la réaction de condensation entre un aldéhyde et la N-Phénylhydroxylamine. La réaction s'effectue à reflux d'éthanol et pendant un temps relativement court. Les rendements se situent entre 50 et 90 % (schéma 3)¹⁶.

1.1.2 Réactions d'oxydation.

a. Par l'hypochlorite de sodium (eau de javel).

Le traitement de l'hydroxylamine par l'agent oxydant, à savoir l'hypochlorite de sodium (NaClO) à basse température (0°C) et progressivement à température ambiante, aboutit à la nitrone recherchée (schéma 4). Les produits obtenus à la fin de la réaction sont purifiés par chromatographie sur colonne et les rendements sont bons (50 -85 %) 17,18.

Plusieurs méthodes ont été employées pour l'oxydation des N,N-dialkylhydroxylamines pour obtenir les nitrones correspondants, et le plus couramment utilisé est l'oxyde de mercure^19. C'est un oxydant doux et sélectif de cette classe de composés, mais son utilisation d'une manière quantitative, afin d'assurer une oxydation complète, s'avère très toxique (schéma 5).

c. Par le dioxyde de manganèse.

Cicchi et ^al20,21 ont trouvé une méthode d'oxydation non toxique et efficace avec le réactif de Bleach (MnO2). Elle est plutôt choisie à la place de l'oxyde de mercure car l'oxyde de manganèse (Mn II) est connu comme un oxydant pour la déshydrogénation des alcools et des amines activées. Ce type de réaction donne des nitrones avec d'excellents rendements (schéma 6).

d. Par le chlorure de Sulfinimidoyle en présence de DBU

Les hydroxylamines N,N-disubstituées sont généralement oxydées en leurs nitrones correspondantes à très basse température (- 78 °C) par le chlorure de sulfinimidoyle et le DBU dans dichlorométhane. Il est noté que l'oxydation doit s'effectuer via l'intermédiaire qui sera ensuite converti en nitrone après élimination du N-tertiobutylphénylsulfenamide lors du transfert de proton via l'état de transition cyclique à six chaînons (schéma 7)²².

Le traitement du N,O-bis(tert-butoxycarbonyl)hydroxylamineglycinate d'éthyle avec le TFA^23,24, suivi par la condensation avec le pyruvate donne les nitrones attendues (schéma 9).

1. 2. A partir d'oximes.

La thermolyse²⁵ des oximes aboutit aux nitrones correspondantes. La réaction s'effectue à reflux du toluène et donne de bons rendements (schéma10).

Vassela et ^al26,27 ont développé un autre type de nitrones, dérivées de glucosides, en l'occurrence le D-mannose. Celui-ci, partiellement protégé, réagit avec le formaldéhyde ou l'acétone pour conduire aux nitrones recherchées (schéma 11).

Les oximes réagissent rapidement avec les alcènes quand elles sont traitées par l'iode ou le N-bromo-succinimide, dans le dichlorométhane et à température ambiante. Elles fournissent, via l'attaque de l'atome d'azote sur l'intermédiaire ion halonium, des sels de nitrone correspondantes. Les rendements faibles de ces réactions sont dus à la stéréochimie de l'oxime (E/Z) en général c'est l'isomère trans qui subit l'addition (schéma 12)^28,29.

L'alkylation^30,31 de ce type de composés donne généralement des mélanges d'oxime-ethers et nitrones. L'isomère formé et leur prépondérance dans le mélange dépendent de la nature de l'oxime, de l'agent alkylant et des conditions expérimentales. Par conséquent cette méthode ne conduit pas à de bons rendements (schéma 13).

L'alkylation des aldoximes aromatiques aboutit à la formation des nitrones correspondantes (schéma 14)³², tandis que l'alkylation des cétoximes aromatiques donne un mélange dont le produit majoritaire est issu de l'O-alkylation (éther oxime).

Frederickson et al³³ ont développé une nouvelle approche de synthèse de N-alkenylnitrone. Celle-ci a été formée par attaque de l'atome d'azote de l'oxime sur le divenylsulfone (schéma 15). La réaction a lieu à reflux du toluène.

Grigg et al³⁴ ont préparé la nitrone cyclique par la réaction de cyclisation intramoléculaire catalysé par PdCl2 de l'alkenyloxime avec un rendement de 81 % (schéma 16)

1.3. A partir de composés nitrosés :

Oppelzer et ^al35,36,37 ont réussi à synthétiser la nitrone cyclique qui est un intermédiaire pour la synthèse du (-)allosedamine, un agent potentiel dans le traitement de SIDA ( syndrome immunodéficitaire acquis). Ces auteurs ont utilisé comme catalyseur le composé chiral le plus connu. La nitrone obtenue, après attaque de l'énolate qui est généré par traitement basique sur le 1-chloro-1- nitrosocyclohexane, est énantiomériquement pure. L'addition de l'acide chlorhydrique conduit à l'hydroxylamine et à l'aldéhyde dont la condensation entre eux donne la nitrone cyclique (schéma 17).

Les composés qui possèdent un méthylène activé, par un bon groupe partant, réagit en présence d'une base avec les composés aromatiques nitrosés, pour donner les nitrones Narylsubstituées. Ce procédé est plus connu sous le nom de réaction de Kröhnke (schéma 19)³⁸.

La réaction des aldéhydes avec les nitroarénes s'effectue en milieu aqueux et en présence de l'agent réducteur le zinc. Elle se déroule en deux étapes simultanément, à savoir, la réduction de la fonction nitro en hydroxylamine et l'attaque de cette dernière sur l'aldéhyde. Nous obtenons la nitrone correspondante avec des rendements acceptables³⁹ (schéma 21).

a. L'oxydation d'amine secondaire utilisant le complexe (MTO/Urée, H2O)⁴⁰ a montré son efficacité et sa non-toxicité pour la préparation des nitrones a partir des amines secondaires.

b. L'oxydation des produits organiques, telles que les amines, par l'oxygène⁴¹ en présence du perchlorate de 5-éthyl-3-méthyllumiflavinium comme catalyseur et l'hydrazine monohydraté conduit aux nitrones avec de très bons rendements (schéma 23).

1.6. A partir d'imines.

a. Larson et al⁴² ont développé une méthode de synthèse des nitrones cyciques à partir des imines correspondantes. Ces composés ont une activité anti-stroke (endommagement cellulaire) potentiel. La procédure consiste en la réduction de l'imine en amine avec le

borohydrure de sodium, suivie de l'oxydation par l'eau oxygénée. Le résultat de la réaction est la formation de la nitrone cyclique (schéma 24)

d. La N-oxydation, des imines aromatiques, donne directement la fonction nitrone. La réaction a lieu généralement par l'intermédiaire de peracides (schéma 27)45.

Le Perborate de sodium est un réactif très efficace pour l'oxydation des imines conjugués en leur N-Oxydes (schéma 30)⁴⁶.

- Schéma 30 - Les résultats obtenus sont illustrés dans le tableau suivant. Tableau

La réaction entre les imines et l'eau oxygénée a été employée pour la synthèse de grandes variétés de dérivés de 3-aryloxazirane. Le réarrangement thermique des dérivés de3-aryloxazirane donne les nitrones correspondantes avec des rendements qui varient entre 50 et 100 %. L'isomérisation thermique des oxaziranes^47,48 autres que les 3-aryloxaziranes ne donnent pas des nitrones, mais d'autres produits, généralement des amides (schéma 31).

Comme nous l'avons mentionné dans la première partie, en ce qui concerne la préparation des nitrones, les méthodes de condensation entre les composés carbonylés et les hydroxylamine-Nsubstituées sont les plus souvent employées pour la synthèse de ces produits^13,14,15.

Nous avons pu préparer quelques nitrones à partir de différents composés de départ tels que les aldéhydes (aliphatiques, et aromatiques para substitués, et non substitués) et les hydroxylaminesN- Substituées. En plus, nous avons utilisé différents procédés de synthèse en tenant compte de la structure des produits de départ.

Nous avons également synthétisé une nitrone 9 à partir de la condensation entre le parahydroxynitro benzène et le benzaldéhyde.

1. Synthèse de nitrones à partir de la condensation entre un aldéhyde et l'hydrochlorure de-N-méthylhydroxylamine.

Cette réaction nous a permis d'aboutir aux différentes nitrones aliphatiques et aromatiques par des manipulations relativement simples. En effet, nous procédons à l'addition d'une base en l'occurrence la triméthylamine, qui a pour rôle de libérer l'hydroxylamine, dans le but de former le sel correspondant, que nous séparons ensuite par filtration sous vide. Les molécules d'eau générées au cours de la réaction ont été éliminées par le Dean Stark pour éviter la réaction inverse.

a. Réaction avec le propanaldéhyde.

La réaction de l'hydrochlorure de N-méthylhydroxylamine 1 avec le propanaldéhyde à reflux du toluène pendant une trois heures du temps donne la nitrone 3 (schéma 1). Le rendement est estimé à 71 % (d'après le brut), ce produit est instable et décompose par le contacte avec des solvants polaires ou portiques, nous pensons que ce ci est dû à l'absence de conjugaison. Donc on a pas pu l'identifié avec les méthodes spectroscopiques usuelles.

Le doublet de l'atome d'azote, de l'hydroxylamine, formée à partir de l'hydrochlorure d'hydroxylamine de départ, attaque le carbone du carbonyle. Après élimination d'une molécule d'eau, nous obtenons la nitrone 3 (schéma 2).

b. Réaction avec le n-hexanaldéhyde.

La réaction du n-hexanaldehyde avec l'hydroxylamine 1 fournit la nitrone 4 avec un rendement de 52% (schéma 3). Ce produit est également instable pour les mêmes raisons que le composé 3.

c. Réaction avec le benzaldéhyde.

La réaction entre l'hydroxylamine 1 et le benzaldéhyde se déroule selon le même procédé. Nous obtenons la nitrone 5 avec un bon rendement 67% (schéma 4). Ce produit est purifié par recristallisation dans l'éther diéthylique. Celui-ci a été identifié grâce à ses caractéristiques spectrales (IR, RMN ¹H et SM).

d. Réaction avec le 4-nitrobenzaldéhyde.

L'action de l'hydroxylamine 1 sur le 4-nitrobenzaldéhyde à reflux du toluène, et pendant 12 heures a permis d'isoler la nitrone 6 (schéma 5). Le rendement est 12% après purification par chromatographie sur colonne de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle et le chlorure de méthylène (8/2) comme éluant.

e. Réaction avec l'anisaldéhyde.

Cette réaction a été conduite après deux heures de temps pour aboutir à la formation de la nitrone 7 (schéma 6), qui a été isolée par chromatographie sur colonne de silice (éluant : l'acétate d'éthyle / chlorure de méthylène (1/1).

La spectroscopie infrarouge confirme tout à fait nos résultats. En effet, les spectres montrent clairement la présence de bandes d'absorption à (1600-1700 cm^-1) qui représentent ce type de composés (vibration de valence de la fonction nitrone). En plus, la bande caractéristique de vibration de valence de la liaison N-O apparaît aux environs de 1000-1200 cm^-1.

La spectroscopie RMN ¹H montre la présence d'un pic caractéristique du proton oléfinique (HC = N) qui appartient aux nitrones issues de la condensation avec les aldéhydes. Celui-ci apparaît dans la région des champs faibles, et ceci est dû à l'effet attracteur de l'atome d'oxygène et de la conjugaison avec le noyau aromatique. Dans le cas de la a-phényl-N-méthyl-nitrone 5, ce proton est couplé avec les hydrogènes du groupement méthyle porté par l'atome d'azote.

La spectroscopie de masse confirme la structure des composés préparés grâce à l'apparition des pics d'ions moléculaires. Pour l'a-phényl-N-méthyl-nitrone 5 le pic moléculaire apparaît à m/z= 135 avec une abondance de 70 %.

Le chromatogramme indique la pureté de ces produits ainsi que l'existence de l'isomérie trans et cis à haute température, pour le composé 5, les deux pics apparaissent à 10.90 et 10.96 min.

2. Synthèse de l'a, N-diphénylnitrone 8 à partir de la N-phénylhydroxylamine 2 et du benzaldéhyde.

La a,N-diphénylnitrone 8 a été synthétisée en utilisant la condensation du benzaldehyde¹⁶ avec l'hydroxylamine 2. Cette dernière a été préparée au niveau de notre laboratoire à partir du benzène comme produit de départ, selon l'enchaînement réactionnel décrit dans le schéma 7. La réaction de substitution électrophile, sur le noyau benzénique, a été réalisée en prenant de multiples précautions du fait de la toxicité du benzène et de l'emploi des acides forts. Le nitrobenzène obtenu a été ensuite réduit en N-phénylhydroxylamine 2. Le rendement obtenu après recristallisation est de 67 %.

La condensation de l'hydroxylamine 2 avec le benzaldéhyde conduit finalement à la formation de la nitrone 8 avec un rendement satisfaisant (76%).

Le mécanisme réactionnel de la condensation est détaillé dans le schéma suivant :

La spectroscopie IR a permis de justifier la présence des bandes caractéristiques de la nitrone, à savoir 1570 cm^-1 qui est la bande de vibration de valence de C=N et 1210 celle de N-O.

Le spectre RMN ¹H de la nitrone 8 montre que le pic du proton, de la fonction imine, apparaît sous forme d'un singulier à 7,90 ppm, ce qui confirme bien la structure de notre produit.

En spectroscopie de masse ce produit est caractérisé par l'apparition du pic d'ion moléculaire à m/z =197.

3. Synthèse de a-phényl-N-(4-hydroxy)-phényl-nitrone 9 par réaction entre le benzaldéhyde et le para-hydroxynitrobenzène :

Cette réaction nous a permis d'obtenir des structures très complexes de nitrones³⁹ à partir de produits commerciaux simples. Nous avons pu réaliser la synthèse de la a-phényl-N-4- hydroxyphénylnitrone 9 en utilisant le benzaldéhyde et le 4-hydroxynitrobenzène. Cette nitrone

possède un substituant hydroxyle situé en position para dans le noyau benzénique porté par l'atome d'azote. C'est par conséquent une réaction clé pour la préparation de ce genre de composés, qui est la condensation entre les nitroarènes et les composés carbonylés³⁹, donc c'est la raison pour laquelle nous avons employé cette méthode pour l'obtention de la nitrone 9. La 4- hydroxyphénylhydroxylamine est préparée, à partir de la réduction du 4-hydroxynitrobenzène, in situ, que nous faisons,ensuite, réagir avec le benzaldéhyde pour aboutir à la nitrone attendue 9 (Schéma 9).

Le produit 9 a été identifié par spectroscopie infrarouge. L'apparition de la bande d'absorption caractéristique de OH à 3300 cm^-1, et les autres bandes caractéristiques de la fonction nitrone (1680 cm^-1 et 1100 cm^-1) confirment d'une manière claire la structure du produit 9.

La condensation entre les aldéhydes aliphatiques et aromatiques para substitués, en l'occurrence le benzaldéhyde, le paranitrobenzaldéhyde, anisaldéhyde et propanaldéhyde, nous fournit les nitrones correspondantes avec des rendements variés en fonction de la structure de ces derniers et aussi de par la nature des groupements portés par le noyau benzénique de l'aldéhyde.

Les nitrones préparées à partir des aldéhydes aliphatiques sont instables et se décomposent en leurs produits de départ, pendant la purification ou au contact avec des solvants polaires comme l'éthanol. Tandis que les nitrones aromatiques sont généralement plus stables et cristallisent dans l'éthanol ou l'éther diéthylique.

L'introduction des substituants donneurs d'électrons tel que le groupement méthoxy, joue un rôle important dans la formation des nitrones correspondantes, où l'on obtient de bons rendements (de l'ordre de 80%). Par contre les substituants attracteurs d'électrons, comme le groupement nitro, défavorisent la formation de nitrones, et l'on constate l'obtention de rendements faibles (environ 12%).

Les nitrones aromatiques porteurs du groupement aryles sur l'atome d'azote sont plus stables et ceci est dû à la forte conjugaison qui existe dans la molécule.

Sauf indication contraire, les analyses ont été conduites dans les conditions générales indiquées cidessous.

Les spectres IR ont été enregistrés sur le spectrophotomètre infrarouge SHIMADZU- FTIR 8400S, avec des cellules en chlorure de sodium à épaisseur fixe pour les solutions liquides en film. Pour les solides, les pastilles sont préparées (2-4mg) de l'échantillon dans 200-225mg de KBr. La position des bandes caractéristiques est donnée en cm^-1, les lettres F, m, et f placés après ces derniers signifient respectivement forte, moyenne, faible.

Les spectres de masse ont été enregistrés avec un spectromètre de masse couplé à un appareil de chromatographie en phase gazeuse équipé d'une colonne capillaire de polarité moyenne de type (25m FS-OV-1701-CB-0.25 CS-25292-82). On utilise l'ionisation par impact électronique (70ev), les intensités relatives sont indiquées entre parenthèses, le chiffre 100 est attribué au pic de base.

Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du proton et de carbone 13 (RMN¹H et RMN ¹³C) ont été enregistrés sur un appareil BRUKER AC 200 à 250 MHz. Les spectres ont été effectués dans le CDCl3. Les déplacements chimiques (ö) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) pris comme référence interne. Pour la description des signaux, nous utiliserons les abréviations suivantes:

Les points de fusion (Pf) ont été déterminés en tube capillaire au moyen de l'appareil BUCHI electrothermal 9100.

Les chromatographies sur couche mince (ccm) ont été réalisées sur des plaques de gel de silice sur aluminium 60 F 254 SDS, les ccm sont observées en lumière ultraviolette à 254 nm ou trempées dans un révélateur d'iode (SiO2 +I2).

Le benzène et le toluène sont distillés et stockés sur tamis moléculaire 4 Å.

Les réactifs ont généralement été utilisés sans purification supplémentaire.

I. Synthèse de nitrones par réaction de condensation entre un composé carbonylé et
l'hydrochlorure de N-méthyl-hydroxyl-amine.

La réaction est réalisée sur 1.06 g (0.01mol) de benzaldéhyde dissous dans 20ml de toluène et 0.835 g (0.01mol) de 1 en solution dans 20ml du toluène et de 1.4 ml (0.01 mol) de triéthylamine. Temps de réaction 2 heures à reflux du solvant. La purification par recristallisation permet d'isoler 900 mg (0.0066mol, 67%) de 5.

IR (KBr) : 3055 (m) VC-H, 2993 (m) VC-H, 1589 (f) VC=N, 1558 (f) v _C=C, 1080 (m) v _N-C, 1296 (m) VNO.

SM: [M^.] ⁺=135 (70), 134 (100), 118(20), 107(25), 89 (30), 77(50), 65(30), 44(73).

RMN ¹H (CDCl3): ö = 3.75 (s, 3H, CH3); 7.28-7.38 (m, 5H,C6H5), 8.15 (q, 1H, J=3.22 Hz, CH=N).

La réaction est effectuée à partir de 1.51 g (0.01 mol) de 4-nitrobenzaldéhyde en solution dans 20 ml de toluène et de 0.835 g (0.01 mol) de 1 dissous dans 20 ml de toluène et de 1.4 ml de triéthylamine en solution dans 20 ml de toluène. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (10 g), nous avons isolé 200 mg (0.0011 mol, 11 %) de 6.

Aspect : poudre rouge brique Rf : 0.48 (Et2O/ CH2Cl2 (1/1)). Pf : 199 -200 °C

IR (KBr) 2900 (m) VC-H ; 1680 (f) VC=N ; 1600 (m) VC=C ; 1350 (f) vC-N ; 1250 (m) VN-O 3400 (L) due à la présence d'une quantité d'eau dans la pastille de KBr.

2.27 g (0.02 mol ) d'anisaldéhyde (4-méthoxybenzaldéhyde) est dissous dans 30 ml du benzène, on additionne 1.67 g (0.02 mol) de 1 en solution de 30 ml de benzène, puis on ajoute, goutte à goutte, 2.8 ml (0.02 mol) de triéthylamine dans 20 ml du même solvant. Après purification du brut par chromatographie sur colonne on obtient 2.40 g (0.0145 mol, 73%) de la nitrone 7.

IR (CH2Cl2): 2900 (m) VC-H ; 1750 (m) VC=N ; 1600 (f) VC=C ; 1420 (m) VC-N ; 1280 (m) VN-O .

Dans un bicol de 250ml, on introduit 0,33 g (0,30 mmol) de la N-phénylhydroxylamine 2 que l'on dissous dans 30 ml d'éthanol absolue, à une température comprise entre 40 - 60 °C, puis on ajoute 0,30 ml (2,94 mmol) de benzaldéhyde anhydre. On agite à température ambiante pendant 24 heures. Après concentration du mélange, la recristallisation dans l'éthanol donne 0.45 g (0.22 mmol, 76%) de 8.

Aspect : cristaux (recristallise dans l'éthanol) Rf: 0.30 (Et2O/ CH2Cl2, 8/2).

IR (KBr) : 2990 (f) VC-Harom ; 1570 (m) VC=N ; 1550 (m) VC=C ; 1470 (m) VC-N ; 1400 (m) VN-O .

SM: [M.] + =197 (20); 182(5); 169(20); 141(15); 115(10); 105(20); 91(25); 77(100); 65(30); 51(40); 41(05).

RMN ¹H(CDCl3) : 7.38-7.68 (m, 4H) ; 7.70-7.77 (m, 2H); 7.90(s, 1H); 8.20 (d, 1H, J=2.9Hz); 8.33 (d, 1H, J=2.38) ; 8.37-8.50 (m, 2H).

Dans un bicol de 100 ml équipé d'un barreau magnétique, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on introduit 20 ml d'acide nitrique concentré et 10 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse refroidir à l'aide d'un bain de glace fondante et on fait tomber goutte à goutte dans l'ampoule à brome, 20ml de benzène anhydre. Il faut régler le goutte à goutte de telle sorte que la couleur brune, crée par une goutte, disparaisse avant d'ajouter la goutte suivante.

Lorsque l'addition est complète, on agite encore pendant 10 minutes avant de transférer le mélange réactionnel dans une ampoule à décanter et récupérer la phase organique. On la reprend dans 20ml d'éther et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 15 ml de nitrobenzène.

Mode opératoire de la réduction du nitrobenzène en N-phénylhydroxylamine :

Dans un bicol de 250 ml on introduit 2,32 g (0,043 mol) de chlorure d'ammonium, 50ml d'eau distillée et 47,24 g (39,31ml, 0,31 mol) de nitrobenzène. Après agitation du mélange on additionne lentement 5,46 g (0,083 mol) de zinc en solution dans 20 ml d'eau distillée, pendant 15 minutes. Après augmentation de la température jusqu'à 60 - 65 °C, on agite encore le mélange jusqu'à l'abaissement de la température qui signale la fin de la réduction. On filtre le mélange réactionnel pour enlever l'oxyde de zinc (patte blanche), puis on lave le filtrat avec 50 ml d'eau distillée. On transvase le filtrat dans un Becher de 200 ml qu'on sature par du sel (NaCl). Le refroidissement dans un bain de glace pendant une heure du temps donne le maximum de recristallisation de l'hydroxylamine attendue. Cette dernière contient un petite quantité de sel, la recristallisation dans un solvant organique tel que l'éther donne 0.67 g (0,61 mol, 51%) d'hydroxylamine 2.

IR (KBr): 3350(L) vO-H ; 3000 (f) VC-Harom ; 1680 (m) VC=N ; 1580 (m) VC=C ; 1320 (m) vC-N ; 1100 (m) VN-O

Dans un bicol de 100ml on introduit 190 mg (1.36 mmole) de para-hydroxynitrobenzène dissous dans 2.6 ml d'éthanol, puis on ajoute 90.4 mg de NH4Cl dissous dans 3 ml d'eau distillée. Après agitation, on additionne 138 mg (1.30 mmol) de benzaldéhyde. Le mélange est refroidi jusqu'à 0°C, puis on ajoute goutte à goutte 170 mg (0.21 mmol) de Zn en solution dans 100 ml d'éthanol. On agite pendant 12 heures. Après filtration sous vide, le filtrat est lavé par deux fois 20 ml de dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium (Na2SO4). Après avoir filtré, la solution est alors évaporée sous vide. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (10 g). On recueille 242 mg (1.136 mmol, 83%) de produit 9 sous forme de cristaux.

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Annexe

H2 2048_0 2044.01 040.39 2136..0 2.1134 .24 2 0V2. 23 213.68 1847.ti6 160.06 103'9.4

Introduction

Les isoxazolidines sont des hétérocycles à cinq chaînons saturés et dont les hétéro atomes sont l'oxygène et l'azote qui sont situés en position adjacente. Ce sont des intermédiaires synthétiques très importants pour la synthèse d'une grande variété de produits naturels et de molécules à intérêt biologique, en particulier les alcaloïdes, les aminoacides, les aminosucres, et les f3-lactames^1,2,3. Il y a un intérêt croissant dans la synthèse d'analogues nucléosides et leur incorporation dans les séquences ADN, pour la recherche de nouveaux agents anti-viraux et pour l'étude des interactions ligand ADN et protéine-ADN^4,5. Récemment, certains auteurs^6,7,8 ont été intéressés par la synthèse de N,O-psiconucléosides, une classe d'analogues nucléosides, dans laquelle une unité de sucre a été changé en un système isoxazolidinique (figure 1).

Les cycloadditions dipolaires-1,3 entre les nitrones et les alcènes sont les plus utilisées et les plus commodes pour la préparation de dérivés isoxazolidiniques, lesquelles sont facilement converties en 1,3-aminoalcool sous les conditions douces de réduction, avec rétention de configuration des centres chiraux (figure 2).

La plupart des réactions de réduction avec ouverture de cycle sont des hydrogénations catalysées par le palladium ou le nickel de Raney, ou le traitement des isoxazolidines par le zinc et l'acide, mais une variété d'autres méthodes sont aussi accessibles^9,10. Aussi, avant de

présenter nos résultats, nous développerons dans les paragraphes suivants les principales études décrites dans la littérature.

I. Rappel bibliographique.

1. A partir de nitrones.

1-a. Réaction avec les alcènes

Les nitrones possèdent une structure dipolaire -1,3 peut être exploitée dans les réactions de cycloaddition du même type¹¹. La réaction de cycloadditoion dipolaire-1,3 des nitrones avec les alcènes engendrant les isoxazolidines, (schéma 1) est une réaction fondamentale en chimie organique. La littérature y est largement disponible. Balasubramanian² a rassemblé, les travaux effectués sur les isoxazolidines obtenues par réaction de cycloaddition pour la synthèse des produits naturels. Frederickson³ a mené la synthèse des isoxazolidines optiquement actifs ³. En effet, dans cette réaction trois centres asymétriques peuvent être crées. La stéréochimie relative du centre C4 et C5 sont toujours contrôlés par les substituants porté par l'alcène.

1. b. Réaction avec l'énolate de lithium.

L'énolate de cyclopentanone lithium généré in situ à partir de tri méthyle silyle enol éther correspondant, en présence de méthyle lithium, a été additionné à la nitrone. Nous obtenons un produit qui va être soumis à une cyclisation intramoléculaire d'une manière spontanée pour donner le produit recherché à savoir l'isoxazolidine après confirmation par le piégeage du produit par un agent silylant (le chlorure de triméthylsilyle) (schéma 2)12.

L'addition du réactif de reformasky sur une nitrone, suivie par une lactonisation spontanée, conduit directement au produit qui est l'isoxazolidin-5-one (schéma 3)¹³.

Selon Wuts et Jung¹⁴ l'addition d'allyltriméthylsilane sur les nitrones cycliques conjuguées, en présence de TMSOTf donne l'hydroxylamine O-silylée homoallylique (schéma 4). Tandis qu'avec les nitrones acycliques non conjugues il se forme le 5-silylméthylisoxazolidine¹⁵. Cette réaction passe par l'intermédiaire carbenium dont la durée de vie est courte.

Le passage de l' allyltriméthylsilanne à l'allyltributylstannane qui est beaucoup plus réactif, donne avec succès le O-silyl hydroxylamine avec de bons rendements, et en présence de TMSOTf. A partir de ces résultats ces auteurs¹⁶ ont pu développer la synthèse des 5- iodométhyl-isoxazolidines par simple piégeage du mélange réactionnel avec le Niodosuccinimide (NIS) (schéma 5) en une seule étape.

l'addition des silyle énol éthers d'acétaldéhyde, d'acétone et d'acétophénone sur des nitrones en présence de TMSOTf (1équi.) à 0° C donne après 24 heures les 5- silyloxyisoxazolidines correspondants avec de très bons rendements^17,18. L'utilisation d'une quantité catalytique de TMSOTf est possible, mais la lenteur de la réaction nécessite une bonne conversion, car sous ces conditions une partie du produit subit une élimination du silanol en 2,3- dihydro-isoxazole. Il a été prouvé que la réaction procéde via la formation d'un ion Osilyloxyiminium, selon le mécanisme décrit dans le schéma 6

Nitrone	R	_R1	R2	Si	Isoxazolidine
					Rd(%) cis/trans
1	Et	Bn	H	TBS	92 70/30
2	iPr	Bn	H	TBS	95 38/62
3	Et	Bn	Me	TMS	91 35/65
4	iPr	Bn	Ph	TMS	74 55/45

Puisque l'équilibre entre les ions oxoniums (1) et (2) subsiste, Dhavale et al¹⁸ ont développé un procédé, où, dans un premier temps le TMSOTf provoque la réaction entre le silyl énol éther et la nitrone, ensuite l'addition, à haute température, du nucléophile silylé (cyanure de triméthylsilyle ou allyltriméthylsilane) sur l'acétal pour conduire finalement à l'isoxazolidine (schéma 7).

La réaction du 2-tri méthyl-silyloxy-furane avec les nitrones qui est un cas particulier du silylcetène-acétal conjugué, procure une voie complètement régéosélective. En outre, le produit de cette réaction qui est formé en premier lieu, souvent cyclisé intramoléculaire il se forme le tetrahydrofuro[2.3.0]isoxazol-5(2H)one, au contact du gel de silice pendant l'étape de purification par chromatographie. Le butenolide peut être forcé à la cyclisation en isoxazolidine par utilisation du fluorure de tétrabutylammonium (Bu4NF)^19.

La stéréochimie de cette réaction est contrôlée par la nature des deux substituants a situés sur la nitrone. Quand le substituant placé en a est un cycle aromatique nous obtenons principalement un produit syn, tandis qu'avec l'utilisation des a-alkyl-N-benzylnitrones, le produit majoritaire est l'anti (schéma 8)20.

Nitrone	R	R¹	Anti (%)	Syn (%)	Anti / syn
1	Ph	Me	15	81	16/84
2	Ph	2-	3	81	4/96
3	iPr	Thienyl	70	10	88/12
		Bn

Un travail de recherche bibliographique^21,22 a révélé que lorsque le formaldoxime réagit avec l'acrylate de méthyle, nous obtenons un mélange d'isoxazolidines dont l'une (la N-substituée) est majoritaire par rapport à l'autre. Par contre la réaction de la benzophénone oxime avec la méthyle vinyle cétone donne l'isoxazolidine N-substituée (schéma 9). Ces produits sont formés à partir de l'addition de Michaël de l'oxime sur l'oléfine consécutive à la réaction dipolaire-1,3.

Ce mécanisme est corroboré par le chauffage à 80 - 90°C, pendant quelques heures et l'utilisation de deux moles d'acrylate de méthyle, ou acrylonitrile ou méthyle vinyle cétone et une mole d'oxime. Il faut noter que l'emploi du 1-hexène n'aboutit à aucune réaction 23.

Les alkyl et silyl nitronates ou les N-alkoxy et N-silyloxy nitrones peuvent réagir avec les alcènes par réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 pour obtenir la N-alkoxy/Nsilyloxyisoxazolidine (schéma 10)²⁴. Les produits obtenus à partir de nitronates acycliques qui possèdent un proton en position 3 de l'isoxazolidine, sont facilement transformés en 2- isoxazoline par élimination du groupe alkoxy ou silyloxy selon un traitement acide ou par simple chauffage.

Les hydroxylamines y-ö insaturées ont été synthétisées à partir de l'addition du réactif de grignard allylique sur une nitrone. L'avantage de ces composés est leur utilisation dans les réactions d'iodocyclisation des dérivés O-silylés^25,26. Ces derniers peuvent être transformés en 5-iodométhylisoxazolidine dont l'ouverture, par un traitement acide, est possible pour aboutir à la chaîne ouverte que est la 1,3-amino alcool (schéma 11)²⁷.

a. Hassner et ^al28,29 ont découvert la réaction de cycloaddition intramoléculaire de silylnitonate obtenu à partir de l'addition de Michael de l'allylamine sur le nitroalcène, suivie par le piégeage au moyen du chlorure de tri méthyle silane (TMSCl) (schéma 13). La nitronate de silyle obtenue, réagit de façon dipolaire-1,3 et intramoléculairement pour former l'isoxazolidine correspondante, et en un seul diastéréoisomère (schéma 12).

b. Denmark et al³⁰ ont pris un exemple typique, à savoir la réaction catalysée par un acide de Lewis, entre l'alcène possédant un auxiliaire chiral et un nitroalcène selon un mécanisme d'hétéro Diels-Alder. Il se forme l'intermédiaire nitronate de cycloalkyl chiral. Celui-ci donne, après réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, le produit isoxazolidinique (schéma 13)³¹.

Récemment l'hydroxylamine chirale a été introduite comme un bon réactif pour la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3. Celle-ci conduit après action avec un mélange d'aldéhyde et d'alcool allylique, à l'isoxazolidine correspondante, avec un bon rendement³². La diastéréosélectivité a été grandement avantagée par l'utilisation de MgBr2 anhydre en engendrant le complexe magnésium portant l'alcool allylique et la nitrone formée in situ grâce à la coordination des atomes d'oxygène (schéma 14).

Le mécanisme réactionnel de l'obtention de l'isoxazolidine dans le schéma 15.

7. A partir de la cycisation électrophile de dérivés O-homoallyl-hydroxylamine.

Les cyclisations électrophiles, dérivées de différents O-homoallyl hydroxylamine, ont été étudiées. En effet les O-homoallyl hydroxylamines non protégées subissent une cyclisation pour donner des isoxazolines. Cette nouvelle synthèse permet une cyclisation électrophilique pour donner la formation des isoxazolidines.

La cyclisation peut être conduite par différents agents électrophiles (tBuOCl, PhSeBr, NBS et NIS). L'oxydation ne peut pas avoir lieu si les O-homoallyl hydroxylamines de départ sont Sulfonées. La cyclisation électrophile fournit des isoxazolidines-N-sulfonées avec une sélectivité cis élevée (plus de 7:1). La cyclisation électrophile d'O-homoallyl hydroxylamines N-acylées donne les isoxazolines ou les isoxazolidines selon les conditions de réaction (réactifs). La cyclisation en milieu t-BuOCl aboutit aux isoxazolines via la cyclisation oxydante, tandis que le NIS permet d'obtenir le produit de cyclisation 5-exo avec une haute stéréo sélectivité (cis : trans. =13 :1) (schéma 16)³³.

Résultats

La littérature nous rapporte que dans la majorité des réactions 1.3-dipolaires entre les nitrones et les oléfines nous avons la formation d'un mélange de régioisomères et de diastérioisomères (schéma 1), Nous avons opté pour la synthèse des isoxazolidines en utilisant la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre l'a-phényl-N-méthylnitrone 1, préparée à partir de la réaction de condensation entre le benzaldéhyde et la CH3NHOH,HCl ,avec les alcènes 2, 3, et 4 (figure 1).

Le but de ce travail est d'étudier la réactivité, la régiosélectivité et la diastéréosélectivité de cette réaction en fonction de la nature des substituants portés par l'alcène utilisé.

L'alcool allylique 2 est un alcène monosubstitué portant le groupement hydroxyle en position allylique, ce qui entraîne un effet inductif attracteur, par conséquent l'alcène devient polarisée. Nous avons obtenu deux régioisomères 5 et 6, dont chaque régioisomère contient deux diastérioisomères (5a, 5b) et (6a, 6b). L'obtention du régioisomère 5 est expliquée par l'effet stérique du groupement phényle porté par la nitrone 1 et le groupement hydroxyle de l'alcène 2. En effet, le rapprochement de l'alcène et de la nitrone s'effectue par l'état de plus basse énergie (minimisation des interactions des substituants). Les diastérioisomères sont obtenus en tenant

compte de l'isomérie de la nitrone (schéma 3). Ces produits ont le même Rf ce qui n'a pas permis leur séparation par chromatographie sur colonne. On a pu identifier ces produits uniquement par RMN H¹ et RMN C¹³.

- une bande à 3371 cm^-1, due à la vibration de valence de la liaison O-H - la bande de vibration de valence de la liaison _C=Carom à 1604 cm^-1

- la bande de vibration de valence de C-O à 1275 cm^-1 - la bande de vibration de valence de C-N à 1180 cm^-1

Dans l'analyse par spectroscopie de masse, le spectre de masse n'indique pas la présence du pic de l'ion moléculaire mais des fragments d'ions qui confirment la structure de la molécule.

Le schéma suivant montre l'explication de quelques fragments de régioisomère 5 et 6.

L'analyse par spectroscopie RMN H¹ précise d'une manière évidente, l'existence de deux régioisomères 5 et 6. Quant à l'identification de chaque diastérioisomère (5a, 5b, 6a et 6b) par la RMN ¹H, ceci s'est avéré très difficile, ce qui a nécessité l'emploi d'autres méthodes spectroscopiques plus développées^*.

Les protons des groupements méthylènes sur le C4 voient leurs signaux apparaître à 1.12 et 1.20 ppm sous la forme de multiplet vers la région des champs forts. Le proton situé sur le carbone C5 résonne sous forme de multiplet à 4.2 ppm. Ce phénomène de déblindage est du à l'effet attracteur des deux atomes d'oxygène voisins. Le signal du proton placé sur le carbone 3 apparaît sous la forme de doublet de doublets à 4.4 ppm. Ceci est dû à la présence, sur le carbone voisin, de l'atome d'azote. Les deux protons de CH2OH apparaissent à 3.6 et 3.7 ppm, chacun sous la forme

de doublet de doublets et le proton de l'hydroxyle résonne à 2.12 ppm (singulier). Les hydrogènes du groupement méthyle ont leur signal à 2.5 ppm sous la forme d'un singulier. Les protons du groupement phényle apparaissent comme suit :

Les protons du groupe CH2OH et celles situés sur C5 sont équivalents et résonnent à 2.6 et 2.7ppm sous la forme d'un doublet de doublets. Le proton en C4 voit son signal apparaître à 2.2ppm. Le pic du proton, appartenant au C3, apparaît à 3.5ppm sous la forme d'un doublet de doublet, le proton de OH à 2.12ppm et les protons de CH3 à 2.5 ppm sous la forme d'un singulier. Les protons du phényle apparaissent comme suit :

L'analyse par spectroscopie de RMN ¹³C indique aussi l'existence de ces régioisomères 5 et

Le carbone C3 résonne à 60 ppm du à l'effet de l'atome d'azote, et ce ci aussi pour C5 et CH2OH, le C4 résonne à champs fort (plus loin par rapport aux autres carbones) ; le CH3 résonne à 44.5ppm. Les carbones du groupement phényle résonnent entre 127 et 129ppm, le carbone 1résonne à champ faible (138ppm).

Le carbone en position 3 résonne à champ fort (pas d'effet électronique d'héteroatomes) les deux carbones CH2OHet C5 résonnent dans le même champ (ils sont presque équivalents) ; les carbones du noyau aromatique résonnent entre 124 et 127ppm.

2. Réaction avec l'anhydride maléique 3

La réaction entre la nitrone 1 et l'alcène 3, fournie un mélange de deux diastérioisomères (cis et trans), un est sous forme de poudre blanche après traitement par chlorure du méthylène, et l'autre sous forme d'huile rouge. La réaction se réalisée selon le schéma suivant :

Le mécanisme de l'obtention des deux diastérioisomères 7 et 8 est le suivant :

En spectroscopie infra rouge les deux diastérioisomères sont similaires. Ils montrent une bande d'absorption à 1800 cm^-1 dûe à la vibration de valence de C=O ; 1640 cm^-1 vibration de valence de C=C _arom; 1210 cm^-1 vibration de valence de C-O ; 1150 cm^-1 vibration de valence de C-N et 1080 cm^-1 vibration de valence de N-O.

Ces produits sont instables lors de l'analyse par GCMS ils donnent leur produits de départs.

3. Réaction avec le parafluorostyrène 4 :

L'alcène 4 porte un groupement aryle (4-fluorophényl), le fluore dans ce cas est un donneur d'électron ce qui donne un alcène fortement polarisé. Nous avons obtenu un produit sous forme d'huile après purification sur colonne de silice. La réaction avec 1 donne un mélange de deux diastérioisomères 9 et 10.

- une bande à 3000 cm^-1, due à la vibration de valence de la liaison C-Harom - la bande de vibration de valence de la liaison _C=Carom à 1600 cm^-1

- la bande de vibration de valence de C-O à 1210 cm^-1 - la bande de vibration de valence de C-N à 1250 cm^-1

Dans l'analyse par spectroscopie de masse, le spectre de masse indique la présence du pic de l'ion moléculaire à m/z =257.

La condensation entre les aldéhydes aliphatiques et aromatiques para substitués, en l'occurrence le benzaldéhyde, le para-nitro-benzaldéhyde, anisaldéhyde et propanaldéhyde, nous fournit les nitrones correspondantes avec des rendements variés en fonction de la structure de ces derniers et aussi de par la nature des groupements portés par le noyau benzénique de l'aldéhyde.

L'introduction de substituants donneurs d'électrons tel que le groupement méthoxy, joue un rôle important dans la formation des nitrones correspondantes, où l'on obtient de bons rendements (de l'ordre de 80%). Par contre les substituants attracteurs d'électrons, comme le groupement nitro, défavorisent la formation de nitrones, et l'on constate l'obtention de rendements faibles (environ 12%).

Les nitrones porteurs du groupement phényle sur l'atome d'azote sont plus stables et ceci est dû à la forte conjugaison qui existe dans la molécule.

Dans un ballon de 250 ml on introduit la nitrone 1 et l'alcène avec des quantités équimoléculaires. Le mélange est dissous dans le benzène ou le toluène et qu'on porte à reflux du solvant. L'évolution de la réaction est contrôlée par ccm. Après évaporation du solvant le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice.

1. Réaction entre 1 et 2.

La réaction est réalisée à partir de 0,56 g (4,148 mmol) de nitrone 1 et 0,24 g (4,148 mmol, 0.281 ml) de l'alcène 2 en solution dans le benzène. La réaction a lieu à reflux de ce solvant et pendant 24 heures. Après purification du mélange réactionnel on isole 0,57 g (2,95 mmol, 72%) des produits 5 et 6.

IR: 3350 (L) VO-H ; 3000(f) VC-Harom ; 2900 (f) VC-Haliph ; 1600 (m) VC=Carom ; 1410 (m) VC-O ; 1250 (m) vC-N ; 1180 (m) vN-O .

SM: 193 (0); 176 (35); 162 (10); 146(15); 132(5); 118(5); 105(20); 100(100); 91(20); 72(20); 56(20); 42(18); 41(5).

RMN H¹ (CDCl3) : 2,2 (m, H en C4,); 2(s, OH); 2,5(s, CH3); 2,75 (m, 2H en C5 et CH2OH); 3,5 (m, H en C3).

RMN C¹³ (CDCl3): 40 (C4); 44.5 (CH3); 74 (C3); 77 (C5); 76 (CH2OH) Les carbones du phényle apparaît comme suit:

2. Réaction entre 1 et 3

La réaction s'effectue à partir de 0,135 g (1 mmol) de nitrone 1 et 0,098 g (1 mmol) de l'alcène 3, en solution dans 40 ml du benzène anhydre, à reflux pendant 16 heures. Après traitement

par le chlorure du méthylène on isole 0,134 g (0,575 mmol) de poudre blanche (80%), et 0,034 g (0,146mmol) d'huile rouge (20%). Le rendement total est de l'ordre de 72 %.

IR (KBr) : 2960 (f) VC-Harom ; 1720 (m) VC=O, 1600 (m) VC=Carom ; 1210 (m) VC-O ; 1150 (m) VC-N ; 1049 (m) VN-O.

IR (KBr) : 2940 (f) VC-Harom ; 1800 (m) VC=O , 1640 (m) VC=Carom ; 1210 (m) VC-O ; 1150 (m) VC-N ; 1080 (m) VN-O .

3. Réaction entre 1 et 4.

A 500 mg (3,7 mmol) de 1, dissous dans 20 ml de benzène, on ajoute 3,85 mg (0,44 ml, 3,7 mmol) de 4 dissous dans la même quantité de benzène anhydre, et porté à reflux pendant 24 heures. Après purification du brut on a obtenu 575 mg (2,23 mmol, 60%) du produit 9.

IR (CH2Cl2) : 3000 (f) VC-Harom ; 1600 (m) VC=C, 1 ; 1210 (m) VC-O ; 1250 (m) VC-N ; 1145 (m) VN-O.

SM : 259 (2) ; 257 (10) ; 211(45) ; 196 (5) ; 134 (100) ; 115 (20) ; 106 (10) ; 91 (15) ; 77 (20) ; 65 (10) ; 41 (10).

Bibliographie

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Annexe

									^\----........^9914:. 94.34 ----____\ \-....._ 91 li . 62 92933, ₁₃8 _e2, ₅ : ₄0 ₆1 :⁹E; 1⁴1

Dans la première partie de ce travail, les résultats que nous avons obtenus au cours de nos travaux sont globalement positifs. En effet sur le plan de la synthèse, nous avons accédé à des nitrones par la réaction de condensation entre les aldéhydes et les hydroxylamines-N-substituées. Sur le plan de l'analyse spectrale nous avons pu identifié les produits préparés par les méthodes spectroscopiques usuelles.

Dans la deuxième partie de ce travail, on s'est intéressé à la synthèse des isoxazolidines à partir des nitrones initialement préparées. Nous pouvons dire que la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, entre ces composés préalablement synthétisés d'une part, et les oléfines d'autre part, est une méthode très efficace pour l'obtention des isoxazolidines chirales et racémiques. L'efficacité et la régiosélectivité de cette réaction sont généralement dépendants des facteurs stérique et électronique des substrats de départ.

La réaction de l'a-phényl-N-méthylnitrone avec l'alcool allylique n'est pas régiosélective, où elle donne un mélange de deux régioisomères et deux diastérioisomères ceci est dû à l'effet stérique du groupement phényle porté par la nitrone, et du groupement hydroxy de l'alcène. Tandis que pour le para fluorostyrène la réaction est régiosélective du fait de l'influence des deux facteurs, à savoir l'effet électronique de l'atome du fluore en position para, dans le styrène, et l'effet stérique du groupement aryle porté par cette alcène.

La réaction de l' a-phényl-N-méthylnitrone avec l'anhydride maléique donne un seul régioisomère qui est dû essentiellement à l'alcène symétrique.

Dans toutes ces réactions on a obtenu un mélange de deux diastérioisomères endo et exo (à savoir cis et trans), La régiosélectivité et la diastériosélectivité de cette réaction sont déterminés à partir de l'analyse spectrale des produits.

Dans le prochain travail nous essayerons de synthétiser des isoxazolidines optiquement actifs par l'introduction du groupement chiral sur les substrats ou l'utilisation de catalyseurs chiraux, et par de la approfondir nos connaissances sur la synthèse asymétrique.

Synthèse des isoxazolidines par réaction de cycloaddition dipolaire-1,3 entre nitrones et olefines

Dédicaces

Remerciements

Résumé :

Abstract:

Abréviations

SOMMAIRE

Partie I. Synthèse des nitrones

Chapitre I. Rappels bibliographique

Introduction Générale

INTRODUCTION GENERALE

Partie I Synthèse des Nitrones

Chapitre I Rappels Bibliographiques

Introduction

I- Rappels bibliographiques :

I. 1 A partir de l'hydroxylamine-N-substitué :

I. 1.1 Réaction de condensation.

a. Sur un aldéhyde.

b. Sur un composé carbonylé.

1.1.2 Réactions d'oxydation.

a. Par l'hypochlorite de sodium (eau de javel).

c. Par le dioxyde de manganèse.

d. Par le chlorure de Sulfinimidoyle en présence de DBU

1. 2. A partir d'oximes.

1.3. A partir de composés nitrosés :

1.6. A partir d'imines.

Chapitre II Résultats

a. Réaction avec le propanaldéhyde.

b. Réaction avec le n-hexanaldéhyde.

c. Réaction avec le benzaldéhyde.

d. Réaction avec le 4-nitrobenzaldéhyde.

e. Réaction avec l'anisaldéhyde.

2. Synthèse de l'a, N-diphénylnitrone 8 à partir de la N-phénylhydroxylamine 2 et du benzaldéhyde.

3. Synthèse de a-phényl-N-(4-hydroxy)-phényl-nitrone 9 par réaction entre le benzaldéhyde et le para-hydroxynitrobenzène :

Conclusion

Partie Expérimentale

Bibliographie

Annexe

Partie II Synthèse des Isoxazolidines

Chapitre I Rappels Bibliographiques

Introduction

I. Rappel bibliographique.

1. A partir de nitrones.

1-a. Réaction avec les alcènes

1. b. Réaction avec l'énolate de lithium.

Chapitre II Résultats

Résultats

2. Réaction avec l'anhydride maléique 3

3. Réaction avec le parafluorostyrène 4 :

Conclusion

Partie Expérimentale

1. Réaction entre 1 et 2.

2. Réaction entre 1 et 3

3. Réaction entre 1 et 4.

Bibliographie

Annexe

Conclusion Générale

Partie I
Synthèse des Nitrones

Chapitre I
Rappels Bibliographiques

Chapitre II
Résultats

Partie II
Synthèse des Isoxazolidines

Chapitre I
Rappels Bibliographiques

Chapitre II
Résultats