Memoire Online - Synthéses et activité antimicrobienne de Bis-N-Nucléosides Dérivée de L- Acide Tartrique

INTRODUCTION GENERALE.............................................................................................2

A-1-1.Introduction.......................................................................................................6

A-1-2. Propriétés.........................................................................................................7

A-1-3. Caractéristiques................................................................................................9

A-1-4. La Chiralité d'acide Tartrique...............................................................................10

A-1-5. Acide (2R,3S) -Tartrique........................................................................................12

Introduction......................................................................................................................15

A-2-1- Les Nucléosides et Nucléotides : Définition ; Structures ...........................................16

A-2-2- Structure et Fonction de l'ADN............................................................................19

A-2-3- Naturelles Nucléosides.........................................................................................20

A-2-4- Description et Classification des Analogues de Nucléosides......................................25

A-2-5- Synthèse des Nucléosides...................................................................................43

A-2-5-1- Méthode de Hilbert et Johnson.................................................................43

A-2-5-2- Méthode de Vorbrüggen...........................................................................44

A-2-6- Synthèse d'Acyclo- N-Nucléosides..........................................................................46

A-2-7- Nucléoside Antibiotiques........................................................................................50

Objet de travail.............................................................................................................53

B-1-1- L(+) tartrate de diéthyles........................................................................................56

B-1-2- Di hydrazides L (+) tartrique....................................................................................56

B-1-3- Bis-1, 3,4-oxadiazole-5-thione .................................................................................57

B-1-4-Bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) tartaric acid..........................................58

B-1-5- Bis-(4-arabinosidene-amino -5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) tartaric acid ....................59

B-2-1- Les Essais Biologiques.............................................................................................62

B-2-2- Résultats des Tests Biologiques.................................................................................66

B-2-3- Description des Résultats des Tests Biologiques...........................................................68

C-1-Généralité.................................................................................................................71

C-2- Synthèse et Identification.............................................................................................73

C-2-1- Préparation de L (+) tartrate de diéthyles..................................................................73

C-2-2- Préparation de Dihydrazides L (+) Tartrique..............................................................74

C-2-3-Préparation de Bis-1, 3,4-Oxadiazole-5-Thione............................................................74

C-2-4- Préparation de Bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4]Triazol-3-yl) .....................................75

C-2-5- Préparation de Bis-(4-arabinosidene-amino -5-mercapto-4H-[1,2,4] Triazol.......................76

C-3- Les Essais Biologiques.................................................................................................77

CONCLUSION GENERALE.................................................................................................80

BIBLIOGRAPHIE................................................................................................................82

INTRODUCTION GÉNÉRALE

Les nucléosides constituent les éléments fondamentaux des acides nucléiques (ADN ou ARN).

L'importance biologique de ces composes est apparue des la première moitie du vingtième siècle en raison de leur rôle dans la transmission de l'information génétique et dans la synthèse des protéines. Cette fonction particulière implique que ces composes, après quelques modifications, constitue une source importante d'agents thérapeutiques.

Les très nombreuses recherches effectuées depuis les trois dernières décennies, ont montre des applications des nucléosides comme antirétroviraux, antiviraux et anticancéreux. Si des molécules comme l'AZT (3'-azido-3'-désoxythymidine, anti-HIV), le (2',3'-didéhydro-2',3'-didésoxythymidine, également anti-HIV) ou l'acyclovir [9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) guanine, anti herpes] ont été largement médiatisées, on ne dispose que d'un éventail relativement modeste de molécules réellement actives.

Sur la partie sucre. La modification chimique de ces composes nécessite donc une attention particulière aussi bien dans le choix des réactions employées que dans les protections des diverses fonctions.

La recherche de nouvelles molécules de types nucléosides acycliques reste un sujet

qui peuvent apparaitre vis a vis de telle ou telle structure. Avec les nucléosides antibiotiques En raison du grand nombre de cibles l'activité de ces composes ne peut cependant que très

difficilement être prédite a l'avance, il est donc nécessaire de synthétiser de

nouvelles molécules et de les tester ; La modification du nucléoside peut être effectuée soit au niveau de la partie base soit au niveau de la partie sucre.

quelques nucléosides originaux en raison de leur impact vis a vis de Nombreux virus et retrovirus. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés a la synthèse oxadiazole et de nouveaux analogues nucléosides Triazoliques ; Ce dernier est un antibactérien et plus exactement un agent antifungique qui crée un lien chimique fort avec les bases de l'ADN.

Le bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique , Bis-1, 3,4-oxadiazole-5-thione et le dernier nucléoside avec bis-(4-arabinosidene-amino -5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique :ont été synthétisés de l'acide l-tartrique et caractérisés par IR.NMR et activité biologique contre les micro-organismes : Escherichia coli ATTC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATTC10145, la pseudotuberculose ATTC 911, l'enterocoque ATTC faecalis 29212, Staphylococcus aureus ATTC 25923, les albicans ATTC 60193 ; en général les bactéries :Escherichia coli ATCC 25922 (Gram négatif) et Staphylococcus aureus ATCC 25923 (Gram positif) ; Candida albicans ATCC 60193 (fungique bactérie) ;elles correspondent aux souches de référence utilisées pour valider les tests de sensibilité aux notre molécules. les résultats ont prouvé que les composés ont différents effets.

PARTIE A (THEORIQUE)

CHAPITRE 1

ACIDE TARTRIQUE

A-1-1. Introduction
L'acide tartrique, connu depuis l'Antiquité sous la forme¹ du "sel acide de potassium", a été découvert en 1769 par le chimiste suédois Scheele, qui fit bouillir du tartre avec de la craie et décomposa le produit en présence d'acide sulfurique ; qui parvint à l'extraire en décomposant son sel de calcium par apport d'acide sulfurique, méthode d'extraction encore utilisée de nos jours.
Il existe 4 formes stéréo-isomères d'acide tartrique, mises en évidence par Louis Pasteur lors de ses travaux de recherche sur l'activité optique des molécules dissymétriques (1848-1860). Très répandu dans le règne végétal, l'acide tartrique L(+) est la seule forme naturelle. On le trouve dans de nombreux fruits, en particulier le raisin. Entrent dans sa fabrication, au titre de matières premières, des résidus naturels exclusivement issus de la vinification, et l'eau est le seul solvant utilisé en cours de process.

L`acide tartrique² est le nom usuel de l'acide 2,3-dihydroxybutanedioïque a pour formule brute C₄H₆O₆. et de poids moléculaire150gm/mole. Sa formule semi-développée est HOOC-CHOH-CHOH-COOH. La vigne est le seul végétal à produire de l'acide tartrique et à l'accumuler dans ses fruits qui sont les baies de raisins. Il s'y trouve à l'état libre³ et à l'état salifié avec de nombreux sel minéraux et principalement le calcium et le potassium (pour former le tartrate de calcium et le bitartrate de potassium). Ces deux sels sont très ²peu soluble dans les vins, leurs présence en excès provoque des précipitations dans le vin (cristallisation tartrique).

Il peut être synthétisé. C'est le principal acide du vin (provenant du raisin), sous sa forme D(+).

Les ions tartrates sont utilisés ¹dans la liqueur de Fehling pour tester la présence d' aldéhydes. Le tartrate de potassium évite une cristallisation du vin en bouteille, phénomène exploité dès l'antiquité par les grecs et les romains.

L'acide tartrique active la salivation¹ ; il est légèrement laxatif et diurétique. Il se présente sous la forme de cristaux transparents incolores solubles dans l'eau. Les sels de l'acide tartrique sont les tartrates qui sont toujours à craindre et sont évités en traitant le vin par le froid, pour éliminer le maximum de tartre, éventuellement en ajoutant un inhibiteur de cristallisation (acide métatartrique). On détecte l'acide tartrique par le résorcinol.

Louis Pasteur ²a étudié l'activité optique des isomères optiques des tartrates. La fermentation des jus de raisin produit sur la surface interne du récipient une croûte blanche de tartrate acide de potassium ou tartre brut. Le tartre brut, bouilli en présence d' acide chlorhydrique dilué, précipite sous forme de tartrate de calcium, par addition d'hydroxyde de calcium. Son traitement par de l' acide sulfurique dilué libère la forme dextrogyre (D) de l'acide tartrique, composé qui fait tourner le plan de polarisation de la lumière polarisée vers la droite. L'acide D-tartrique a une température de fusion de 170 °C et est facilement soluble dans l'eau et l'alcool. Il est insoluble dans l'éther. Il existe une autre forme de l'acide tartrique, l'acide L-tartrique ( lévogyre). Elle a la même structure que la forme D, mais fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la gauche. Cet acide fut préparé pour la première fois par Louis Pasteur, à partir du sel d'ammonium et de sodium. L'acide tartrique préparé en laboratoire est un mélange équimolaire des formes dextrogyre (D) et lévogyre (L). Ce mélange, dit racémique, ne modifie pas la direction du plan de polarisation de la lumière. Il existe une autre variété, l'acide mésotartrique, qui ne modifie pas non plus la direction du plan de polarisation de la lumière.

Cristaux incolores ³(ou poudre cristalline blanche), transparents, très résistants, dépourvus d'eau, stable à la lumière et à l'air et sans odeur. L'acide tartrique confère au vin une saveur acide; en présence équilibrée, il donne au vin une sensation gustative de fraîcheur alors qu'en quantité insuffisante le vin paraît mou et plat. L'acide tartrique participe aussi au maintien du pH du vin (bas), il permet ainsi le contrôle de l'implantation de certains micro-organismes (y compris les bactéries indésirables comme celles responsables de la maladie de la tourne).

Ø Utilisations
Les applications courantes³ de l'acide tartrique L(+) se situent dans les secteurs alimentaire, pharmaceutique et vinicole :

· Pour l'acidification des moûts de vin.

· Comme acidifiant et stimulateur du goût dans les bonbons, gelées, confitures, nectars de fruits, crèmes glacées, gélatines et pâtes.

· Dans les conserves de fruits, légumes, poissons où il intervient comme antioxydant synergique et stabilise également le Ph, la couleur, le goût et la valeur nutritive.

· Dans les graisses et huiles où il prévient le rancissement par son effet antioxydant.

· Dans la préparation de boissons gazeuses. Il est utilisé comme acide solide dans les cachets contre les indigestions et les maux de tête. Lorsqu'on les met dans l'eau, l'acide se dissout et réagit avec le bicarbonate de sodium pour libérer du dioxyde de carbone gazeux.

· Comme émulsifiant et conservateur dans la fabrication de pains et de viennoiseries industrielles.

· Dans l'industrie pharmaceutique où il sert d'excipient et de support du principe actif aidant à corriger la basicité.

· Sa stabilité et sa grande solubilité en font une source d'acidité très prisée pour les poudres et cachets effervescents.
Toutefois, l'acide tartrique L(+) est également employé dans d'autres domaines :

· Dans l'industrie du ciment et du plâtre, où son pouvoir de retardateur de prise rend plus aisées les manipulations.

· Pour le polissage et le nettoyage des métaux.

Une représentation utile est la projection de Fischer. Il faut faire attention que contrairement à ce que pourrait laisser croire un examen rapide de ces projections, il n'existe pas de centre de symétrie dans ces molécules. En effet la chaîne carbonée n'est pas plane mais cambrée vers l'arrière.

Les configurations absolues ⁴sont données par les règles de Cahn , Ingold, Prelog. Ces molécules constituent le couple de configuration relative (R*R*). Les acides (2R, 3R) et (2S, 3S) tartriques sont largement utilisés dans la préparation de nombreux réactifs chiraux. Ils constituent une source de chiralité à la fois pratique et de coût modique. Un exemple est la préparation du ligand DIOP d'un complexe au ruthénium utilisé comme catalyseur d'hydrogénation énantiosélective.

A-1-5- Acide (2R, 3S)-Tartrique
Bien qu'il y ait deux atomes de carbone asymétriques⁴ dans leur molécule, il existe trois et non quatre acides tartriques car les configurations (2R, 3S) et (2S, 3R) sont les mêmes :

La molécule ci-dessous est superposable à son image dans un miroir. Elle n'est donc pas chirale. Il s'agit d'un exemple de composé méso.

La molécule d'acide (2R, 3S)-tartrique, possède une conformation dans laquelle on trouve un plan de symétrie S situé entre les atomes de carbone 2 et 3. Ce plan apparaît nettement sur la représentation de Cram de la conformation éclipsée (B) ou sur la projection de Fischer (C) de la molécule.

Notons qu'il existe des conformations chirales de l'acide (2R, 3S)-tartrique. Ces conformations possèdent la même énergie potentielle microscopique et elles sont donc en quantités égales. Les propriétés macroscopiques de l'acide (2R, 3S)-tartrique sont celles d'une molécule achirale.

INTRODUCTION

Les chercheurs, et plus particulièrement les chimistes, s'intéressent depuis longtemps

aux nucléotides. Durant les années 50, la découverte de la structure de l'acide

désoxyribonucléique (ADN) et la compréhension du rôle des acides nucléiques au coeur des

cellules, ont suscité un vif intérêt au sein du corps scientifique. L'inhibition du

fonctionnement des acides nucléiques a fait l'objet de nombreux travaux en particulier il a

clairement été démontré que les analogues de nucléosides interfèrent avec les nucléosides

naturels, modifiant ainsi le métabolisme cellulaire. Les propriétés thérapeutiques de ces

composés sont très variables : anti tumorales ou antivirales. Ces dernières années, une grande variété de composés hétérocycliques soutenant l'anneau 1H-1,2,4-triazole Ont été due synthétisés à leurs activités biologiques de large spectre comprenant activities^5-7 : anti-inflammatoire, insecticide, antiviral et anti tumoral, dont certaines ont été développées en agents commercialement antifongiques tels que le triadimefon, le triadimenol et le diniconazole ils ont précédemment synthétisé beaucoup de genres de composés hétérocycliques tels que les dérivés 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole et

1,2,3-triazole qui ont montré la croissance ^8-10de normalisation :antibactérienne, antituberculose et de plantes. Il est bien connu que la synthèse des nucléosides tende à contenir la multi-structure dans une molécule. L'activité biologique d'un Nucléoside

peut être améliorée par la promotion de sa combinaison avec la microstructure des cellules et de l'accumulation de diverses activités biologiques résultant de l'incorporation de différents noyaux hétérocycliques et non-hétérocycliques dans elle. Incité par les faits mentionnés ci-dessus et en vue de obtenez nouveau et améliorez les agents biologiquement actifs.

nucléosides ainsi que leurs rôles dans les traitements de l'herpès. Cela passera par

une nécessaire présentation d'autres notions que sont les nucléotides, les polynucléotides ainsi

Comme nous l'avons mentionné dans l'introduction générale, les nucléosides sont des

molécules naturelles d'une importance capitale car ils jouent un rôle essentiel dans de très

nombreux processus biologiques. Ce sont des précurseurs de l'acide désoxyribonucléique

Les nucléosides sont des glycosylamines⁸ faits en attachant un nucléobase (souvent désigné simplement sous le nom de la base) à un ribose ou à un anneau de deoxyribose. Les exemples de ces derniers incluent la cytidine, l'uridine, l'adénosine, la guanosine, la thymidine et l'inosine. En bref, un nucléoside est une base liée pour sucrer. Les nucléosides peuvent être phosphorylés par les kinases spécifiques dans la cellule, produisant les nucléotides, qui sont les modules moléculaires de l'ADN et de l'ARN.

Des nucléosides sont produits pendant que la deuxième étape dans la digestion d'acide nucléique, par lequel les nucleotidases décomposent des nucléotides (tels que le nucléotide de thymine) en nucléosides (tels que la thymidine) et phosphate. Les nucléosides, à leur tour, sont plus tard décomposés en lumen du système digestif par des nucleosidases en bases et ribose (ou deoxyribose) azoté, et intérieur la cellule par des phosphorylases de nucléoside en bases azotées, et ribose-1-phosphate (ou deoxyribose-1-phosphate).

Des nucléosides peuvent être produits en combinant des nucléobases avec des anneaux de deoxyribose aussi bien (Figure A-4). Les nucléosides diffèrent des nucléotides en ayant un groupe d'hydroxyle attaché au carbone le numéro 5 (celui qui ne sont pas dans l'anneau) du ribose, plutôt que d'un ou plusieurs des groupes de phosphate.

Ces acides sont constitués de sous unités appelées nucléotides, qui renferment le patrimoine

héréditaire de chaque individu et le code génétique permettant à chaque cellule de reproduire

Du point de vue structural, les nucléosides résultent de l'assemblage d'une base azotée

(purique ou pyrimidique) et d'une partie glucidique (ribose pour l'ARN et désoxyribose pour

Les nucléotides résultent de la phosphorylation des nucléosides. Ainsi on appelle nucléotide, tout motif complet qui comporte un groupe phosphate, un sucre et une base azotée

La liaison entre les différents nucléosides d'un nucléotide est assurée par de l'acide

On appelle oligonucléotides et polynucléotides , des macromolécules constituées par

L'enchaînement de plusieurs nucléotides reliés entre eux par une liaison 3',5'-phosphodiester.

Un seul groupement phosphoryle réunit les deux nucléotides contigus en estérifiant d'une part

L'hydroxyle en position 3' d'un premier nucléotide et d'autre part l'hydroxyle en position 5'

J.D. Watson et F.H.C. Crick.1 ont proposé en 1953, une structure de l'ADN. Elle

Comprend deux chaînes de poly nucléotides présentant dans l'espace une configuration

hélicoïdale : elles s'enroulent autour d'un axe central imaginaire en formant une double hélice

Ces deux brins de nucléotides sont antiparallèles, les deux squelettes pentose-phosphate se

trouvent sur les bordures extérieurs de l'hélice, alors que les bases azotées se font face à

l'intérieur et s'apparient par des liaisons hydrogène qui maintiennent ensemble les deux brins.

Dans cette double hélice, chacune des bases azotées a un complément exclusif : l'adénine est

toujours appariée avec la thymine et la guanine avec la cytosine (ces bases sont

Dans la dernière partie du 20ème siècle l'industrie pharmaceutique a développé un intérêt croissant pour les analogues des nucléotides et des nucléosides.

Les nucléotides sont des esters de phosphate des nucléosides, se composant d'une partie de sucre, d'un ribose (â--D-ribofuranose) et d'un désoxyribose 2 (2-deoxy- â -D-ribofuranose), respectivement ; ceux-ci sont liés à une base de purine ou de pyrimidine par une obligation â -N-glycosidique par N9 de la purine et du N1 de la base hétérocyclique de pyrimidine.

L'adénine de bases de purine (6-aminopurine) et la guanine (2-amino-6-oxypurine) sont communes à l'ARN et à l'ADN, de même que la cytosine de base de pyrimidine (aminopyrimidine 2-oxy-4-). Cependant, le uracile de base de pyrimidine (2,4-dioxy-pyrimidine) est seulement trouvé en ARN tandis que thymine, (pyrimidine 2,4-dioxy-5-méthyle) l'appareillement bas l'équivalent, est trouvé en ADN. Invariablement, en tous les nucléosides naturels, la configuration au centre anomérique (C-1 ') est â. Tableau A-2-1

En 1909, on a proposé le terme "nucléoside" par Levene et Jacobs pour décrire les dérivés d'hydrate de carbone des purines et du pyrimidines¹¹.(adenine ou la guanine) ou la base hétérocyclique de pyrimidine (cytosine, thymine ou uracile) par l'intermédiaire d'une obligation glycosidique, par le N-9 de la purine ou le N-1 de la base de pyrimidine .

Il n'avait pas lieu jusqu'aux années 60, cette chimie impliquant des nucléosides et des nucléotides a fourni l'infrastructure fondamentale et la méthodologie synthétique nécessaires pour produire de nombreux nucléosides naturels et structurellement modifiés biologiquement actifs. L'activité biologique des agents anticancéreux tels que 5-fluoro-2'-deoxyuridine (FUDR), arabinosylcytidine (ara-C), 8-azainosine, avec la découverte d'un nucléoside antiviral efficace :arabinosyladenosine (ara-A) et l'agent antitumoral , toyocamycin a indiqué

la valeur potentielle des analogues modifiés de nucléoside en tant qu'agents chimio- thérapeutiques^12 ;13

Plus tard ; l'importance de ces analogues de nucléoside a été réaffirmée avec l'apparition d'HIV comme agent étiologique principal d'AIDS.¹⁴ que la première drogue approuvée pour le traitement d'HIV était le nucléoside modifié AZT qui empêche HIV-1 transcriptase.¹⁵ renversé en outre, plusieurs autres analogues de nucléoside impliqués dans l'inhibition du transcriptase HIV-1 renversé, à savoir le ddC, le ddI, les d4T et les 3TC, ont fourni bien plus de signification à l'utilisation des analogues de nucléoside en tant qu'agents chimiothérapeutiques biologiquement efficaces (le figure A-10).^{14,16 ,17}

D'autres approches aux modifications des purines ont impliqué l'incorporation d'autres hétéroatomes tels que le soufre ou l'oxygène, qui permettent à la partie hétérocyclique de maintenir son aromaticité¹⁸. Les modifications impliquant d'autres bases hétéro aromatique telles que le démuni de pyrimidines aussi intensivement étudié que des purines, cependant, leurs modifications ont principalement eu comme conséquence les nucléosides pyrimidine-basés par aza/deaza et les systèmes¹⁹ prolongés d'anneau de pyrimidine. 5-Azacytidine, avec son analogue 2'-deoxy, a montré l'activité biologique significative contre des cellules de la leucémie L1210 et est actuellement employé dans la médicine.

Une autre modification structurale qui a été intensivement employée est le remplacement isosteric de l'oxygène de furanose de la partie de sucre avec une sous-unité de méthylène (où X = CH₂) ayant pour résultat un nucléoside carbocyclique (Figure A-12).

Dans la médecine plusieurs analogues de nucléoside sont employés en tant qu'agents antiviraux ou anticancéreux. La polymérase virale incorpore ces composés avec des bases de non-canon. Ces composés sont activés dans les cellules en étant converti en nucléotides, ils sont administrés comme nucléosides puisque les nucléotides chargés ne peuvent pas facilement croiser des membranes de cellules⁵. Dans la biologie moléculaire plusieurs analogues de sucre de l'épine dorsal existent. En raison de la basse stabilité de l'ARN, qui est enclin à l'hydrolyse, on emploie plusieurs analogues plus stables de l'alternative nucleoside/nucleotide qui lient correctement à l'ARN¹⁰. Ceci est réalisé en employant un sucre différent d'épine dorsale. Ces analogues incluent LNA, le morpholino, PNA.

Un acide nucléique verrouillé (LNA)⁸ (Figure A-13) souvent désigné sous le nom de l'ARN inaccessible, est un nucléotide modifié d'ARN. La partie de ribose d'un nucléotide de LNA est modifiée avec un pont supplémentaire reliant les carbones 2'et 4'.

L'acide nucléique de peptide (PNA)⁸ :est un polymère artificiellement synthétisé semblable à l'ADN ou à l'ARN et est employé dans la recherche biologique et les traitements médicaux. PNA n'est pas connu pour se produire naturellement sous les formes modernes de la vie.

Ces bandes de nucléotides d'un sucre non-canon, dideoxyribose qui manque du groupe de l'hydroxyle 3'(qui accepte le phosphate) et ne peut pas donc obligation avec la prochaine base, terminant la chaîne comme les polymérases d'ADN la confondent avec un deoxyribonucleotide régulier.

Les analogues de nucléosides⁹ constituent des structures aptes à inhiber les virus ;

des N-nucléosides et des C-nucléosides. Les anciens sont des nucléosides ayant une obligation entre le carbone anomérique de la partie de sucre et l'azote de la partie basse tandis que les derniers ont une obligation entre le carbone anomérique et le carbone de la base.

En outre, chaque partie du sucre ou de la base peut être modifiée. Les changements de la partie de sucre de nucléosides incluent des modifications des substituants de sucre et du remplacement de l'oxygène avec un autre atome. Ces changements peuvent produire des variations importantes d'activité et de degré biologiques¹⁰ de toxicité sélective, aussi bien que dans leurs propriétés chimiques et physiques respectives. En particulier, les modifications du 2'- et les 3'- des positions ont produit des composés avec une large gamme d'activité biologique.

La substitution de l'oxygène 4'-d'anneau avec d'autres hétéroatomes affecte la conformation et les propriétés biologiques du nucléoside. Des nucléosides dont X l'oxygène d'anneau du sucre est remplacé par le carbone, l'azote, le soufre, et le phosphore s'appellent généralement les nucléosides carbocycliques, azanucléosides, thionucléosides, et phosphanucléosides, respectivement (Figure A-14). Un exemple d'une utilisation médicale de cette classe des nucléosides a été le 4'-thionucleosides, qui montre un large spectre d'activité biologique et de stabilité chimique et enzymatique augmentée⁶. Les nucléosides cycliques, Ces nucléosides sont des didésoxynucléosides qui, sous leur forme triphosphatée, interfèrent avec la réplication virale de deux manières : soit en inhibant la transcriptase inverse par compétition avec les substrats naturels, soit par incorporation dans la chaîne d'ADN proviral en formation²⁰. Dans ce dernier cas ils agissent en tant que terminateurs de la chaîne du fait qu'ils ne possèdent pas d'hydroxyle en 3'.

X-Cyclique-Y ;K-Nucléoside X-Acyclo-Y ;K-Nucléoside X-Seco-Acyclo-Y ;K-Nucléoside

Y,K= N Aza-Cyclo-N-Nucléoside Aza-Acyclo-N-Nucléoside Aza-Seco-Acyclo-N-Nucléoside

Y,K=O Aza-Cyclo-O-Nucléoside Aza-Acyclo-O-Nucléoside Aza-Seco-Acyclo-O-Nucléoside

Y,K=S Aza-Cyclo-S -Nucléoside Aza-Acyclo-S -Nucléoside Aza-Seco-Acyclo-S -Nucléoside

Y,K=C Aza-Cyclo-C -Nucléoside Aza-Acyclo-C -Nucléoside Aza-Seco-Acyclo-C -Nucléoside

Y,K= N Thio-Cyclo-N-Nucléoside Thio-Acyclo-N-Nucléoside Thio-Seco-Acyclo-N-Nucléoside

Y,K=O Thio-Cyclo-O-Nucléoside Thio-Acyclo-O-Nucléoside Thio-Seco-Acyclo-O-Nucléoside

Y,K=S Thio-Cyclo-S -Nucléoside Thio-Acyclo-S -Nucléoside Thio-Seco-Acyclo-S -Nucléoside

Y,K=C Thio-Cyclo-C -Nucléoside Thio-Acyclo-C -Nucléoside Thio-Seco-Acyclo-C -Nucléoside

Y,K= N Carbo-Cyclo-N-Nucléoside Carbo-Acyclo-N-Nucléoside Carbo-Seco-Acyclo-N-Nucléoside

Y,K=O Carbo-Cyclo-O-Nucléoside Carbo-Acyclo-O-Nucléoside Carbo-Seco-Acyclo-O-Nucléoside

Y,K=S Carbo-Cyclo-S -Nucléoside Carbo-Acyclo-S -Nucléoside Carbo-Seco-Acyclo-S -Nucléoside

Y,K=C Carbo-Cyclo-C -Nucléoside Carbo-Acyclo-C -Nucléoside Carbo-Seco-Acyclo-C -Nucléoside

est le plus grand groupe ; les membres classiques sont (T), ^21-23 3'-amino-3'-deoxyadenosine ^24
-25 (Fig A-16) le decoyinine (angustmycin A); psicofuranine (d'angustmycinC) ^{26 -27}; 3'-deoxyadenosine (cordycepin) ^28-29, et arabinofuranosyladenine (Ara A).

Ils sont tous les analogues d'adénosine avec des sucres modifiés. Le triphosphate de Cordycepin a été employé intensivement pour étudier le mécanisme synthèse de ARN. Ara A, d'abord d'isolement dans l'éponge marine et plus tard des filtrats de culture de streptomyces d'antibiotiques^30-31, est employé actuellement comme agent antiviral. 2'-Amino-2'-deoxyadenosine (Fig A-16) a été découvert comme métabolite d'Actinomadura ayant l'activité d'antimycoplasma³².

Formycins A (Fig A-17) et B sont des nucléosides de pyrazolopyrimidine. Pyrazomycin (pyrazofurin) est un nucléoside de pyrazole. Showdomycin a un anneau de maleimide et le minimycin (oxazinomyciri) a un anneau d'oxazinedione. La chimie et la biologie de ce groupe ont été intensivement passé en revue^36-39 .que ce groupe de nucléoside a été montré pour avoir un précurseur biosynthétique commun, glutamate et comme montré

dans (Fig A-17), l'anneau de maleimide du showdomycin est formée de carbons-2, 3, 4 et 5 de glutamate^40-41,cependant de minimycin utilise les carbones-3, 4 et 5,^{42 -43}et l'anneau de pyrazole de formycin^{44 -45}et de pyrazofurin⁴⁶ est formé de les carbones-1, 2, 3 et 4.

Les C-Nucléosides ont C1 'de leurs parties de sucre liées à différents hétérocycles par une obligation de carbone-carbone. Bien que les N-nucléosides, avec un lien glycosidique de

C1'-N soient naturellement prédominants, il y a également les C-nucléosides normaux, avec un lien glycosidique de C1'-C.

Due à leur obligation glycosidique de c-c, C-nucléosides sont stable à l'hydrolyse enzymatique et montrent souvent les propriétés d'antibactérien, antivirales et antitumorales. En outre, beaucoup de C-nucléosides normaux et artificiels ont été récemment synthétisés et on l'a constaté que la plupart d'entre elles possède des activités biochimiques.

Isonucleosides sont une classe spéciale des nucléosides modifiés en lesquels la partie basse est située le carbone à 2'- ou à 3'- de sucre.

La synthèse des isonucléosides est basée sur le fait que même avec la transposition de la base hétérocyclique au 2'- ou 3'-position, l'arrangement spatial entre la base et le groupe 5'-hydroxy est maintenu, et la "nouvelle" obligation glycosidique est plus stable vers l'hydrolyse enzymatique que la classique⁶.

les L-nucléosides, les énantiomères des D-nucléosides normaux, ne sont pas généralement identifiés par les enzymes mammifères normales, mais sont identifiés par les enzymes virus-codées ou bactériennes. Ceci a comme conséquence la toxicité minimale de centre serveur et la bonne activité d'antiviral/antibacterial. Par conséquent elles sont récemment devenues d'intérêt en raison de leur activité antivirale potentielle contre HIV⁶.

en 1972, à des Bobek, Whistler et Bloch⁴⁹ ont réussi les 4'-Thio-Derivées de composé de l'antibiotique Toyocamycin (7-Cyano-7-deazaadenosin,) ^50,51 (Fig A-20) ainsi que les autres dérivés représentés. Le Toyocamycin lui-même est plus significatif un dérivé dans pur importante d'activité anti-Tumeur. Tous le Nucléoside représenté ont montré clairement un effet inhibitrice sur cela dans vitro-Wachstum de L-1210 les cellules. 4'Thiotoyocamycin lui-même se sont avérés dehors plus activement.

Les nucléosides carboxyliques, en lesquels la partie de D-ribose du nucléoside est remplacée par un système de cyclopentane ⁵³, sont stables vers l'hydrolyse par des phosphorylases et montrent souvent le biostabilité augmenté. Le remplacement d'Isostérique de l'oxygène du furanose avec un groupe de méthylène a été montré pour avoir non seulement comme conséquence la résistance enzymatique améliorée^54;55, mais la toxicité également réduite des nucléosides carbocycliques comparés aux conventionnels⁵⁶.

Cette modification structurale qui a été intensivement employée est le remplacement de l'oxygène de la partie de sucre avec une sous-unité de méthylène (où X = CH₂-) ayant pour résultat un nucléoside carbocyclique.

l'aristeromycin et le neplanocin A Carbocycliques et leur dérivées ont montré l'activité biologique significative contre SAHase et ADN MeTase, une autre cible enzymatique importante pour les agents antiviraux, antiparasitaires et anticancéreux (Fig A-23).^58,59 bien que les nucléosides carbocylique soient synthétiquement provocants, une génération des nucléosides carbocycliques antiviraux extrêmement efficaces tels que le carbovir, l'abacavir et le lobucavir ont été produits.

Fig A- 24- [3-(4-Amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-1-hydroxymethylcyclopentyl]

Les efforts étendus dans la recherche des agents chimiothérapeutiques contre le cancer et la maladie infectieuse virale ont mené à la découverte d'une variété d'analogues biologiquement actifs de nucléoside, y compris nucleosides⁶⁰ carbocyclique abacavir⁶¹ et C-nucléosides⁶². C-nucléoside carbocyclique est une classe unique des nucléosides en lesquels l'hétérocycle est relié à une partie de sucre par une obligation de c-c au lieu de l'obligation de C-N des nucléosides normaux. Les C-Nucléosides ont suscité l'attention considérable due non seulement de la stabilité chimique mais également des activités biologiques intéressantes des composés naturels tels que le : showdomycin, les formycins, l'oxazinomycin, etc.⁶³ en outre, plusieurs C-nucléosides synthétiques biologiquement actifs tels que le pseudoisocytidine⁶⁴; thiazufurin⁶⁵.

En outre, les nucléosides contenant des parties de sucre avec deux hétéroatomes dans l'anneau de sucre se sont avérés être les agents antiviraux tout à fait efficaces, particulièrement le dioxo- et les oxothio-nucléosides.

Les nucléosides acycliques, d'autre part, diffèrent des nucléosides conventionnels parce que l'anneau de sucre est remplacé par une partie acyclique⁶⁶. Le premier nucléoside acyclique pour montrer l'inhibition sélective de la réplique de HSV était acyclovir, un nucléoside basé par guanosine dont l'efficacité clinique comme agent antiviral a stimulé un grand intérêt pour les nucléosides acycliques.

Donc Les analogues de nucléosides acycliques : qui contient seco et acyclo nucleosides comprenant les dérivées l'acyclovir, le pencyclovir, le gancyclovir et leur prodrogues (le valacyclovir et le famcyclovir). Ils constituent les traitements de premiers choix contre les infections au VHS¹².

Cependant, ces derniers antiviraux ne sont pas encore approuvés pour le traitement de l'infection au VHS mais ont tout de même démontré une efficacité dans l'inhibition de la réplication du VHS .

En prendre maintenant des exemples sur les nucléosides acycliques le plus courants :

Pour la classification des Seco -Acyclo -Nucléoisides⁶⁷il ya 5 groupes principal :

L'Acyclovir et ses dérivés : l'Acyclovir est un analogue de la 2'-désoxyguanosine. Sa

découverte a été la plaque tournante du traitement des infections herpétiques et, depuis

plusieurs années, l'Acyclovir et ses dérivés sont considérés comme le traitement de choix des

infections au VHS-1, VHS-2 et au VZV. Il démontre une efficacité remarquable et est très

voici quelques exemples : qui utilisent comme des agents antiviral et anti tumeur : (Fig A-27)

Une des étapes clés de la synthèse des nucléosides est le couplage de la base

Pyrimidine, purine ou autre, avec le glucide comme exemple. Nous nous proposons d'abord de présenter brièvement quelques méthodes de couplage les plus courantes.

Parallèlement à ces méthodes employant des sels de métaux lourds, Hilbert et Johnson⁶ ont développé une procédure de couplage également appelée méthode de quaternisation.

Elle est appliquée principalement pour la synthèse de nucléosides pyrimidiques.

Elle s'effectue par condensation de 2,4-dialcoxypyrimidines sur des halogénures acétylés, selon le mécanisme suivant (schéma A-1) :

Cette méthode donne des rendements variables qui sont influencés par plusieurs facteurs :

- la facilité de dissolution du sucre halogéné, favorisée par l'utilisation de solvants tels

- l'aptitude du groupe alkyle R du sel quaternaire intermédiaire à subir l'attaque nucléophile de l'ion halogénure X- ; il est possible dans certains cas d'utiliser un catalyseur tel que HgBr₂qui, en se complexant avec le sel quaternaire, favorisera l'élimination du groupe :

des 1-acyloxy sucres acétylés en leur dérivés 1-acétylés et 1-halogénés, Vorbrüggen et Coll⁷. ont tenté la réaction avec des pyrimidines et des sucres per-acétylés ou 1-acétylé-2,3,5-

La réaction est réalisée à température ambiante dans un solvant polaire (1,2-dichloroéthane, acétonitrile ou mélange des deux en proportions variables). Après divers essais réalisés avec différents catalyseurs de Friedel et Crafts (ZnCl2, TiCl4, AlCl3, SnCl4 ou BF3-Et2O), il apparaît que la combinaison 1,2-dichloroéthane/SnCl4 donne de bons résultats.

Ce solvant ainsi que l'acétonitrile sont d'utilisation aisée car ils sont facilement purifiables et

permettent un chauffage à plus de 70°C si nécessaire⁷. Cependant l'emploi de l'un ou de

l'autre engendre des modifications du comportement des réactions (temps, proportions des

La quantité de catalyseur employée dépend de la nature du réactif glucidique utilisé :

0,25 éq. sont suffisants pour réaliser un couplage entre une base silylée et un sucre halogéné

en position anomérique, alors que 0,75 à 1,5 éq. sont nécessaires dans le cas de sucres

1-Ométhyle ou 1-O-acétyle, ces derniers étant moins sensibles mais moins réactifs.

Le mécanisme de la réaction de glycosylation (Schéma A-2) met en jeu la participation

du groupement en position 2 du sucre : le groupement acyloxy (acétyle ou benzoyle)

intervient pour former un intermédiaire «sucre-cation» cyclique qui encombre la face

. L'attaque nucléophile de la base silylée se fait alors préférentiellement sur la face .

Schéma A-2-Mécanisme du couplage de Vorbrüggen appliqué aux bases pyrimidiques

La méthode de Vorbrüggen est devenue la plus fréquemment employée dans la synthèse

- elle peut être appliquée non seulement aux pyrimidines et à leurs dérivés, mais aussi

- les rendements obtenus sont élevés du fait de l'activation par des groupes TMS pour

- la possibilité d'utiliser des sucres 1-acétylés ou 1-O-méthylés plus stables et facile

Les transformations de la partie base d'hétérocyclique ont eu comme conséquence des analogues de nucléoside avec une variété d'applications thérapeutiques⁷¹. D'ailleurs, l'élaboration de la méthodologie synthétique et, en particulier, le développement en chimie d'accouplement de carbone-carbone a produit des méthodes efficaces pour la génération de beaucoup de composés de roman.

composés à présenter une action significative sur les bactéries. A l'heure actuelle, on ne

connaît que très petite nombre de dérivés de l'acyclo-N-Nucléoside possédant un caractère antiviral reconnu.

La recherche de composés, si possible plus actifs que ceux existant⁷², constitue donc une étapeimportante dans le domaine de la chimie fine. De nombreuses équipes de recherche se sontintéressées à la synthèse d'analogues de l'acyclo-N-Nucléoside.

Ces analogues sont synthétisés par modification de la partie glucidique des nucléosides. Les acyclonucléosides peuvent être considérés comme étant de la famille qu'ils possèdent la fonction éther ainsi que le groupement hydroxyle.

Par rapport aux nucléosides⁷³, ils gardent le même squelette carboné et la chiralité du

carbone anomérique, par contre ils perdent la rigidité de la partie glucidique puisqu'il n'y a

Pour notre part, nous présentons: la synthèse, la caractérisation structurale et l'évaluation

antivirale de quelques analogues N-acycliques de nucléosides portant comme partie base,

Sur la base des considérations ci-dessus, les analogues originaux de N-acyclo nucléoside ont dirigé sur l'intérêt considérable toujours réveillé renversé de transcriptase⁷⁴ Dans l'espoir

d'élucider et/ou de trouver de meilleurs agents thérapeutiques, les analogues du deoxynucléoside 3'-modifie semblent être l'une des cibles recommandées⁷⁵.

Ils agissent en tant qu'inhibiteurs d'enzyme ou en tant que terminateurs à chaînes d'ADN-polymérisation virale dus au manque ou changement du groupe 3'-hydroxyle.

Le N modifié -nucléosides a attaché au hétérocycle original à la partie anomérique de sucre, ont également maintenu l'attention, et ils ont obtenu une nouvelle classe des analogues de nucléoside de hétérocycle.⁷⁶

l'accès à nouveau des N-acyclonucléosides, visant pour présenter l'intérêt biologique en tant qu'agents antiviraux ou anticancéreux, a été également étudiés.

Le nucléoside et leurs analogues ont émergé en tant qu'agents thérapeutiques importants dans le traitement de plusieurs maladies virales⁷⁷, comprenant AIDS.^77-78 Ceux-ci fonctionnent à côté de bloquer le transcriptase renversé virally-codé (RT).⁷⁵ que la majorité d'analogues de nucléoside se composent des modifications des substrats normaux dans la base hétérocyclique ou dans la partie de sucre.⁷⁶ Les analogues azotées de acyclonucléoside ont l'activité efficace anti-HIV et sélective. Dans l'adition, dû au manque de la tringlerie conventionnelle de glycoside, ils sont stables in vivo au fendage par des phosphorylases et des hydrolases^79,80. Ces dernières années, nous sommes devenus intéressés à explorer le potentiel thérapeutique des N-acyclonucléosides^81,82, Les études théoriques structurales employant des méthodes laissent établir que les paramètres principaux structuraux comme distance entre la base et l'hydroxyle groupent ou la position relative entre la base hétérocyclique et le sucre¹⁵, sont très semblables à ceux des nucléosides normaux.

La découverte des isomères structuraux N-acyclonucléosides ^77-84: comme :9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine (DHPG) et 9-(2,3-dihydroxy-1propoxymethyl) guanine(iso-DHPG) (Fig A-28) comme drogues antivirales efficaces et fortement sélectives pour le traitement des infections recto du virus d'herpès (HSV) a stimulé une recherche étendue des nucléosides acycliques qui sont des agents antiviraux plus efficaces. Jusqu'ici⁸⁵,

les études de structure-activité ont prouvé que la chaîne latérale des nucléosides acycliques joue un rôle principal dans l'activité antivirale (phosphorylation). En conséquence, beaucoup de chimistes de nucléoside ont dirigé leurs efforts vers la synthèse des analogues de DHPG ; NDG (iso-DHPG) et d'autres N-acyclonucléosides avec de divers chaînes latérales.

D'autre part, les N-nucléosides sont une grande classe des anti métabolites. Les drogues importantes de cette classe sont le brednin, le pyrazofurin et la ribavirine et ses analogues⁸⁶ qui sont dotées d'activité immunosuppressive, antitumorale et antivirale, respectivement.

La recherche actuelle présente une voie commode pour la préparation d'une série d'analogues DHPG et NDG dans lesquels les dérivés de triazole remplacent la partie de guanine. Pour mener aux nouveaux acyclonucleosides d'azole, la réaction a été effectuée par l'intermédiaire d'un cycloaddition 1,3-dipolar ^16,18entre les azotures acycliques de sucre à l'avance préparés qui réagissent comme diène avec de l'acétylène (Schéma A-3) ; Ces composés ont été alors examinés par des études in vitro pour des activités antivirales.

Sur la base des considérations ci-dessus, les analogues originaux de nucléoside ont dirigé sur l'intérêt considérable toujours réveillé renversé de transcriptase ⁸⁷. Dans l'espoir d'élucider et/ou de trouver de meilleurs agents thérapeutiques, les analogues du N-nucléosides ⁸⁸ . Ils agissent en tant qu'inhibiteurs d'enzyme ou en tant que terminateurs à chaînes d'ADN. les nucléosides a attaché au hétérocycle original à la partie anomèrique de sucre, ont également maintenu l'attention, et ils ont obtenu une nouvelle classe des analogues de nucléoside de hétérocycle,qui se comportent la plupart du temps comme des substrats biologiquement

Des Nucléosides Antibiotiques sont trouvés en tant que groupes divers de N-Nucléosides. Ils incluent une variété de modifications structurales des nucléosides, menant souvent aux molécules complexes. Leurs activités biologiques sont également étendues, y compris l'antibactérienne, antifongique, antitrypanosomal, antitumoral, antiviral, herbicide, insecticide. Elle n'étonne pas que les nucléosides antibiotiques montrent de telles activités biologiques diverses, parce que les nucléosides jouent des rôles dans les voies métaboliques cellulaires les plus fondamentales telles que des porteurs de métabolite, des donateurs d'énergie, des messagers secondaires, et des cofacteurs pour différentes enzymes. Ainsi, non seulement la synthèse d'acide nucléique mais également la synthèse de protéine, et la synthèse de glycoprotéine : sont des cibles des nucléosides antibiotiques.

des nucléosides antibiotiques ont été passés en revue par Suhadolnik dans 1970⁹⁰et 1979.^91-93 en 1982, passé en revue leur biochimie et Buchanan et Wightman⁹⁴ passé en revue la chimie. Cependant, des douzaines de nouveaux nucléosides antibiotiques ont été découvertes dans la dernière décennie et leurs rôles biologiques ont été déterminés. En cette partie, des nucléosides antibiotiques de actuellement sont énumérés avec leurs structures ; Leur chimie et biologie ont été brièvement passées en revue, pour éviter de recouvrir avec des revues précédentes. Nucléosides antibiotiques ont été classifiés sur la base de leurs structures, cette classification est conventionnelle ; certains des nucléosides antibiotiques possèdent les dispositifs structuraux couvrant plus de deux groupes dans la classification des nucléosides.

Neplanocins A -D et F sont des produits très efficaces ; comme l'aristeromycin ,ils sont des analogues carbocycliques d'adénosine, ayant un anneau époxyde-cyclopentane ou d'anneau Cyclopentane. Neplanocin A : a des activités antitumorales et antivirales fortes. Mais son activité antimicrobienne est limitée. Plusieurs synthèses totales ont été réalisé ^95-97 .le produit n'est pas phosphorylée en cellules et la molécule intacte empêche fortement l'hydrolase en cellules. Seulement un nombre restent de composés sont connus dans ce groupe. Oxanosine⁹⁸ : est unique en structure et dans l'activité biologique. La structure en laquelle N-l de guanosine est remplacé par l'oxygène a été établi par analyse X-ray.⁹⁹ ce nucléoside a montré l'activité faible contre les bactéries gram-négatives se sont avérés pour empêcher Escherichia coli GMP synthétase.¹⁰⁰ que le mécanisme de l'activité antitumorale a été étudié.

PARTIE B (RESULTATS ET DISCUTION)

Le but de ce travail de recherche est le développement de stratégies synthétiques permettant d'accéder efficacement à des analogues de nucléosides acyclique de façon stéréocontrôlée. Inspiré par la structure des triazoles, ce projet pourrait mener à la découverte de nouveaux prototypes moléculaires. Les amino triazole et leurs dérivés acycliques, ont une importance biologique significative, et ce pour plusieurs raisons. En effet, ces composés démontrent une variété de propriétés telles des activités antibactériennes et antifungiques

Dans le cadre de l'élaboration d'un nucléoside modifiés abordé au Laboratoire de

Chimie biomoléculaire, nous nous proposons de synthétiser, de caractériser et

d'évaluer les potentialités antibactérienne et antifungique d'analogues de nucléosides acycliques produit (b-6) à base d'acide L(+) tartrique.

Afin de synthétiser le produit (b-6) : ce acyclonucléoside à base d'acide L(+) tartrique, nous avons adopté la stratégie représentée sur le schéma synthétique (B.1) suivante :

la réaction d'acide L(+) tartrique (b-1) avec l'éthanol en présence ¹⁰¹Acide chlorhydrique comme catalyseur a donné l'ester L (+) tartrate de diéthyles (b-2) , Nous avons tout d'abord utilisé les conditions opératoires qui ont conduit aux meilleurs rendements . L'analyse CCM indique l'apparition de la tâche de l'ester. R_{f =}0.41 (éluant A) . R= 96%

Le spectre IR (Annexe2) de diéthyles L (+) tartrates (b-2), montre l'apparition d'une bande large située à 3439.6 cm^-1caractéristique du groupement OH et une bande aiguë et intense centrée à 1730.1 cm^-1caractéristique aux vibrations du groupement carbonyle C=O.

di hydrazides L (+) tartrique (b-3) est obtenue par réaction¹⁰¹de l'ester tartrique diéthylique (b-2) avec l'éthanol et L'hydrazine hydratée 64 % respectivement, par agitation magnétique à température ambiante. La réaction est spontanée et est totale après 25 minutes d'agitation. Le produit est obtenu avec un Rendement de 84 %.

L'analyse CCM indique l'apparition de la tâche de produit (b-3) : R_{f =}0.27(éluant B)

L'analyse infrarouge (Annexe 3) indique Trois bandes à 3364.6 cm^-1, 3311.0 cm^-1et 3294.4 cm^-1attribuées aux vibrations du groupement amine NH et une bande moyenne à 3175.2 cm^-1attribuée au groupement CH alkyl chaine. Deux bandes intenses caractéristiques au groupement carbonyle C=O centrées à 1657.1 cm^-1et 1612.3 cm^-1et déplacées vers les faibles fréquences traduisant l'établissement d'une forte liaison hydrogène intramoléculaire.il ya une bande à 3422.6 cm^-1 attribuée au groupement OH.

La réaction de dihydrazides tartrique (b-3) avec le CS₂ dans l'eau en présence¹⁰¹de KOH conduit au produit : bis-1,3,4- oxadiazole-5- thione tartrique (b-4), après une 4heure de reflux, avec un meilleur rendement de 72%. Le produit est obtenu sous forme de fibres jaunes blanches.

L'analyse CCM indique l'apparition de la tâche de produit (b-4) : R_{f =}0.62(éluant C).

Le spectre infrarouge (Annexe4) présente deux bandes larges à 3350.2 cm^-1, 3230 cm^-1 attribuées au groupement NH. Deux bande large situé à 3051.2 cm^-1; 2890cm^-1 attribuée aux vibrations du groupement CH alkyl chaine, et une bande à 3463.2 correspondant au groupement OH.

La bande aigue et intense centrée à 1634 cm^-1est caractéristique au groupement C=N et deux bandes aigus et intenses à 1459.6 cm^-1 et 1406.1 cm^-1 représentent le groupement C=S. La bande aiguë et intense située à 1093.8 est attribuée au groupement C-O-C. d'après la structure (b-4) en peux montrer que il ya un équilibre tautomérique qui permet de donner la possibilité d'enolization en obtient un enol .

B-1- 4- bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique (B-5)

Schéma B-5: Synthèse de bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique

La réaction de dihydrazides tartrique (b-3) avec CH₃OH absolu en présence¹⁴⁰CS₂et

Hydrazine 67% après 17 heures à Tamb en obtient le composé Bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique (b-5) dans les conditions opératoires spécifiques,

L'analyse CCM indique l'apparition de la tâche de produit (b-5) : R_f= 0.80 (éluant D)

Le spectre infrarouge (Annexe 5) présente trois bandes à 1605.9 cm^-1 correspond au vibration du groupement C=N ; et à environ de 1946.9 cm^-1 une faible bande correspond au groupement SH qui traduisant l'établissement d'une forte liaison hydrogène intramoléculaire, nous avons aussi voir un large bande entre 3041cm^-1 correspond au groupement CH alkyl chaine ; la bande à 3330 cm^-1 attribuées groupement NH ; il ya une bande à 3422.7 cm^-1 attribuée au groupement OH.

Pour RMN ¹H (CDCL₃) : (Annexe 6) la disparition des protons au niveau 2.063ppm correspond au SH(S,1H, SH) ; au niveau 6.501ppm correspond au groupement alkyl (m.4H, 2CH₂O alkyl chaine ) ; et au niveau 2.3 correspond fonction amine 2.3-2.5 ppm (S,1H ,NH)¹⁰².

Pour RMN ¹³C(CDCL₃) : (Annexe 7) au niveau de 23.78 ppm correspond au C-C (m, 2C, C-C) , entre 50.72-64.23 ppm correspond (S,1C,CH₂O) , au niveau de 180.36 ppm (S,1C, C=N) ,

B-1- 5- bis-(4-arabinosidene-amino5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl)acide tartrique(b-6)

Schéma B-6: bis-(4-arabinosidene-amino -5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique

La réaction de bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique (b-5) avec le sucre L(+) Arabinose en présence de éthanol avec HCl concentré avec chauffage douce,¹⁰²permet me donner le composé :

Bis-(4-arabinosidene-amino -5-mercapto-4H-[1,2,4] Triazol-3-yl) tartaric acid (b-6) sous forme un Sirop marron, Avec un bon rendement de 75.33%

L'analyse CCM indique l'apparition de la tâche de produit (b-6) : R_f= 0.72 (éluant E)

Le spectre infrarouge (Annexe 8) présente trois bandes larges à 1550.49 cm^-1 correspond au vibration du groupement C=N ; et à environ de 2359.48 cm^-1 une faible bande correspond au groupement SH, nous avons aussi voir un large bande entre 2973.7 à 2884.02 cm^-1 correspond¹⁰² au groupement CH alkyl chaine ; et entre 3334-3631 attribuées au groupement OH.

¹H NMR (CDCL₃) (Annexe 9) : il ya une disparition des proton au niveau :1.091-1.147ppm qui correspond au (m,9H,CH₂O Arabinose) , 2.1ppm correspond (S.1H,SH); 2.3-2.5 ppm correspond (S,1H,N=CH) qui montre que il ya griffage au niveau fonction amine de composé (b-5); 3.7ppm correspond (m,4H,2CH₂O alkyl chaine).

CHAPITRE 2

Tests biologiques

Tout au long de ce travail de synthèse organique, nous avons préparé des composés organiques .L'évaluation de l'activité biologique de produits préparés est une bonne méthode pour découvrir de nouvelles substances bio-actives et la recherche de nouveaux composés biologiquement actifs suscite un intérêt de plus en plus Croissant, notamment dans le domaine de la nucléoside¹⁰³. C'est pourquoi nous avons souhaité évaluer l'activité de nos produits préparés vis-à-vis de diverses bactéries choisis.

Différentes stratégies de découverte de telles molécules sont employées. Ainsi, de

nouvelles générations des nucléosides ont été développées. Cependant, ces nouveaux composés sont souvent de structures proches de celles de molécules déjà existantes, laissant présager l'émergence d'une résistance rapidement. Une autre stratégie consiste à découvrir de nouvelles classes de nucléosides ayant un mécanisme d'action inédit. Ces dernières années, seule une nouvelle classe les oxazolidinones¹⁰⁴ a été mise sur le marché. Une troisième stratégie est axée sur l'identification de nouvelles cibles bactériennes et le nombre croissant degénomes bactériens séquencés permet d'accélérer ces recherches. Enfin, la découverte de nouveaux nucléosides peut découler de criblages de molécules synthétisées par les laboratoires de chimie biomoléculaire de recherche et dont l'activité biologique potentielle n'a pas encore été explorée. Cette stratégie est utilisée avec un succès inattendu par la réside dans le fait que les criblages peuvent conduire à l'émergence de nouvelles classes de molécules de structures inédites.

Comme type important d'antibactériens et antifungiques, les composés de triazole sont fortement efficaces et absorbent. Actuellement, les études sur des dérivés de triazole sont principalement concentrés sur des acyclonucléosides à base triazole en tant que seul groupe actif. Le rapport des analogues nucléosides de triazole qui contiennent le groupe de triazole comme base et tout autre groupe actif de son dérivées dans un nucléoside simple a été trouvé où les alkyliques-substitués au triazole ont également montré effects⁸ biologique intéressant.

Les dérivées de N-acyclo nucléosides qui contient amino -triazole a été connu comme anti thyroïdienne¹⁵de large-gamme et avoir le mécanisme différent avec du triazole compounds.⁹ mais des composés de triazole contenant N reste toujours un l'axe Afin de rechercher de nouveaux analogues nucléoside de triazole avec une bio activité plus élevée, A notre niveau les composés susmentionnés :(b-2), (b-3),(b-4) et (b-5) et (b-6) (Schéma B.1) ont été synthétisés et caractérisés par chromatographie CCM , IR, T°fusion , analyse RMN ¹H et ¹³C. Les activités biologiques de ces composés ont été examinées, Les activités antibactériennes et antifungique de notre composés synthétisés ont été déterminées par la zone d'inhibition constituée par ces composés contre la contrainte bactérienne d'essai particulier ; Dans ce test, les produits les plus intéressants seront donc ceux dont la CMI est la plus faible, c'est-à-dire ceux pour lesquels le moins de substance est nécessaire pour inhiber totalement la croissance cellulaire ; voir photo (1 et 2)

Les activités antibactériennes et antifungiques de ces composés synthétisés ont été déterminées dans vitro en utilisant de méthode de disque papier filtre contre de diverses bactéries pathogènes telles que des bactéries du gramme (+) : Yersinia pseudotuberculosis ATCC 911; Staphylococcus aureus ATCC 25923 ; Enterococcus faecalis ATCC 29212 ; et le gramme (-): Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145, Candida albicans ATCC 60193 (fungique activité).

Les composés examinés ont été dissous en diméthylsulfoxyde (DMSO) ; Les produits ont été dissous en diméthylsulfoxyde (DMSO) pour préparer les solutions courantes d'extrait.

Différentes concentrations ont été choisis (62.5, 125, 250, 500 ìg/ml). Tandis que des analyses étaient faites sur tous les composés synthétisés.

L'activité antibactérienne et antifungique de tous les composés dans DMSO contre les bactéries, mentionnées dans les Tableaux N° B-1 et B-2

Tableau B-1 : Résultats des tests biologiques : activité antibactérienne et activité antifungique

Composées	ACTIVITE ANTIBACTERIENNES					ACTIVITE ANTIFUNGIQUE
	GRAM POSITIF (+)			GRAM NEGATIF (-)		ACTIVITE ANTIFUNGIQUE
	*Y.p.tuberculosis*	*S.aureus*	*E.faecalis*	*E. coli*	*P.aeruginosa*	*C.albicans*
b-2	+	+	+	+	+	+
b-3	+	+	+	+	+	+
b-4	+	+	+	+	++	+
b-5	+	+	+	++	++	++
b-6	+	+	+	++	+	++

Tableau B-2 : Résultats des tests biologiques : Concentration minimale inhibitrice CMI

Composées	CMI : concentration minimale inhibitrice
	GRAM POSITIF +			GRAM NEGATIF -		FUNGIQUE
	*Y.p.tuberculosis*	*S.aureus*	*E.faecalis*	*E. coli*	*P.aeruginosa*	*C.albicans*
b-2	-	-	-	-	-	-
b-3	-	-	-	-	-	-
b-4	125	250	125	125	250	125
b-5	250	125	125	500	500	125
b-6	125	250	250	250	250	500

CMI: concentration minimale inhibitrice: plus petite concentration d'antibiotique qui inhibe toute culture visible d'une souche bactérienne après 18 heures de culture à 37°C. Cette valeur caractérise l'effet bactériostatique d'un antibiotique.

L'analyse des résultats montre que les composés (b-2) et (b-3) n'ont pas d'activité antibactérienne ou antifungique.

Il peut observer aussi que les composés (b-4),(b-5),(b-6) étaient aucun activité vers bactéries gram (+) ; Il peut observer aussi que les composés(b-4), (b-5),(b-6) étaient modérément en activité vers quelque différentes contraintes des bactéries choisis .

On peut dire que Les différentes activités des composés synthétisés surgissent en raison des différents groupes présents. Composé (b-4) contient le groupe C=S, ainsi que le composé (b-5) contient le groupement NH₂ et SH ; et composé (b-6) contient le SH et OH :

· Contre E. coli encore le composé (b-5) et (b-6) a montré l'activité Moyenne, avec concentration minimale inhibitrice CMI entre (1/2- 1/4) [C], ces deux composés contiennent le groupe NH₂ et SH et N-N respectivement, qui sont avérés efficaces contre le E. coli Les autres composés n'ont montré aucun effet du tout.

· Contre P. aeruginosa le composé (b-4) et (b-5) a également montré l'activité contre ces bactéries avec concentration minimale inhibitrice CMI entre (1/2- 1/4) [C] ; les composés (b-2), (b-3),(b-6) n'ont montré aucune activité du tout contre cette bactérie.

· Alors que les composés montraient une certaine activité antifungique contre C.albicans ; le (b-5) a montré l'activité moyenne mais avec une très bonne concentration minimale inhibitrice CMI 1/8 [C] qui indique importance de ce molécule ; suivie de (b-6) avec un concentration minimale inhibitrice CMI 1/2 [C] . Tous autres composés n'ont eu aucun effet sur C. albicans.

· On a observé aucune activité antibactérienne contre le Y.p.tuberculosis , E.faecalis et S.aureus pour tous les composés .

Ainsi, les groupes de remplacement dans différents composés ont différents effets contre différentes bactéries. On l'observe des résultats ci-dessus que le groupe amine dans composé (b-5) était efficace contre certaines bactéries étudiées dans la recherche de Gram(-) et il a une importance activité antifungique C.albicane . Les bactéries susceptibles de Gram(+) Y.p.tuberculosis est des E.faecalis et S.aureus le plus résistantes aux notre composés.

PARTIE C (EXPERiMENTALE)

Réactifs et solvants	Structure	T_f ( °C)	M (g/mole)	Densité	Origine	T_eb (°C)
Acide L(+) tartrique	COOH(CHOH)₂COOH	170	150.09	-	Prolabo	-
L(+) Arabinose	C₅H₁₀O₅	153-164	150.13	-	-	-
Acide sulfurique	H₂SO₄	-	98.07	1.84	Organics*	-
Acide chlorhydrique	HCl (30 %)	-	36.46	1.15	Organics*	-
Bicarbonate de sodium	NaHCO₃	-	85.009	-	Biochem**	-
Hydroxyde de potassium	KOH	-	65.11	-	Biochem**	-
Hydrazide hydraté (98 %)	NH₂NH₂.H₂O (64%)	-	50.06	1.03	-	-
Di sulfure de carbone (99.9%)	CS₂	-	76.13	1.2621	Prolabo	-
Gel de silice	SiO₂	-	-	-	Prolabo	-
Benzène (99.8 %)	C₆H₆	5.5	78.11	0.878-	-	80.1
Chloroforme (99.6 %)	CHCl₃	63.5	119.38	1.478-1.484	Prolabo	61.2
Dichlorométhane (99.5 %)	CH₂Cl₂	-	84.93	1.33	Prolabo	-
Acétone	CH₃COCH₃	-	58.08	0.79	Biochem**	-
Méthanol (98 %)	CH₃OH	-	32.04	0.79	Biochem**	-
Ethanol (95 %)	C₂H₅OH	-	46.07	0.81	Biochem**	-
Diméthylesulfoxyde (DMSO) (99%)	(CH₃)₂SO	18.4	78.13	1.84	-	189
Chlorure de sodium	NaCl	-	57	-	-	-
Iode	I₂	-	-	-	Prolabo	-

C-1-1-Température de fusion : Les points de fusion(T_f) sont mesurés dans un capillaire à point de fusion avec un appareil GALLENKAMP (T_max= 400 °C) (Laboratoire chimie organique).

Le mélange réactionnel est porté au reflux sur un bain d'huile (huile de silicone).

Les CCM sont effectués au moyen de couches minces avec gel de silice (60A° TLC) GMBHD-3440 ESCHWEGE (PROLABO) sur des plaques en verre (0,2x7x4) cm, Ces dernières sont préparées au niveau de notre laboratoire. que l'on active, après séchage, à 100°C pendant 2 heures à l'étuve. La révélation se fait directement sous atmosphère de diiode ; Après élution dans le solvant approprié.

Le chromatographie sur papier aluminium est effectué au moyen des papier aluminium ...

C-1-4- IR : Les spectres IR ont été enregistrés sous forme de pastille KBr dans un spectromètre JASCO FT/IR entre 400 et 4000 cm^-1 (laboratoire de synthese organique appliquer -Université d'Oran) et laboratoire régional des analyses (central -police).

C-1-5- RMN : les spectres de résonances magnétiques nucléaires (RMN) ont été

les déplacement chimiques (ä) sont données en ppm par rapport au pic de solvant

Dans un ballon bicol de 100 ml, muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit l'acide L(+) tartrique (b-1, 1.5gm , 0,01 mole) dans l'éthanol 10 ml.

On additionne1 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange est porté au reflux sur un bain d'huile, à une température de 110 C°, pendant 7 heures. R_{f =}0.41 (éluant A)

La solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace, puis transvasée dans une ampoule à décanter, à la quelle on a ajouté 15 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCl. Après extraction par dichloro-méthane et après agitation, on sépare la phase organique. La quantité de l'ester dissoute dans la phase aqueuse est neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à pH = 7 puis extraite par le dichlorométhane (3 fois 10ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre Na₂SO₄puis filtrées. Le dichlorométhane est éliminé par évaporation. l'ester L (+) tartrate de diéthyles est obtenu sous forme d'une huile blanche jaunâtre. (b-2 ; 1.43gm ; 96%)

l'ester L (+) tartrate de diéthyles (b-2 ; 5,0 gm ; 0,025mole). On additionne d'éthanol 35ml et d'hydrazine hydratée 20 ml respectivement. R_f= 0.27(éluant B)

Le mélange réactionnel précipite, la réaction est considérée comme totale après 25 minutes d'agitation. Après filtration de solide sous pression réduite. le produit di hydrazides L (+) tartrique est obtenu, sous forme de cristaux blanches (b-3 ; 4.2 gm ; 84%) .L'hydrazide est recristallisé dans un mélange de solvant eau/méthanol.

IR (KBr) ,í (cm^-1) : 3422.6 (OH), 1657.1, 1612.3 (C=O ), 3364.1, 3300.2, 3294.4 (NH, liaison),

Dans un ballon tri col de 250 ml, muni d'une agitation magnétique et d'un reflux ;

on place di hydrazides L (+) tartrique (b-3; 5 gm ; 0.028 mole) dissoute dans d'eau distillée 30 ml, on additionne de KOH (10 g dissoute dans d'eau distillée 10 ml), puis on y ajoute lentement le CS₂(80 ml), La solution se colore en orange. Le mélange est porté au reflux sur un bain d'huile à une température de 110 °C, pendant 4heure. R_f= 0.62 (éluant C)

La solution est refroidie à la température ambiante puis acidifiée avec de l'acide chlorhydrique HCl (30 %) jusqu'à pH = 5.

Après filtration de solide, l'excès de solvant et réactif (eau et CS₂) est évaporé sur un

Après recristallisation de solide le bis-1, 3,4-oxadiazole-5-thione (b-4 ; 3.6gm ; 72%) est obtenu sous forme : des fibres jaunes blanches.

IR (KBr) ,í (cm^-1) : 3463.2 (OH), 1459.6 ,1406,1 (C=S ), 1634 (C=N) , 3350,2 , 3230 (NH),

C-2-4- Préparation de bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl)acide tartrqiue(b-5)

Le di hydrazides L (+) tartrique (b-3 ; 5gm ; 0.028 mole) a été ajouté à l'alcool CH₃OH absolu (35ml) ; contenant de KOH (1.5 gm) à la température ambiante. le bisulfure de carbone CS₂10ml a été ajouté et le mélange a été remué à la température ambiante pour 17 h.

Le mélange a été dilué avec déchlorométhane (20ml) et remué pour un autre 1h.

L'hydrate d'hydrazine (67%) (10 ml) a été graduellement ajouté au sel de potassium KCl(2gm) dissous dans l'eau (20ml) avec l'agitation et le mélange a été chauffé au reflux doucement pour 4 heures l'où le sulfure d'hydrogène a évolué et la couleur du mélange de la réaction changé en couleur vert-foncé, il a été alors refroidi et acidifié avec HCl concentré à pH 1.00. Un produit solide de bis-(4-amino-5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique (b-5 ; 3.5gm ; 70 %) jaune claire a séparé hors de ce qui a été filtré, lavé avec de l'eau et cristallisé par l'éthanol .

IR (KBr) ,í (cm^-1) : 1946.9 (SH), 1605.9 (C=N) , 3330 (NH₂), 3041 ( CH alkyl chaine ), 3422.7(OH libre).

¹H NMR (CDCL₃) : 2.063(S,1H,SH),6.501 (m.4H, 2CH₂O alkyl chaine ),2.3-2.5 (S,1H ,NH)

¹³C NMR : 23.78 (m, 2C,C-C) , 50.72-64.23 (S,1C,CH₂O) , 180.36 (S,1C, C=N) ,206.38(S,1C, C-N)

C-2-5- Préparation de bis-(4-arabinosidene-amino -5-mercapto-4H-[1,2,4] triazol-3-yl) acide tartrique (b-6)

(b-5 ; 1.5 gm ; 005 mole) et de Arabinose (1.75gm ; 0.011mole ) en éthanol (25mL) a été traité avec HCl concentré (0.5 ml) et chauffé au reflux pour 4 h. R_f= 0.72 (éluant E).

Une fois que refroidi, le mélange de la réaction a été filtré pour donner le produit :

IR (KBr) ,í (cm^-1) : 2358.48 (SH) , 1550 (C=N) , 2973.7-2884 (CH alkyl chain), 3631-3334(OH libre).

¹H NMR (CDCL₃): 1.091-1.147(m, 9H,CH₂O Arabinose) ,2.1 (S.1H,SH), 2.3-2.5 (S,1H,N=CH),

L'activité antibactérienne et antifungique des déférents composée synthétisés sont présentées dans le tableau : B-1 et B-2.

les micro-organismes d'essai ont été obtenus à partir de l'université d'Alexandrie,

(Alexandrie, Egypte). Les produits ont été pesés et dissous en diméthylsulfoxyde (DMSO) pour préparer les solutions courantes d'extrait de 10 mg/mL. Les tests de mesure d'activité antibactérienne et antifungique sont en général réalisés sur Escherichia coli ATCC 25922 (Gram négatif) et Staphylococcus aureus ATCC 25923 (Gram positif) ; Candida albicans ATCC 60193 (fungique bactérie), car elles correspondent aux souches de référence utilisées pour valider les tests de sensibilité aux notre molécules. Dans le cadre de ce test, l'activité antibactérienne et antifungique du composé est évaluée sur souches des bactéries sensibles, c'est-à dire non résistantes aux notre composés (b-2),(b-3) ,(b-4) ,(b-5) ,(b-6). Si un composé présente une activité antibactérienne ou antifungique, la croissance des bactéries sera inhibée. Dans ce test, les produits les plus intéressants seront donc ceux dont la CIM est la plus faible, c'est-à-dire ceux pour lesquels le moins de substance est nécessaire pour inhiber totalement la croissance cellulaire.

La méthode de disque de papier filtre a été exécutée deux fois en utilisant le milieu frais d'agar de Mueller Hinton. Ce milieu d'agar a été inoculé avec 0.5mL des cultures contenant environ 106 CFU/ml (Colony Forming Unit/millilitre.) Des disques de papier filtre (diamètre de 5 millimètres) saturés avec des solutions de chaque composé (concentrations 10 mg/mL^-1 DMSO) ont été placés sur les médias indiqués d'agar, Le temps d'incubation était 24 h au 37°C. Le disque blanc d'essai avec DMSO a été employé. L'activité inhibitrice a été évaluée en mesurant le diamètre de la zone claire observé autour du disque (en millimètre),

La concentration d'inhibition de minimum (CIM) examine chaque 1 ml de la concentration originale [ c ] (10 mg/ ml^-1) dans DMSO des composés (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6),ont été diluées avec DMSO pendant cinq fois à :

1/2 [ c ], 1/4[ c ], 1/8 [ c ], 1/16[ c ] Les activités antibactériennes et antifungique de notre composés synthétisés ont été déterminées par la zone d'inhibition constituée par ces composés contre la contrainte bactérienne d'essai .

CONCLUSION GENERALE

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéresses a la synthèse d'un nucléoside

nous avons préparé dans une première partie une nouvelle molécule hétérocyclique. Il s'agit du 1,3,4-oxadiazole-thione dérivé de l'acide L(+) tartrique à partir des produits intermédiaires à savoir le ester L(+) tartrate de diéthyles(b-2) et le dihydrazides L(+) tartrique(b-3).

Dans une seconde partie, nous avons mis au point la synthèse de Triazole de types amino triazole (b-5) à partir de composé (b-3) dihydrazides L(+) tartrique, ensuite en essayer de griffer le sucre L(+) arabinose sur fonction amine de composé (b-5) ; de tel façon en obtient un nucléoside acyclique (b-6) Qui montre une activité biologique tester.

L'ensemble des composés synthétisés a été isolé, et caractérisé par les méthodes physiques et spectroscopiques usuelles telles la spectroscopie infrarouge, le point de fusion et la chromatographie sur couche mince, RMN.

Vu les résultats très satisfaisants, Cette étude mériterait d'être étendu à d'autres produits pour donne un chemin vers les nucléosides à base de sucre.

Enfin, ce travail ouvre une perspective dans le domaine de biomolécule qui intéresse par les molécules bioactifs .

Les résultats obtenus sont très prometteurs. Certains d'entre eux ont permis d'ébaucher les

premières relations structure-activité. Il est cependant nécessaire de synthétiser d'autres

analogues nucléosides structuraux et d'effectuer les tests nécessaires afin d'optimiser les caractéristiques pharmacologiques nécessaires à l'obtention d'un candidat médicament valorisable.

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