Caractéristiques des atteintes cardiaques au cours de l'immunodéficience liée au VIH en Afrique centrale : évolution naturelle

UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES

FACULTE DE MEDECINE

CARACTERISTIQUES DES ATTEINTES CARDIAQUES

AU COURS DE L'IMMUNODEFICIENCE LIEE AU VIH

EN AFRIQUE CENTRALE : EVOLUTION NATURELLE

LONGO-MBENZA Benjamin

Thèse pour l'obtention du grade

d'Agrégé de l'enseignement supérieur

Option : cardiologie

1996

PREFACE

C'est avec tout le respect dont nous sommes capable que nous venons nous incliner devant Monsieur le Recteur, le Professeur Jean-Louis Vanherweghem, Monsieur le Doyen de la Faculté de Médecine, le Professeur Jean-Paul Degaute, les Membres du Jury, pour présenter cette dissertation à la prestigieuse Université Libre de Bruxelles.

Nous exprimons toute notre gratitude au Professeur Serge Degré qui a accepté de diriger ce travail en nous encourageant à surmonter la frustration d'un pays en dérive. Son amitié est rayonnante dans notre famille.

Nous tenons à exprimer nos plus vifs remerciements au Professeur Henri Denolin, le médecin, qui a stimulé notre goût pour la cardiologie en nous accueillant au Laboratoire des recherches cardiologiques Prince Alexandre de Bruxelles.

Le goût de l'excellence nous a été enseigné par tous les maîtres de l'Université Libre de Bruxelles et particulièrement Marc Englert, Bernard, Polis, Vandermoten, Kornitzer, Messin, Jean-Luc Vandenbossche, Stoupel, Berkemboom, Jean-Paul Van Vooren et Philippe Unger. Leurs critiques ont été déterminantes pour la finalisation de ce travail. Je ne saurai jamais assez les remercier.

Nous sommes reconnaissant envers le Professeur Jean-Jacques Cassiman de la K.U.L., Leuven, qui nous a aidé dans l'étude génétique des cardiomyopathies.

Nous devons signaler que nous avons été sensible à la générosité du Docteur Victor Seghers qui nous a offert un échocardiographe.

Nous sommes redevable à la délicate bienveillance de Madame Lejeune du Service de la coopération de l'Université Libre de Bruxelles.

Nous avons apprécié à sa juste valeur la contribution en biostatistique de Madame Dramaix Michèle de l'Ecole de Santé Publique de l'Université Libre de Bruxelles.

INTRODUCTION

Avant toute chose, nous sollicitons l'indulgence de nos juges pour avoir utilisé des techniques peut-être surannées pour un pays développé comme la Belgique, mais fondamentales pour l'Afrique. En 1985, les professeurs Marcel Kornitzer et Serge Degré avaient planifié avec rigueur et systémisation l'approche de l'étude sur les cardiomyopathies du noir zaïrois avec possibilité des biopsies endomyocardiques. Les perturbations socio-politiques du Zaïre et la suspension de l'aide au développement nous ont obligé à changer de sujet et à nous occuper des complications cardiaques du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) du noir africain.

Il nous a été suggéré d'étudier, sur le terrain à la manière d'un épidémiologiste non interventionniste, l'évolution naturelle des cardiopathies associées à l'infection VIH. Il a été difficile de constituer parfois un groupe témoin dans certaines observations : toutes les études africaines sur le Sida manquent de sujets contrôles.

L'acronyme SIDA est la conséquence d'une dépression immunitaire sévère due à une déplétion des lymphocytes T helper. La suppression progressive et irréversible de l'immunité cellulaire prédispose les patients aux affections opportunistes et à certains cancers (FAUCI A.S. et al., 1985 ; CHAISSON et al., 1990).

Le virus d'immunodéficience humaine (VIH), rétrovirus à acide ribonucléique (ARN), détruit progressivement les lymphocytes CD4. Depuis la révélation du SIDA (GOTTLIEB M.S. et al., 1981), plusieurs auteurs ont rapporté les aspects cliniques, diagnostiques et thérapeutiques de ce syndrome (CLUMECK et al., 1984 ; COULAUD et al., 1985 ; ODIO et al., 1985). L'expression clinique des affections opportunistes décrites se rapporte à plusieurs appareils : les poumons, le système nerveux central, le tube digestif, les reins et la peau (BORIES C. et al., 1985 ; BRUNET P. et al., 1988 ; BUDKA H. et al., 1987 ; CLUMECK M. et al., 1988 ; DENIS B.J. et al., 1992 ; COLEBUNDERS R. et al., 1986 ; DORMONT D. et al., 1988 ; FLOMENBAUM M. et al., 1989 ; GENTILINI M. et DUFLO B., 1988 ; GOEDERT J.J. et BLATTNER W., 1989 ; HENIN D., HAUW J.J., 1988 ; KAPITA B. et al., 1990 ; KAWE L.W. et al., 1990 ; LOHOUE P. et al., 1991 ; MAYAUD C. et al., 1986 ; NEMEL D.B. et al., 1991 ; PIOT P. et al., 1984 ; REITANO J. et al., 1984).

1. PROJECTIONS ET IMPACT DE L'INFECTION VIH SUR LE MONDE

Le profil épidémiologique de l'infection par le VIH a profondément changé de contours quinze ans après la description du SIDA par les Etats-Unis d'Amérique. Si au début la nouvelle maladie était confinée en Amérique du Nord, en Europe occidentale et en Afrique noire, force est de constater aujourd'hui l'expansion du virus VIH à travers tous les continents.

Les données épidémiologiques rapportées entre 1981 et 1983 ont très rapidement insisté sur les liens existant entre le SIDA et l'homosexualité. En 1996, la transmission hétérosexuelle est exclusivement le mode de propagation du VIH dans les pays en voie de développement en général et en Afrique centrale en particulier. Le niveau socio-économique bas de ce Tiers-Monde rend les populations plus vulnérables vis-à-vis du VIH.

STATISTIQUES

Au 31 décembre 1993, 851.628 cas de SIDA et 14 millions de séropositifs ont été déclarés à l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) par 159 pays à travers le monde. La prévalence cumulative des adultes infectés par le VIH en Afrique sub-saharienne a été estimée au milieu de la même année 1993 à plus de 8 millions de sujets, soit 70% de la prévalence globale de porteurs du VIH dans le monde.

D'ici à l'an 2000, les projections estiment un total cumulé de 40 millions de sujets infectés par le VIH et 10 millions de cas de SIDA disséminés dans tous les cinq continents du monde. Et plus de 90% de porteurs du VIH habiteront en ce moment-là dans les pays en voie de développement (WHO, AIDS, 1993 ; WHO, The HIV/AIDS, 1993 ; MANN J.M., 1992). Bien évidemment, ces chiffres minorisent la réalité car de nombreux patients atteints de SIDA ne font pas l'objet d'une déclaration officielle dans des pays africains à l'infrastructure médicale défavorisée.

PAYS INDUSTRIALISES

Les groupes à risque de l'infection du VIH ont été bien précisés comme tels :

- homosexuels ou bisexuels masculins ;

- toxicomanes par voie intraveineuse ;

- transfusés avec du sang contaminé par le VIH ;

- individus ayant des rapports hétérosexuels avec des sujets porteurs du VIH.

Mais le virus du SIDA touche également des sujets hétérosexuels ne présentant pas de facteur de risque.

Au 31 décembre 1993, 44 pays européens ont communiqué leurs recensements à l'OMS en déclarant 111.341 cas de SIDA. Les usagers de drogue intraveineuse en Italie, en Espagne et en France ont représenté 71% des déclarations de la Communauté Européenne à la fin de 1993 (EUROPEAN CENTRE, 1993).

Les Etats-Unis d'Amérique (USA) ont déclaré 249.199 cas de SIDA (adolescents et adultes) au 31 décembre 1992 et le nombre est continuellement en hausse (CDC, 1993). Une année auparavant (1991), la surveillance sérologique USA avait noté 1,2 million d'adultes infectés par le VIH dont 130.000 individus étaient de sexe féminin (MANN J.H., 1992) : le sex-ratio des cas de SIDA est passé de 14 femmes pour 1 homme en 1984 à 7 femmes pour 1 homme en 1991.

La séroprévalence du VIH est très élevée chez des sujets américains tuberculeux avec des taux compris entre 0 et 58% (médiane = 6%). Quoique moins nombreux, les cas de SIDA chez les héroïnomanes ont été déclarés simultanément avec ceux observés chez les homosexuels. Ceci s'explique par le fait que 8% des homosexuels masculins sont également, aux USA, utilisateurs de drogue intraveineuse. Il existe des foyers de SIDA par homosexualité ou bisexualité (New York et San Francisco : 10 à 70% de séroprévalence VIH) et par toxicomanie (New Jersey, Bronx à New York, Atlanta et Chicago : 1 à 53% de séroprévalence VIH) où le partage des seringues et des aiguilles atteint son paroxysme (CDC, 1987 ; SELIK R.M., 1993 ; CDC, 1992 ; HERNANDEZ S.R. et al., 1991 ; HAHN R.A. et al., 1989 ; DES JARLAIS D.C., 1987 ; WEIBEL W. et al., 1990 ; NATIONAL HIV, 1991 ; ALLEN D.M. et al., 1992).

ASIE

La situation en Asie du Sud-Est est devenue très préoccupante en raison d'une cinétique très rapide et d'un cumul de risques : 1,5 million d'individus infectés par le VIH et 4.000 cas de SIDA rapportés en 1993 (WHO The HIV/AIDS pandemic, 1993) associent transmission sexuelle par le biais de la prostitution et de la toxicomanie. Le tourisme sexuel, en Thaïlande, en Malaysie, au sud de la Chine, au Nord-Est de l'Inde et au Vietnam, constitue un facteur de propagation du VIH (DES JARLAIS et al., 1992 ; IL P.C.K, 1992 ; WEINGER B.G. et al., 1991 ; NAIK T.N. et al., 1991).

AMERIQUE LATINE ET CARAÏBES

La propagation du VIH dans cette région a débuté au même moment qu'aux USA. Déjà en 1993, le recensement a rapporté 250.000 cas de SIDA et un cumul de 1,5 million d'individus infectés par le VIH (WHO, The HIV/AIDS, 1993).

Dans les îles Caraïbes, l'infection à VIH est une véritable mosaïque de données épidémiologiques liées aux spécificités locales. La transmission du VIH par la pratique de l'homosexualité masculine est prédominante à Trinidad, à Tobago, à Barbados et à Guyane (BARTHOLOMEW C. et al., 1987). La toxicomanie et le sexe ont élu domicile à Bahamas, à Bermuda et au Puerto Rico (LEWIS P. et al., 1989).

Le mythe des Haïtiens avait défrayé la chronique au début de 1982. Les Haïtiens constituaient historiquement une entité de sujets à risque de SIDA, en raison du nombre important des cas de transmission hétérosexuelle (PAPE J.W., 1988). Cependant, c'est par leur forte appartenance aux drogués et aux homosexuels qu'ils ont été contaminés et non pas pour leur localisation géographique.

AFRIQUE SUB-SAHARIENNE

Le Zaïre, le Rwanda et l'Ouganda sont des pays endémiques du VIH-1. Le VIH-2 a été isolé chez des patients de l'Afrique de l'Ouest, de l'Angola et du Mozambique (DE COCK K.M., 1991).

Le contrôle sanitaire est on ne peut pus précaire dans la région africaine au sud du Sahara. En juin 1993, l'OMS a estimé à plus de 1,5 million de cas de SIDA en Afrique noire même si le diagnostic n'est pas toujours porté et les cas non recensés en totalité (WHO, The HIV/AIDS, 1993). Une maladie dénommée "SLIM" en Ouganda correspondrait au SIDA africain.

La prévalence de l'infection à VIH dans la population africaine dépasse les 10% ; elle est de 50 à 80% chez les femmes prostituées avec des ulcérations génitales (maladies sexuellement transmissibles = MSD). Le comportement sexuel y joue un grand rôle chez des jeunes adultes (entre 20 et 40 ans) en intense activité sexuelle : à Nairobi, capitale du Kenya, 66% des prostituées provenant d'un milieu économiquement défavorisé et ayant 963 partenaires par an sont VIH positives et 31% de celles ayant un niveau de vie élevé et un nombre moyen de partenaires par an de 124 deviennent séropositives pour le VIH (TEMMERMAN M. et al., 1992).

L'incidence de la séroconversion VIH va de 0,3 à 5% (NKOWANE B.M., 1991). Les hommes et les femmes sont infectés dans des proportions égales malgré quelques variations géographiques du sex ratio : 1 homme pour 1,2 femme au Zaïre et en Ouganda et 2 hommes pour 1 femme en Côte d'Ivoire.

2. PHYSIOPATHOLOGIE ET VIRUS DE L'IMMUNODEFICIENCE HUMAINE

Les mécanismes par lesquels le VIH induit un déficit immunitaire sont pratiquement élucidés à partir de l'identification de ce virus en 1983 (BARRE-SINOUSSI F. et al., 1983 ; GALLO R.C. et al., 1984). Le SIDA est la conséquence de ce déficit immunitaire sévère et dû à une dépletion des lymphocites T helper. Le VIH manifeste une affinité pour l'antigène de surface CD4 des lymphocytes T helper, les envahissant et les détruisant au cours de l'infection à VIH. La perte progressive de l'immunité cellulaire prédispose les patients aux affections opportunistes et à des processus néoplasiques (CHAISSON et al., 1990). Cependant, l'explication de la lymphopénie CD4 n'est pas univoque.

Pour comprendre ces mécanismes, il est important de rappeler l'organisation du système immunitaire au cours de l'infection VIH.

LES VIRUS DE L'IMMUNODEFICIENCE HUMAINE (VIH)

L'ancien Lymphadenopathy Associated Virus (HTLV-III ou LAV) est appelé aujourd'hui VIH, rétrovirus humain particulier découvert en 1983 par l'équipe de Luc Montagnier en France.

Le VIH est un ARN virus de la sous-famille des lentivirus et de la grande famille de rétroviridae. Alors qu'en général l'information génétique est codée sous forme de ADN, cet ADN étant ensuite recopié sous forme d'un ARN messager à partir duquel la cellule produit des protéines, les rétrovirus portent un matériel génétique sous forme d'acide ribonucléique ou ARN qui est rétrotranscrit en ADN proviral grâce à une enzyme, la transcriptase inverse (reverse). C'est à ce processus de transcription inverse que ces virus doivent leur appelation. Cette enzyme "transcriptase inverse" des rétrovirus, découverte en 1970 par Temin et Baltimore, est une DNA-polymérase RNA dépendante.

STRUCTURES

Les particules matures sont d'un diamètre de 90 à 120 nm, entourées d'une enveloppe externe lipidique de 100 nm de diamètre et sortent par bourgeonnement (budding) de la cellule infectée. Enfermé dans une enveloppe protéique se trouve un nucléoïde ou corps, formation dense évoquant un noyau. Le nucléoïde contient deux copies identiques du matériel génétique (ARN).

ORGANISATION GENOMIQUE

Le génome du VIH, représenté par son ARN, est composé de deux sous-unités identiques de 9.749 nucléotides (paires de bases, longueur de 10 kilobases) et de l'extrémité 5' vers l'extrémité 3' des trois gènes caractéristiques des rétrovirus :

- le gène gag (gène de l'antigène de groupe) qui code pour les protéines du nucléoïde ;

- le gène pol (polymérase) qui détermine la synthèse de l'enzyme "transcriptase inverse" ;

- le gène env (enveloppe) qui permet la synthèse des glycoprotéines de l'enveloppe virale.

Le génome du VIH présente à chacune de ses extrémités une séquence appelée Long Terminal Repeat (LTR). Les LTR contiennent les matériaux promoteurs qui contrôlent l'intensité de l'expression des gènes du virus et l'intégration aux gènes de la cellule-hôte.

Le VIH renferme, en outre, des gènes supplémentaires régulateurs :

- le gène vif, localisé entre le gène pol et le gène env ;

- le gène tat (trans-activateur), augmente l'expression des gènes viraux en agissant à distance sur le promoteur contenu dans le LTR ;

- le gène rev (régulateur sélectif) ;

- le gène vif (virion infecting factor) pour la réplication virale :

- les gènes vpr et vpu sont activés au cours de l'infection.

CYCLE VIRAL DU VIH

La particule virale se fixe sur la cible cellulaire par interaction de la gp 120 (glycoprotéine de 120 KD) et de la molécule CD4, ce qui découvre la glycoprotéine transmembranaire gp41 (hydrophobe).

Une des extrémités de la gp41 s'introduit dans la membrane cellulaire et cet accrochage engendre la fusion entre la membrane virale et la membrane cellulaire. Une nouvelle protéine CD26 vient d'être identifiée comme un corécepteur aidant le virus à pénétrer dans la cellule.

L'enveloppe virale conditionne donc l'infectivité du VIH puisqu'il s'attache spécifiquement à la cellule qu'il infecte par l'intermédiaire de ses glycoprotéines d'enveloppe.

Après la liaison spécifique de la gp120 avec la molécule CD4 à la surface cellulaire, le VIH s'introduit dans la cellule. Cette liaison est également très efficiente puisque l'affinité de la gp120 pour la molécule CD4 est plus grande que l'affinité du complexe majeur d'histocompatibilité Classe II (MHC) pour CD4 (KLATZMANN D. et al., 1984). Libéré de son enveloppe, le VIH perd sa capside et assiste à la transcription de l'ARN génomique en ADN par la transcriptase inverse. Grâce à une enzymée codée par le VIH (intégrase), une partie de l'ADN viral est intégrée dans l'ADN cellulaire de la cellule hôte.

Une latence apparaît alors, caractérisée par l'inactivité des gènes viraux et l'absence de synthèse des antigènes viraux. Le VIH intracellulaire, intégré dans le génome de la cellule hôte infectée sous forme d'ADN, se met ainsi à l'abri des attaques du système immunitaire. Cette intégration de la copie d'ADN rend le VIH difficilement détectable par les techniques sérologiques classiques et correspond à l'état du porteur séropositif asymptomatique.

L'exposition à des stimuli exogènes (surtout herpès virus ou virus d'Epstein-Barr) active le VIH latent pour la poursuite du cycle de réplication du virus.

LES CIBLES CELLULAIRES DU VIH

Les anomalies induites par l'infection VIH ne sont pas restreintes à la seule déplétion des lymphocytes CD4. Elles concernent aussi les monocytes, les macrophages, les lymphocytes B, les lymphocytes CD8, les cellules dendritiques folliculaires, les cellules nerveuses, les cellules de Langerhans, les précurseurs médullaires, les cardiomyocytes, les cellules de la rétine, les cellules épithéliales rénales, les cellules trophoblastiques, les cellules du col utérin et les cellules de la muquese rectale.

LES MECANISMES DE LA LYMPHOPENIE CD4

Les lymphocytes CD4 sont une des cibles cellulaires privilégiées du VIH. L'atteinte des lymphocytes CD4, une des causes de l'immunodépression et élément essentiel de pronostic au cours de l'infection par le VIH, est la conséquence d'une déplétion multifactorielle.

Les mécanismes évoqués, non mutuellement exclusifs, sont :

- l'effet cytopathogène du VIH n'est probablement en cause que pour un faible nombre de cellules ;

- la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps ;

- les phénomènes autoimmuns (anticorps ani-CD4, anti-HLA classe II) ;

- la mort cellulaire programmée ou apoptose (par interaction moléculaire gp120-CD4 ou action de superantigènes) ;

- la production de cytokines (boucles d'amplification entre le TNF et le VIH) ;

- l'infection des progéniteurs lymphocytaires ;

- les cofacteurs infectieux (virus, bactéries).

3. MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L'INFECTION PAR LE VIH

Les manifestations cliniques au cours de l'infection par le VIH sont déterminées par le degré d'immunodépression des patients.

L'évolution est dichotomique : les individus infectés par le VIH peuvent évoluer soit vers la stabilisation en étant porteurs asymptomatiques soit vers l'aggravation de l'immunodéficience avec émergence d'affections opportunistes.

Les principales affections opportunistes selon le degré du déficit immunitaire, le sexe, la race, la localisation géographique, le comportement sexuel et le traitement sont :

- dermite séborrhéique, prurit ;

- sarcome de Kaposi, lymphome malin ;

- tuberculose, zona, candidose buccale ;

- pneumopathies interstitielles ;

- salmonellose, isosporose, toxoplasmose ;

- herpès, cryptosporidiose, cryptococcose ;

- mycobactérioses atypiques, cytomégalovirus.

4. DETECTION DU VIRUS VIH

Pour affirmer l'infection par le VIH le clinicien recourt au diagnostic indirect (sérologique) et au diagnostic direct (méthodes compliquées et coûteuses). Les méthodes directes ne sont pas à la disposition des laboratoires de l'Afrique subsaharienne.

4.1. DIAGNOSTIC SEROLOGIQUE

Au cours de l'infection VIH, les protéines virales immunogènes induisent chez le sujet infecté des anticorps pouvant être détectés par les techniques suivantes :

- Immunofluorescence

L'antiglobuline humaine marquée à l'isothiocyanate de fluorescéine met en évidence les anticorps fixés sur les cellules lymphocytaires infectées par le VIH. Un test positif est basé sur une fluorescence visible à la périphérie des cellules infectées. Il est difficile de standardiser cette technique en détection de routine.

- Méthodes immuno-enzymatiques

La technique Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ou ELISA, simple, sensible, spécifique, est disponible dans tous les centres africains de référence sanitaire. Elle est rapide à réaliser sur des grandes séries de sérums (sera). Le principe repose sur la fixation par absorption physique de l'antigène viral à une bille de polystyrène de manière indirecte (sandwich) ou par compétition.

Le principe de l'ELISA en sandwich montre les anticorps anti-VIH fixés sur les antigènes et conjugués à une enzyme (E) qui transforme un substrat incolore (S) en produit coloré analysé au spectrophotomètre ; les autres anticorps déjà éliminés par lavage forment des anticorps anti-anticorps humains.

La technique par compétition entre les anticorps du sérum à tester et du réactif évalue par colorimétrie l'intensité inversément proportionnelle au taux d'anticorps du sérum testé.

La méthode "sandwich" est plus sensible mais moins spécifique que la technique par compétition. Les contaminants d'origine cellulaire au sein de la préparation antigénique ont été à la base de nombreux faux positifs (0,1% à 0,4%) retrouvés dans les premières études africaines (QUINN T.C. et al., 1986).

La commercialisation de bandelettes prêtes à l'emploi a favorisé l'utilisation de cette technique dans certains laboratoires africains.

La technique de Western-blot et celle de la RIPA sont utilisées comme méthodes de référence pour la confirmation d'une séropositivité VIH.

4.2. DIAGNOSTIC DIRECT

- ELISA antigène

La technique fixe des anticorps anti-VIH au fond des puits. La liaison des antigènes du VIH présents dans le sérum aux anticorps est révélée par des anticorps anti-VIH conjugués à une enzyme. Cette réaction est colorimétrique.

- Isolement viral

Cette technique se fonde sur la culture des cellules mononuclées du sang périphérique après stimulation initiale des cellules par la phytohémagglutinine (PHA). Une fusion lymphocytaire réflète l'effet cytopathique de la multiplication du VIH. La détection de l'antigène dans le surnageant de culture signe la présence du virus VIH.

- Anticorps anti-VIH2

Le principe "sandwich" permet de détecter les anticorps anti-VIH2 à cause des réactions croisées entre VIH1 et VIH2.

- Agglutination passive

Les billes de polystyrène mises en présence d'anticorps anti-VIH produisent un réseau d'agglutination visible à l'oeil nu.

- Radio-immunoprécipitation (RIPA)

Un virus marqué par un isotope radio-actif comme la cystéine 35 donne un lysat viral avec des antigènes à l'état natif pendant qu'il est incubé avec le sérum à tester. Les billes de protéines A-Sépharose captent les complexes immuns ainsi formés. La révélation des anticorps dirigés contre les protéines d'enveloppe est réalisée par autoradiographie.

- Western-blot

Il s'agit d'un immuno-transfert qui révèle la présence des anticorps fixés en focntion de leur spécificité sur les protéines virales par addition d'une antiglobuline humaine marquée par une enzyme, puis d'un substrat chromogène.

- Détection de l'ADN et de l'ARN

Les techniques détectent les acides nucléiques viraux. Les méthodes d'hybridation moléculaire conventionnelle in situ basées sur la présence du VIH et son niveau d'expression par la quantification de ses ARN messagers étaient peu sensibles que l'isolement viral.

Aujourd'hui on utilise la technique "Polymerase Chain Reaction ou PCR" qui effectue l'amplification de séquence à partir de l'ADN : rechercher la présence de l'ADN proviral VIH intégré dans l'ADN cellulaire ou la présence des ARN génomiques ou messagers grâce à une étape préalable de transcription inverse qui transforme l'ARN en ADN. Le résultat de l'amplification est ensuite analysé par électrophorèse sous forme d'une bande colorée au bromure d'éthidium.

5. REPONSE SEROLOGIQUE A L'INFECTION VIH ET DEPLETION DES CELLULES T-CD4

La détection de l'antigène p24 dans le surnageant des cultures du VIH n'est pas encore reconnue comme une méthode de référence. L'antigénémie p24 assure le dépistage précoce de l'infection VIH (phase de primo-invasion de l'adulte ou du nouveau-né de mère séropositive) et aurait une valeur pronostique : l'antigène p24 disparaît du sérum après la primo-invasion chez 15% de séropositifs asymptomatiques (8 à 12 semaines) et ne réapparaît qu'au stade SIDA de l'infection VIH (60% des cas évoluent en quelques semaines vers la mort) ; les anticorps Ig M et Ig G (anti-antigènes p24, gp41, gp120) se développent 3 mois après la contamination (Figure 1).

L'apparition des anticorps anti-p24 coïncide avec une phase temporaire d'une baisse des antigènes p24 et une formation des immunocomplexes (GOODSMIT, 1986 ; ALLAIN J.P., 1986 ; SIMMONDS, 1988 ; COOPER, 1988 ; VON SYDOW, 1988).

A la primo-infection, le nombre des CD4 diminue brusquement au moment de l'hypervirémie (phase aiguë de l'infection VIH, lymphadénopathie généralisée). Après 3 mois, la virémie devenue nulle coïncide à une remontée du taux des CD4 vers des valeurs limites inférieures de la normale (TINDALL B., 1991) ; ici commence une période de latence clinique qui peut durer 10 ans. Avec la progression de l'infection VIH, la dépletion des CD4 et l'hypervirémie VIH favorisent entre la huitième et la onzième année de la durée de l'infection VIH l'émergence des affections opportunistes et la survenue du décès des patients (Figure 2).

La surveillance du compte des CD4 reflète le mieux la progression de l'infection VIH puisque leur taux montre une très forte corrélation avec la sévérité de l'immunodépression (CDC, 1993). Un sujet même asymptomatique avec un nombre de CD4 inférieur à 200/mm³ est actuellement classé au stade SIDA depuis la révision 1993 du CDC.

6. COEUR ET SIDA

C'est plus tard que les atteintes cardiaques du SIDA retiendront l'attention des chercheurs américains avec l'invasion cardiaque par le sarcome de Kaposi (AUTRAN et al., 1983 ; SILVER M.A. et al., 1984 ; FRIEDMAN K. et al., 1982). Plusieurs travaux apportent la preuve de l'atteinte de toutes les tuniques cardiaques au cours du SIDA dans les pays développés et avec un intérêt particulier sur les cas de cardiomyopathies dilatées (COHEN I.S. et al., 1986 ; CALABRESE L.H. et al., 1987 ; CORBOY J.R. et al.,

Figure 1

Evolution des marqueurs sérologiques de l'infection au VIH.

Ag : antigènes. Ac : anticorps anti-

Figure 2

Déplétion des lymphocytes CD4 et virémie VIH au cours du temps.

00 : virémie VIH, dilution -> 1/512,
·---
· compte des CD4

A : primo-infection. B : latence clinique. C : apparition des affections opportunistes. D : décès

1987 ; HAKAS J.F. et al., 1991 ; JOSHI V.V. et al., 1988 ; KAMINSKY H.G. et al., 1988 ; LEIDIG G.A., 1991 ; REILLY G.M. et al., 1988). Cette riche documentation se fonde sur les descriptions nécropsiques (FINK L. et al., 1984 ; CAMMAROSANO C. et al., 1985 ; LEVY W.S. et al., 1989 : STEINHERZ L.J. et al., 1986). Aux Etats-Unis d'Amérique, 28 à 73% des patients au stade SIDA présentent un dysfonctionnement cardiaque (CAMMAROSANO et LEWIS, 1985 ; LEWIS W., 1989 ; VULLIEMIN P. et LEDUC D., 1993 ; MONSUEZ J. et al., 1988 ; MARTIN R.P. et al., 1980 ; FINK L. et al., 1984).

Le type d'affection qui vient endommager le coeur des patients souffrant d'infection VIH varie considérablement suivant la région géographique et la race.

Dans les pays développés d'Amérique et d'Europe, l'hypertrophie (dilatation) isolée du ventricule droit a été retrouvée chez 33% des patients sidéens et régresse chez 47% après 15 mois d'observation (BLANCHARD D.G. et al., 1991). Elle est la conséquence d'un coeur pulmonaire chronique (HIMELMAN R.B. et al., 1989 ; EWIG S. et al., 1994). Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire primitive (HTAP) ont aussi été observés chez des patients atteints de SIDA (MARTOS A. et al., 1993 ; DUCHESNE N. et al., 1993 ; METTE S.A. et al., 1992 ; GOUELLO J.P. et al., 1992 ; COPLAN N.L. et al., 1990). Chez l'animal avec dépression immunitaire, l'HTAP est caractérisée par un dépôt de collagène autour des vaisseaux pulmonaires (GILLESPIE M.N. et al., 1994). Dans l'HTAP primitive associée au SIDA, l'atteinte plexogénique des artères pulmonaires entraîne un coeur pulmonaire et une myocardite de surcharge volumique (REISER P. et al., 1992).

En Afrique noire, le SIDA transmis par voie hétérosexuelle, présente trois caractéristiques épidémiologiques (PIOT P. et al., 1993) : sa fréquence sensiblement égale chez les deux sexes, alors que le rapport de près de 19 hommes pour 1 femme est observé aux Etats-Unis, son incidence maximale dans la tranche d'âge de 20 à 39 ans et un pic de séropositivité dans la même tranche d'âge. L'infection VIH y est un paradigme épidémiologique puisque le nombre de sujets contaminés se compte déjà par millions. Dans un grand hôpital de Kinshasa, plus de 35% des sujets hospitalisés (enfants et adultes) sont infectés par le VIH (NGALY B. et al., 1988). Chez les noirs d'Afrique souffrant de SIDA, la fréquence de morts attribuées à une cause cardiaque varie de 6 à 10% (BERTRAND Ed., 1992). Malgré la progression inquiétante du SIDA dans cette partie du continent africain, il n'existe que quelques données fragmentaires sur les atteintes cardiaques. Il est fait état des péricardites liquidiennes, des cardiomyopathies dilatées et rarement des endocardites associées au SIDA (BOGUI F. et al., 1992 ; BOURAMOUE C., ASOBOA, 1989 ; BOURAMOUE C. et al., 1992 ; KAGAME A. et al., 1991). Le SIDA est de plus en plus reconnu comme facteur étiologique des cardiomyopathies dilatées (BERTRAND Ed., 1992 ; BOURAMOUE C. et al., 1992). Dans la plupart des cas, il s'agit d'atteintes cardiaques chroniques dont les manifestations cliniques apparaissent avant les symptômes liés au SIDA.

Dans la région des Caraïbes, il s'agit plus souvent des populations toxicomanes (84,4%) et d'ethnie hispanique (ALTIERI P.I. et al., 1994) : l'atteinte cardiaque associée au SIDA est souvent asymptomatique malgré la fréquence élevée des myocardites (32%) d'origine infectieuse comme Histoplasma capsulatum, Toxoplasma gondii, Mycobacterium tuberculosis, Cytomegalovirus, Cryptococcus neoformans et des mycobactéries atypiques.

L'Europe et les Etats-Unis présentent des patients dont le SIDA se complique de tuberculose et de cryptococcose. Des 350.000 cas de SIDA que compteront les Etats-Unis en l'an 2000, 25.000 souffriront d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche : une étude conduite à l'hôpital Johns Hopkins montre une prévalence de 14,5% et une incidence de 18% de ce dysfonctionnement ventriculaire gauche au cours du SIDA (HERSKOWITZ A.H. et al., 1993). En France, la prévalence de l'altération de la fonction ventriculaire gauche est inférieure (9,5%) à celle de l'Amérique (LASSAIGNE D. et al., 1991).

Notre modeste contribution, fruit du travail clinique d'une décennie dans un milieu africain différent des régions nord-américaine, européenne et des Caraïbes, vise un dépistage systématique des atteintes cardiaques chez des patients infectés par le VIH pour mieux :

1. déterminer leurs différents aspects cliniques, biologiques, électrocardio-graphiques, radiologiques et échocardiographiques.

2. évaluer leur évolution naturelle par la compréhension des relations existant entre le VIH et les différentes variables anthropométriques, biologiques et échocardiographiques. Ces variables sont liées au pronostic et à la survie.

3. rechercher une cause immunopathologique possible liée au complexe d'histocompatibilité (HLA) et tester l'hypothèse de l'existence d'une base génétique dans ces atteintes cardiaques associées à l'infection VIH.

CHAPITRE I - METHODES

1.1. PATIENTS

Les patients sont des sujets noirs du Zaïre et séropositifs pour le VIH nous adressés pour mise au point cardiovasculaire au Centre de Cardiologie au Coeur de l'Afrique.

Le Centre de Cardiologie au Coeur de l'Afrique, situé à Lomo Medical de Limete et au centre de la ville de Kinshasa, est le fruit d'un partenariat afro-américain conçu pour le diagnostic, le traitement, le follow-up, l'éducation, la recherche et la prévention des maladies cardiovasculaires.

Nous avons examiné de manière rétrospective ou prospective un total cumulé de 510 patients (295 hommes et 215 femmes) infectés par le VIH du 1er juillet 1987 au 1er juillet 1994. De ce registre de 510 séropositifs pour le VIH (population), certains échantillons aléatoires ont été constitués par tirage au sort. Lors de la sélection des patients comme infectés par le VIH (porteur asymptomatique) ou comme cas de SIDA, nous avons dû impérativement nous conformer aux critères de définition de la maladie tels qu'ils sont exposés ci-dessous :

- chaque patient devait être identifié conformément aux critères cliniques définis par l'Organisation Mondiale de la Santé lors de l'atelier de Bangui (OMS, 1985) et rapportés par Gentillini (GENTILLINI et al., 1986) ;

Critères majeurs

- amaigrissement > 10%

- diarrhée > 1 mois

- fièvre > 1 mois

Critères mineurs

- toux > 1 mois

- dermatite prurigineuse généralisée

- zona récidivant

- candidose oropharyngée

- herpès virose chronique

- lymphadénopathie

Critères d'exclusion

- cancer

- malnutrition sévère

- autre étiologie

SIDA

- méningite à cryptocoque

- sarcome de Kaposi généralisé

- deux critères majeur + un critère mineur

- la présence d'une sérologie anti-VIH positive par la méthode d'ELISA et confirmée par le test de Western Blot ; notre Centre montre une sensibilité de 98,5% (510 vrais positifs, 8 faux négatifs) et une spécificité de 99,5% (1632 vrais négatifs et 7 faux positifs) ;

- la classification de l'infection VIH a satisfait aux critères des Centers for Disease Control (CDC, 1987), du système de l'Eastern Cooperative Oncology Group (PIOT P. et al., 1993) et à la révision CDC 1993 (CDC, 1993) ;

Classification de l'infection à VIH (CDC, 1987)

- Groupe I : infection aiguë

Groupe II : infection asymptomatique

A : biologie normale

B : biologie anormale.

- Groupe III : lymphadénopathie généralisée persistante (PGL)

A : biologie normale

B : biologie anormale

- Groupe IV : autres maladies : A, B, C, D, E

Révision CDC 1993

- Infection VIH

A : asymptomatique, primo-infection PGL

A1 : CD4 500/mm³

A2 : CD4 : 200 - 499/mm³

B : symptomatique

B1 : CD4 500/mm³

B2 : CD4 : 200 - 499/mm³

- SIDA

C, C1 : CD4 500/mm³, C2 : CD4 : 200 - 499/mm³

C3 : CD4 < 200/mm³

Affections opportunistes + cancers.

La relation du VIH avec l'atteinte cardiaque a été suggérée par l'absence des pathologies à risque cardiovasculaire suivantes :

- hypercholestérolémie

- hyperuricémie

- accident vasculo-cérébral

- diabète sucré

- insuffisance rénale.

Pour chaque sujet retenu, nous avons réalisé une anamnèse exhaustive, un examen clinique en rapport avec sa pathologie cardio-vasculaire, des analyses du sang, un électrocardiogramme, un cliché radiologique du thorax de face et un échocardiogramme Doppler.

Le mode de transmission du VIH est hétérosexuel chez tous les patients. En effet l'enquête anonyme par questionnaire sur la sexualité retrouve sur 405 répondants (405/510), 302 avec une moyenne annuelle de 15 partenaires différents, 72 avec des antécédents de syphilis, de chancre mou, de gonococcie et 41 ayant eu des rapports sexuels avec des prostituées.

1.2. PROTOCOLE EXPERIMENTAL

1.2.1. BIOLOGIE

Au niveau du sang, la vitesse de sédimentation des érythrocytes, la recherche des anticorps anti-VIH, un test complémentaire de Western Blot, le typage lymphocytaire et le typage de l'antigène DRB1 ont été réalisés.

Le liquide d'épanchement péricardique a servi au dosage des protéines, à la numération des cellules et à l'étude bactériologique (Ziehl, Gram et encre de Chine). Le degré du déficit immunitaire a été évalué par le nombre absolu des CD4 et par l'anergie tuberculinique (test de Mantoux) au regard des manifestations cliniques de l'infection à VIH selon l'OMS et les CDC. La recherche de nouveaux facteurs de pronostic et de nouvelles cibles cellulaires autres que le nombre des CD4 a été effectuée au niveau du sang complet (éosinophiles, monocytes, basophiles).

1.2.2. ECHOCARDIOGRAPHIE

1.2.2.1. Techniques de l'Echo-Doppler cardiaque

Les enregistrements échocardiographiques ont été effectués de manière élémentaire (HENRI W.L., 1980) à l'aide d'un échocardiographe de marque Genesis, Biosound, muni d'une sonde de 2,5 MHz et d'un écran donnant des images en mode bidimensionnel, en mode M et en mode Doppler pulsé et continu. Un curseur permet de sélectionner à partir de l'image sectorielle la coupe du mode M. Le déroulement du papier imprimant s'est réalisé à une vitesse de 50 mm/sec.

Les données du Doppler pulsé ont été recueillies au niveau de l'anneau mitral et en incidence apicale 4 cavités en vue d'évaluer le remplissage du ventricule gauche. Le temps de relaxation isovolumique (IVRT) est obtenu par le Doppler continu à la pointe du coeur. Les valeurs de tous les paramètres écho-vélocimétriques sont des moyennes des mesures enregistrées au cours de 5 cycles cardiaques consécutifs. Trois enregistrements ont été effectués à intervalle de 5 minutes le même jour de l'examen.

1.2.2.2. Mesures échocardiographiques en mode M

En prenant l'image bidimensionnelle comme guide, il a été dessiné un tracé échocardiographique mode M derrière les feuillets mitraux et selon les recommandations de la Société Américaine d'Echocardiographie (HENRI W.L., 1980). La masse du ventricule gauche (VG) a été calculée d'après la formule suivante :

Masse VG = [ VG Dd + VG Eds + VG Edp ]³ x 1,05

où VG Dd = diamètre télédiastolique du VG, VG Eds = épaisseur diastoliqque du septum interventriculaire. La masse du VG par surface corporelle (S.C.) (Index de masse du VG : IMG) normale est égale à 97 + 23 gr/M².

1.2.2.3. Mesures échocardiographiques - Doppler

Les mesures réalisées à partir des images bidimensionnelles furent obtenues à l'aide d'un ordinateur incorporé à partir des repères indiqués par l'examinateur et en position 1-2 de Feigenbaum (FEIGENBAUM H., 1976), selon les recommandations de la Société Américaine d'Echocardiographie (SAHN D.J. et al., 1978).

Nous avons retenu les paramètres suivants : le diamètre télédiastolique du ventricule gauche (Dd), le diamètre télésystolique du ventricule gauche (Ds), l'épaisseur diastolique de la paroi postérieure (Edp), le diamètre antéro-postérieur de l'oreillette gauche (OG).

La fonction systolique du ventricule gauche a été évaluée par le pourcentage de raccourcissement (% R). La formule utilisée est la suivante :

La détermination du temps de relaxation isovolumique (IVRT) a été rendue possible en incidence apicale 4 cavités et après avoir placé le tir à un endroit de la chambre de chasse du VG le plus proche de la pointe du feuillet antérieur de la valve mitrale : l'IVRT débute avec la fermeture aortique et s'arrête avec l'ouverture mitrale.

Les mesures du flux mitral ont été réalisées par l'enregistrement en apical 4 cavités en fixant le tir au-dessus des feuillets de la valve mitrale. En diastole, le flux entrant dans le ventricule gauche a été analysé par les pics de vélocités maximales proto-diastolique (VE) et télé-diastolique (VA) et par le rapport VE/VA au cours de chaque cycle cardiaque. Le temps de décélération (DT) représentant la durée nécessaire à VE pour revenir à la ligne de base O, a été calculé également. Le demi-temps de décélération (DHT) a été aussi mesuré.

1.3. ANALYSES STATISTIQUES

La saisie des données et les calculs statistiques ont été effectués à l'aide d'un micro-ordinateur de marque Zenith IBM compatible. Le logiciel DBase III Plus a servi à la saisie des données, le SPSS PC à l'analyse statistique et le 2L BMDP à l'estimation de Kaplan-Maier et au modèle de COX.

L'analyse descriptive a été réalisée grâce aux calculs des proportions, des moyennes, des médianes, l'intervalle de confiance à 95% et des écart-types. Pour l'analyse inférentielle, le test de T-student et le test U de Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer les moyennes, le test Chi-carré pour comparer les proportions et l'analyse des variances pour comparer les données métriques.

Les mesures tensionnelles et écho-vélocimétriques effectuées de manière répétitive ont exigé de corriger les tests de Student par la méthode de Bonferonni pour comparer les groupes entre eux. Si l'effectif est inférieur à 20, la correction de Yates a été appliquée pour utiliser le test Chi-carré (Chi-Deux).

L'évaluation de la liaison entre variables métriques s'est faite par le calcul du coefficient de corrrélation linéaire de BRAVAIS-PEARSON.

Les statistiques de survie ont évalué le pronostic de l'infection VIH par le calcul des taux de mortalité ou de survie (probabilité) avec la méthode des estimateurs de Kaplan-Maier. La régression de Cox a estimé de façon quantitative l'effet d'un paramètre extérieur (facteur de pronostic) sur la survie. Pour pouvoir tenir compte de la totalité de la courbe de survie et des données tronquées (censurées ou censored) pouvant biaiser les moyennes de survie, les groupes ont été comparés par le test du logrank (équivalent du test de Student pour des données censurées). Ce modèle de régression très général a été proposé en 1972 par Cox (COX D.R., 1972) à travers les relations suivantes :

-

où x^T = (x₁, x₂, ...x_p) et y^T = (y₁, y₂, ... y_p)

p facteurs de risques (covariables), ë(t, x) fonction de survie

- ou bien

F(t ; Z) = [ F_o(t) ]^{exp (zâ)}

F(t ; Z) fonction de survie ; F_o(t) valeur de la fonction de survie pour une valeur nulle de la variable indépendante Z.

Les tests statistiques ont porté sur le coefficient â. Ce modèle est connu sous le nom de "modèle des risques proportionnels parce qu'il suppose que les variables indépendantes agissent de façon multiplicative sur la fonction de survie. Le rapport RR (pour Z=0 du facteur de risque, et Z = 1 du même facteur) est le risque relatif de mortalité. La méthode "pas-à-pas" (stepwise) pour le modèle de Cox a été utilisée pour ne retenir que les variables les plus significatives.

Les seuils de signification ont été utilisés selon les valeurs de p suivantes :

- p 0,05 : non significatif (NS)

- 0,01 p 0,05 : significatif (*)

- 0,001 p 0,01 : hautement significatif (**)

- p 0,001 : très hautement significatif (***).

CHAPITRE II - FREQUENCE ET ASPECTS CLINIQUES DES PERICARDITES AU COURS DU SIDA

2.1. ETAT DE LA QUESTION

Dans la littérature, le tableau clinique de l'atteinte péricardique au cours du SIDA comprend des épanchements péricardiques asymptomatiques et des péricardites fatales par tamponnade ou constriction (HERSKOWITZ A.H. et al., 1989). La fréquence des péricardites associées au SIDA varie de 6 à 32% dans des séries autopsiques (MARTIN R.P. et al., 1980 ; REILLY J.M. et al., 1988 ; ANDERSON D.W. et al., 1988 ; CAMMAROSANO C. et LEWIS W., 1985 ; FINK L. et al., 1984 : MONSUEZ J. et al., 1988 ; LAFONT A. et al., 1988 ; LEWIS W., 1989) et se situe à 23% dans les études cliniques (MONSUEZ J. et al., 1988 ; KAUL S. et al., 1991 ; LEVY W.S. et al., 1989 ; BLANCHARD D.G. et al., 1991 ; CORALLO S. et al., 1983 ; STEFFEN H. et al., 1991 ; HIMELMAN R.B. et al., 1989 ; KINNEY E.L. et al., 1989). Ces types de péricardites, non bruyantes et non spécifiques, sont lymphocytaires, à liquide sérohémorragique et stérile. Elles sont associées à une myocardite dans 44% des cas (REILLY J.M. et al., 1988) et rarement à des tumeurs de types sarcome de Kaposi ou lymphome (CLIFFORD C.D., 1990 ; CAMMAROSANO L., 1985).

2.1.1. PATIENTS DE L'ETUDE RETROSPECTIVE

De janvier 1985 à décembre 1986, nous avons évalué de manière rétrospective la fréquence et les aspects cliniques des péricardites dues au virus VIH auprès de 17 sujets atteints de péricardite liquidienne et d'âge moyen de 28 ans. Le diagnostic clinique de l'infection à VIH a été établi selon les critères de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour l'Afrique et les pays en voie de développement (GENTILLINI, 1986). La recherche des anticorps anti-VIH, le test tuberculinique de Mantoux et le compte des CD4 ont été pratiqués chez tous les patients. Les explorations cardiovasculaires ont été limitées à l'électrocardiogramme, au cliché thoracique de face, à l'échocardiogramme et à la ponction péricardique.

Depuis la découverte du syndrome d'immunodéficience acquise, il y a une nette recrudescence des péricardites en Afrique noire en général et au Zaïre en particulier. En 1988, nous avons noté une prévalence hospitalière de cas de péricardites six fois supérieures à celle d'avant 1980, soit 12,4% (34/275 patients admis en médecine interne). Les principales étiologies rapportées étaient : l'infection à VIH (50%), la tuberculose (20,6%), le rhumatisme articulaire aigu (17,7%) et de formes étiologiques non précisées (MALU K., LONGO-MBENZA B., 1988).

2.1.2. PATIENTS DE L'ETUDE PROSPECTIVE

Pour rechercher une éventuelle relation entre l'infection à VIH et la fréquence élevée de cas de péricardite liquidienne, tous les patients suspects d'épanchement péricardique, consultant au Centre de Cardiologie au Coeur de l'Afrique, ont été examinés de manière prospective de janvier 1991 à décembre 1994. L'incidence clinique annuelle de péricardite liquidienne chez les patients avec infection VIH et ceux avec SIDA a été respectivement évaluée à 1,8% (cumul de 153 VIH positifs/2150 patients) et à 0,4% (cumul de 37 cas de SIDA). Les résultats partiels concernant l'étiologie et l'évolution clinique de la péricardite liquidienne associée au VIH ont été publiés récemment (TONDUANGU K., LONGO-MBENZA B. et al., 1995).

Depuis 15 ans l'Afrique subsaharienne connaît une recrudescence de la tuberculose pulmonaire et ganglionnaire. En suspectant une grande association de la tuberculose avec l'immunodépression déterminée par l'infection du VIH, 32 patients infectés par le VIH ont été appariés à 32 patients séronégatifs pour le VIH au sujet de l'histoire naturelle de leurs péricardites liquidiennes. Seuls ces 64 patients ont été retenus dans l'étude au regard de critères ci-dessous.

Critères d'inclusion :

- présence de l'épanchement péricardique à l'échocardiogramme bidimensionnel ;

- péricardioncenthèse (ponction péricardique) positive ;

- compte de CD4 ;

- examen hématologique complet ;

- présence d'un tracé électrocardiographique et d'un cliché radiologique du thorax ;

- confirmation de l'infection à VIH par le test de Western Blot.

Critères d'exclusion :

- insuffisance cardiaque congestive ;

- asthme bronchique ;

- bronchopneumopathie chronique obstructive.

2.2. RESULTATS

I. ETUDE RETROSPECTIVE

2.2.1. LES ASPECTS CLINIQUES DE L'INFECTION A VIH ET DES PERICARDITES

Les principales manifestations cliniques de l'infection à VIH sont respectivement l'amaigrissement (100%), la fièvre chronique (88,2%) et la diarrhée chronique (41,1%), la pneumopathie interstitielle à Pneumocystis carinii (29,4%), la candidose oro-oesophagienne (29,4%), la méningite à cryptocoque et le sarcome de Kaposi généralisé.

L'atteinte péricardique est notée chez 76,4% des patients porteurs d'une infection à VIH de la catégorie B de la révision CDC 1993. Le tableau électrocardiographique est dominé par des troubles diffus de la repolarisation. Le bas-voltage n'est noté que dans 23,5% des tracés. Sur le plan radiologique, l'index cardiothoracique légèrement modifié ne dépasse pas 0,60. Chez ces patients, l'image échocardiographique (tableau 1) montre un espace clair postérieur mince en diastole (2-5 mm) dans 60% des cas. La dilatation du ventricule gauche (Dd > 5,5 cm, D_{1 <} 4,1 cm) concomittante à l'épanchement péricardique chez 40% des patients ferait penser à une atteinte myocardique associée.

Tableau 1 - Aspects échocardiographiques

chez 10 patients

Aspects anatomiques	Nombre de cas	Pourcentage
- Espace clair postérieur : en diastole 2-5 mm 6-10 mm 11 mm et plus - Anomalies des valves - Dilatation du ventricule gauche	6 3 1 1 4	60 30 10 10 40

2.2.2. LES EXAMENS BIOLOGIQUES

Au plan biologique, l'analyse du liquide péricardique montre qu'il s'agit d'un exsudat pauvre en lymphocytes (tableau 2). Les cultures bactérienne et fungique sont stériles. Une anergie tuberculinique observée chez 17 patients (100%) et une diminution des lymphocytes CD4 chez 15 patients (88,2%) confirment l'immunodéficience acquise des patients.

Tableau 2 - Analyse du liquide péricardique chez 12 patients atteints du SIDA

Anomalies	Nombre de cas	Pourcentage
- Exsudat - Culture positive	12 0	100 0

II. ETUDE PROSPECTIVE

2.2.3. ASPECTS GENERAUX

Au 31 décembre 1994, le cumul total de cas de péricardite liquidienne a été estimé à 190 cas parmi les 2.150 patients examinés (prévalence hospitalière de 8,8%). Ce taux ne montre pas de différence significative (p = NS) en comparaison avec celui que nous avons observé dans la partie rétrospective de cette étude (12,4%) ; toutefois la prévalence des péricardites après l'épidémie du SIDA demeure quatre fois plus élevée que celle d'avant 1980. Cet ordre de grandeur observé sur un échantillon plus large serait proche de la réalité. L'incidence clinique annuelle (dérivée de la prévalence) de péricardites liquidiennes chez les patients infectés par le VIH est de 1,8%.

Seules la présentation clinique et les caractéristiques biologiques de 64 patients ayant répondu aux critères de sélection seront discutées dans la suite de ce travail.

2.2.4. MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L'INFECTION A VIH ET EXPLORATION FONCTIONNELLE DU COEUR

Une cohorte constituée de 32 patients infectés par le VIH (19 hommes, 13 femmes ; âgés de 20 à 54 ans) et de 32 patients séronégatifs pour le VIH (20 hommes, 12 femmes ; âgés de 23 à 60 ans) ont accepté de participer à une étude prospective étalée sur 3 ans.

Une forte suspicion d'épanchement péricardique était fondée sur la présence des douleurs thoraciques atypiques, d'une toux sèche, d'un frottement péricardique, d'une pression veineuse jugulaire supérieure à 5 cm au-dessus de l'angle de Louis et d'un pouls paradoxal. Le tableau 3 résume les caractéristiques cliniques des patients. Le groupe de patients VIH négatifs a servi de contrôle.

Les deux groupes de patients sont comparables en ce qui concerne l'âge, le sex ratio, la toux, les douleurs thoraciques atypiques, l'amaigrissement, le frottement péricardique et l'importance de l'épanchement péricardique (p = NS). Au cours de l'infection à VIH associée à une péricardite, les patients présentent plus de sudations nocturnes (70%), de cas de dilatation du VG à l'échocardiogramme et de clichés radiologiques de thorax (43,7%) que les patients VIH négatifs ; la différence a atteint le seuil de signification statistique (p < 0,05). Par contre les patients VIH négatifs présentant une péricardite liquidienne montrent plus d'ascites (50%), de cardiomégalies à la radiographie du thorax et plus d'altérations de la repolarisation à l'E.C.G. (81% de bas voltage de QRS, 38% du sus-déclage segment ST) que ne le font les patients VIH positifs.

La dépression immunitaire est évidente chez les patients VIH positifs et classée selon les critères de CDC aux stades d'infection VIH (A1-B1 avec 34,4% patients, A2-B2 avec 56,3% patients) et de C1-C2 SIDA (9,3% patients).

Tableau 3 - Caractéristiques cliniques des péricardites

chez les patients VIH positifs versus VIH négatifs

Variables	VIH+ n = 32	VIH- n = 32	p
Age (ans)	37 + 9,4	38 + 9,7	NS
Sex ratio (hommes/femmes)	1,5	1,7	NS
Plaintes Toux Douleurs thoraciques Sudations nocturnes Amaigrissement	92% 90% 70% 43%	82% 82% 40% 45%	NS NS <0,05 NS
Clinique Frottement péricardique Ascite Classe Infection VIH/CD4 500/mm^3 200-499/mm^3, A1-B1 < 200/mm^3, SIDA	48% 10% 34,4% 56,3% 9,3%	25% 50% 96% 4% 0%	NS <0,05 <0,05 <0,05 NS
Rx Thorax Coeur normal Cardiomégalie	43,7% 56,3%	15,6% 84,4%	<0,05 <0,05
ECG Bas voltage QRS Sus-décalage ST	19% 0%	81% 38%	<0,05 <0,05
Echo-coeur Epanchement modéré Epanchement important Dilatation VG	69% 31% 66%	63% 37% 22%	NS NS <0,05
Test Mantoux +	18%	25%	NS

Tableau 4 - Efficacité diagnostique du cliché radiologique

du thorax pour la péricardite liquidienne

Efficacité diagnostique	Péricardite associée au VIH+ n = 32	Péricardite du VIH- n = 32	p
Sensibilité	56%	81%	<0,05
Valeur prédictive positive	51%	60%	NS
Spécificité	83%	83%	NS

Si l'échocardiogramme apporte le diagnostic de certitude de la péricardite liquidienne associée à l'infection VIH, la radiographie du thorax apporte un nombre important de faux négatifs (p<0,05). L'évaluation de l'efficacité diagnostique du cliché radiologique du thorax pour la péricardite - VIH versus la péricardite des sujets séronégatifs a été réalisée par la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive pour la péricardite VIH+ (tableau 4).

Le système hématologique et les mécanismes immunitaires sont plus altérés chez les patients VIH positifs que chez les patients VIH négatifs (tableau 5) : il existe au cours de l'infection à VIH une baisse hautement significative de l'hémoglobine (8,6 + 1,8 g/dL), de lymphocytes (3244,5 + 797,5/mm³, nombre absolu), d'éosinophiles (306,7 + 129,7/mm³), de basophiles (16,4 + 12,2/mm³) et de CD4 (306,8 + 129,8/mm³) au seuil de signification statistique pour p<0,001. Nous avons recherché la corrélation entre le taux de CD4 et tous les paramètres hématologiques par le test de Pearson. La figure 3 montre une corrélation positive entre le nombre de cellules CD4 et celui des éosinophiles chez les patients VIH positifs (r = 0,67 ; p <0,05).

Tableau 5 - Caractéristiques hématologiques des péricardites

avec ou sans infection VIH

Variables	VIH+	VIH-	p
Hémoglobine (g/dL)	8,6 + 1,8	11,3+ 1,9	<0,01
Globules blancs/mm^3	5128 + 1564	5112,5 + 1492	NS
Plaquettes (x10^3/mm^3)	348,5 + 112,5	370,8 + 119	NS
Lymphocytes/mm^3	3244,5 + 797,5	3750 + 964	<0,05
Monocytes/mm^3	403,5 + 97	401,7 + 94,7	NS
Neutrophiles/mm^3	4125,9 + 877,9	3818,8 + 1025	NS
Eosinophiles/mm^3	306,7 + 129,7	463 + 99	<0,001
Basophiles/mm^3	16,4 + 12,2	24 + 7,3	<0,001
CD4/mm^3	306,8 + 129,8	1191 + 297	<0,001

p avec test t par paires

Figure 3

Corrélation positive entre le nombre absolu des lymphocytes CD4 et le compte des éosinophiles au cours des péricardites associées à l'infection VIH.

r = 0,68, p < 0,05

2.2.5. ETIOLOGIES DES PERICARDITES

A l'admission, une première ponction péricardique a ramené un liquide sérohématique chez les patients VIH positifs et un liquide séro-fibrineux chez les VIH négatifs. Les résultats des analyses effectuées sur ce liquide sont rapportés au tableau 6 : 75% (n = 24) de péricardites liquidiennes sont d'étiologie tuberculeuse chez les patients VIH négatifs contre 25% (n = 8) chez les VIH positifs (différence significative avec p < 0,05) ; alors que 65,7% de péricardites (n = 21) sont probablement déterminées par le VIH et 9,3% (n = 3) par le sarcome de Kaposi dans le groupe VIH+.

Tableau 6 - Etiologie des péricardites à l'admission

chez les VIH+ versus VIH-

Etiologie	VIH+ n = 32	VIH- n = 32	p
Mycobacterium tuberculosis	8(25%)	24 (75%)	<0,05
Anoeba Hystolitica	0	1 (3%)
Staphylococcus aureus	0	4 (12%)
Sarcome de Kaposi	3 (9,3%)	0
Influenza	0	3 (9%)
VIH (probable)	21 (65,7%)	0

Une deuxième ponction péricardique a été effectuée pour non assèchement de l'épanchement péricardique au-delà de 10 semaines d'évolution de 21 péricardites VIH probables. Le Mycobacterium tuberculosis a été incriminé comme facteur étiologique dans 19 cas/21 de péricardites (90,5%) et le sarcome de Karposi dans 2 cas/21 (9,5%).

2.2.6. EVOLUTION DE L'INFECTION A VIH ET DE LA PERICARDITE LIQUIDIENNE

L'évolution de l'immunodéficience est particulière en trois ans : et en fonction de leur taux initial de CD4, 2 patients sur 11 (18%) avec CD4 500/mm³, 11 sur 18 (61%) avec CD4compris entre 200 et 499/mm³ et 3 sur 3 (100%) avec CD4<200/mm³ ont connu une progression vers le stade SIDA (Figure 4).

Figure 4

Taux de progression verssw le SIDA en 3 ans d'observation par référence

au taux initial des CD4

Les manifestations cliniques du SIDA apparaissent dès la deuxième année d'observation. Il s'agit souvent d'amaigrissement > 10%, de la diarrhée chronique, de la fièvre chronique, de la lymphadémopathie généralisée, de la candidose oesophagienne et de la méningite à cryptocoque. Au total 16 patients VIH positifs (50%) ont progressé vers le stade SIDA endéans 3 ans, soit un taux de passage annuel vers le SIDA de 16,6%.

Les figures 5 et 6 présentent la fréquence cumulée et liée au temps de l'incidence des péricardites liquidiennes en présence ou non de l'infection à VIH. Au cours de l'étude, une explosion de cas de péricardite liquidienne a été notée chez les patients VIH positifs (r = 0,67 ; pente = 0,50) alors que la fréquence des cas de péricardite liquidienne VIH amorce une tendance à la baisse (r = 0,37 ; pente = 1,8).

Figure 5

Incidence mensuelle cumulée des péricardites chez les sujets

séropositifs (HIV+) et séronégatifs (HIV-) pour le VIH

Figure 6

Droites de régression théoriques calculées en fonction de l'incidence mensuelle des péricardites chez les patients VIH séropositifs (HIV+) versus séronégatifs (HIV-) : impact de la pandémie VIH sur l'incidence multipliée des péricardites chez le noir africain.

La durée moyenne d'hospitalisation (10 semaines) est similaire dans les deux groupes de patients. La mortalité cumulée est plus élevée chez les VIH positifs (69%, 22/32) que chez les VIH négatifs (19%, 6/32) avec une différence statistique significative (p<0,001).

2.2.6. VALEUR PEJORATIVE DES EOSINOPHILES

La diminution du nombre absolu de CD4, signe de l'aggravation du déficit immunitaire, est accompagnée d'une baisse significative des éosinophiles (tableau 7) dans la péricardite liquidienne associée à l'infection VIH. Un chiffre absolu inférieur à 500 éosinophiles/mm³ est de mauvais pronostic et un chiffre inférieur à 250/mm³ fait craindre une immunodépression majeure à 3 ans d'évolution : les taux de passage au SIDA à 3 ans en fonction du taux initial des éosinophiles sont respectivement de 71% (10/14) si éosinophiles < 250/mm³, de 45% (5/11) si éosinophiles entre 250 et 499/mm³

Tableau 7 - Progression vers le SIDA en 3 ans

selon le taux initial de CD4 et des éosinophiles

Variables	Entrés VIH+ 1991 n	Devenus SIDA 1994 n (%)
Eosinophiles/mm^3 <250 200-499 >500	14 11 7	10 (71%) 5 (45%) 1 (14%)
CD4 500 200-499 <200	11 18 3	2 (18%) 11 (61%) 3 (100%)

et de 14% (1/7) si éosinophiles > 500/mm³ (Figure 7). Pour CD4 < 200/mm³, 100% des patients évoluent vers le SIDA et pour CD4 200-499/mm³, 61%. Le taux moyen des éosinophiles chez les patients VIH négatifs avec péricardites tuberculeuses prédominantes (75%) a relativement baissé (463/mm³ < 500/mm³). Cependant il n'existe pas de correlation significative entre le nombre de CD4 et celui des éosinophiles dans la péricardite des patients VIH négatifs (r = - 0;,09, pente = - 0,27).

A la fin de l'étude, 50% (16/32) des patients avec péricardites VIH+ sont passés au stade SIDA, soit un taux de passage annuel de 16,6%.

Figure 7

Taux de progression vers le SIDA en 3 ans d'observations par référence

au taux initial des CD4 et des éosinophiles.

2.2.7. EVOLUTION DES PERICARDITES AU COURS DE L'INFECTION VIH

L'état général des patients VIH positifs ayant présenté une péricardite liquidienne est resté stable jusqu'au mois de juin 1994. Après, cinq patients sur 32 (15%) avec un épanchement péricardique associé aux lésions de sarcome de Kaposi généralisé sont décédés dans un tableau de détresse respiratoire malgré un traitement cytostatique par la Vincristine. Cette mortalité au cours de l'infection par le VIH n'est pas différente de celle survenue en cas de péricardites des séronégatifs (25%, 8/32). Une quadruple association tuberculostatique constituée de Rifampicine, d'Isoniazide, d'Ethambutol et de Pyrazinamide a été appliquée chez 19 patients avec péricardite chronique d'étiologie tuberculeuse prouvée. Les résultats étaient concluants dans tous les cas. L'allure est plutôt aiguë dans les péricardites d'étiologie VIH+ probable, mais chronique en cas de surinfection tuberculeuse (opportuniste) du sujet VIH+ (Figure 8).

Figure 8

Allure évolutive des péricardites associées à l'infection VIH en fonction de leurs étiologies.

BK : Mycobacterium tuberculosis.

S. Kaposi : sarcome de Kaposi.

VIH+ : étiologie probable, virus VIH.

Etant donné les moyens diagnostiques limitézs disponibles, le rôle des autres virus comme le cytomegalovirus ou Coxsackie n'a pas pu être étudié dan,s la pahse aiguë des péricardites.

2.3. DISCUSSION

En Afrique subsaharienne, la fréquence élevée des péricardites liquidiennes associées à l'infection VIH est de plus en plus rapportée au cours du temps. Ce type de péricardites survient aux stades précoces de l'infection VIH dans la majorité des travaux réalisés en Afrique noire (MALU K. et al., 1988 ; CEGIELSKI J.P. et al., 1990 ; TAELMAN H. et al., 1990 ; KAGAME et al., 1991). Mais deux études, une première menée au Congo (BOURAMOUE C. et al., 1992) et une deuxième au Zaïre (TONDUANGU K. et al., 1995), ont révélé la survenue des péricardites liquidiennes au stade SIDA (CDC, 1993) chez le Noir africain.

En étudiant de manière rétrospective les aspects cliniques et étiologiques des péricardites aiguës chez 34 patients zaïrois infectés par le VIH admis entre 1985 et 1986, nous avons noté leur prévalence portée à 12,4%, taux six fois plus élevé que celui d'avant l'épidémie du SIDA à Kinshasa (BEHEYT et al., 1977 ; MBARAGA N. et al., 1984) et taux tendant au double de celui observé en 1968 (7%) à Abidjan (BERTRAND Ed. et al., 1968).

Au plan étiologique des péricardites, le Mycobacterium tuberculosis qui dominait le tableau étiologique de ces affections chez le sujet noir masculin avant l'explosion des cas infectés par le VIH, a cédé la place au rôle probable du VIH au stade aigu de la péricardite associée aux stades précoces de l'infection VIH. Aussi 50% de péricardites rapportées en 1988 par le Zaïre (MALU K. et al., 1988) et 72% en 1990 par la Tanzanie (CEGIELSKI J..P. et al., 1990) sont étroitement associées à la présence de l'infection VIH. Cependant, au fur et à mesure que l'infection VIH progresse en Afrique, l'association de la tuberculose et de l'infection VIH devient on ne peut plus significative. Parmi les péricardites tuberculeuses confirmées, il a été noté 91% de cas chez des sujets rwandais au stade non défini de l'infection VIH (KAGAME et al., 1991), 72% (60% à l'état non précisé de l'infection VIH et 12% au stade SIDA de CDC 1993) chez des patients de Tanzanie (CEGIELSKI J.P. et al., 1990) et 91,3% chez des patients au stade SIDA du Zaïre (TONDUANGU K. et al., 1995).

Dans le milieu hospitalier du Zaïre, cette forme de péricardite-VIH semble frapper surtout le sujet du sexe féminin. Elle passe inaperçue pour un clinicien non averti. L'amaigrissement dans 100% des cas, la fièvre dans 88,2%, la pneumopathie à pneumocystis carinii dans 29,4% et la candidose buccopharyngée dans 29,4% constituent le tableau clinique de l'infection à VIH. Les aspects échocardiographiques de ces péricardites-VIH montrent un espace clair postérieur ne dépassant pas 5 mm.

Aux Etats-Unis, la péricardite avec ou sans signes de tamponnade a été la première manifestation cardiaque rapportée chez les patients atteints de SIDA (HERSKOWITZ A.H. et al., 1989) comme nous l'avons noté aussi. Le mérite des études américaines réside dans le fait d'avoir isolé plusieurs agents étiologiques :

- cancers (CAMMAROSANO C. et al., 1985)

- cyptococcus neoformans (BRIVET F. et al., 1987)

- mycobacterium tuberculosis (D'CRUZ I.A. et al., 1986)

- mycobacterium avium-intracellulare (WOODS G. et al., 1989)

- herpes simplex (FREEDBERG R.S. et al., 1987)

- nocardia asteroides ou actinomycetales (HOLTZ M.A. et al., 1985).

Notre étude rapporte la présence des péricardites au cours de l'infection à VIH. Le mécanisme d'action du VIH sur le péricarde nous paraît obscur. Deux hypothèses peuvent être avancées : la présence des infections opportunistes à affinité cardiaque et l'atteinte immunologique par complexes immuns des tuniques cardiaques. Aucune péricardite fungique n'a été constatée dans notre série contrairement à l'atteinte fungique du péricarde des séries de la littérature (CAMMAROSANO C. et LEWIS, 1985 ; OLUWOLE et al., 1985 ; ACIERNO L.J., 1989). Il n'a pas été possible d'isoler certains virus opportunistes tels que le cytomegalovirus. Le cytomegalovirus a été incriminé comme agent étiologique d'une péricardite avec tamponnade au cours du SIDA en Amérique (NATHAN P.E. et al., 1991). L'invasion néoplasique par le sarcome de Kaposi généralisé a été observée chez deux de nos patients. Le liquide péricardique est stérile chez 100% de nos patients comme l'a rapporté aussi Auringer (AURINGER S.T. et al., 1993).

Au plan clinique, la douleur thoracique atypique (94%), la fièvre (88%), l'amaigrissement (100%) et le frottement péricardique (59%) sont des signes habituellement présentés par les patients.

L'hypothèse de travail de la partie prospective menée de 1991 à 1994 était de démontrer que la recrudescence des péricardites liquidiennes était liée à l'augmentation de l'incidence de la tuberculose en association avec l'infection VIH dans les pays en voie de développement en général et dans les pays africains en particulier (BLASER M.J., 1986 ; QUINN T.C. et al., 1986) et que la prévalence des cas de tuberculose extra-pulmonaire était la plus élevée parmi les sujets infectés par le VIH (CHAISSON R.E. et al., 1987 ; PITCHENIK A.E. et al., 1984 ; PITCHENICK A.E. et al., 1987 ; NOBLE O., FOWLER, 1991 ; DALLI E. et al., 1987 ; TONDUANGU K. et al., 1995). Cette hypothèse demeure spéculative à l'état actuel de nos connaissances sur le VIH et surtout de l'infrastrusture sanitaire défavorisée de l'Afrique noire incapable d'évaluer l'étiologie exacte de ces péricardites. En relation avec la misère de la population africaine aggravée par l'infection VIH ne permettant pas à l'Afrique subsaharienne de poser souvent le diagnotisc indirect (sérologie VIH par ELISA, Radio-immunoprécipitation ou RIPA, Western Blot) ou le diagnostic direct (détection des antigènes VIH par PCR) de l'infection par le VIH et en prenant le nombre de CD4 comme référence, de nouveaux facteurs pronostiques de la biologie sanguine de très bon marché ont été recherchés dans la péricardite associée à l'infection VIH.

Le tableau clinique des péricardites associées à l'infection par le VIH diffère de celui des péricardites survenant chez des sujets séronégatifs : apparition aux stades précoces de l'infection VIH de sudations nocturnes et d'une dilatation du ventricule gauche. La radiographie du thorax (peu sensible) et l'électrocardiogramme (peu sensible) sont superflus dans l'exploration fonctionnelle d'une péricardite associée à l'infection par le VIH ; mais ces examens détectent comme d'habitude la cardiomégalie (radiographie du thorax) et le sus-décalage du segement ST avec concavité supérieure (ECG) dans la péricardite survenue chez les séronégatifs pour le VIH.

Les facteurs étiologiques des péricardites associées au VIH varient selon le temps et le degré du déficit immunitaire : aux stades pre-SIDA d'infection par le VIH (IVA-IVB), le VIH (65,7%) et la tuberculose (25%) en sont les principales causes alors qu'au stade CDC du SIDA la tuberculose (90,5%) en est presque l'unique cause. Le sarcome de Kaposi détermine la péricardite associée au VIH dans des proportions similaires dans l'état d'infection VIH (9,3%) et dans l'état de SIDA (9,5%).

La tuberculose est incriminée dans 75% des péricardites survenues chez les patients séronégatifs pour le VIH. La prévalence très élevée (90,5%) de la tuberculose dans la péricardite associée au SIDA dans la présente étude confirme par ailleurs certaines études antérieures menées en Tanzanie, au Rwanda et au Congo (CEGIELSKI J.P. et al., 1990 ; TAELMAN H. et al., 1990 ; BOURAMOUE C. et al., 1992). Cette forte prévalence de la tuberculose comme étiologie des péricardites du Zaïrois avec ou sans SIDA confirme son lien fort étroit avec l'infection par le VIH comme rapporté aux Etats-Unis d'Amérique (CDC, 1988 ; HANDWERGER S. et al., 1987) et surtout dans les pays en voie de développement (BLASER M.J., 1986 ; QUINN T.C. et al., 1986), tout comme la tuberculose extrapulmonaire est si fréquente chez les sujets infectés (CHAISSON R.E. et al., 1987 ; PITCHENIK A.E. et al., 1984 ; PITCHENIK A.E. et al., 1987).

L'ascite a été plus rencontrée (50%) dans les péricardites tuberculeuses des sujets séronégatifs que dans celles associées à l'infection par le VIH (10%). Dans ce contexte l'ascite signe l'apparition de la péricardite constrictive due à la tuberculose comme souvent rapportée dans les pays en voie de développement (LORELL B.H., BRAUNWALD E., 1988).

Le fait que 18% des patients infectés par le VIH développent une anergie tuberculinique, proportion du reste statistiquement non différente de ceux des patients séronégatifs pour le VIH (25%) et de la population générale de l'Afrique noire, suggère que les patients ont été examinés aux stades précoces de leur immunodéficience acquise liée au VIH.

Au cours de l'infection par le VIH les péricardites persistent au-delà d'une moyenne de 10 semaines d'hospitalisation chez 65,7 % de patients infectés au stade de SIDA.

L'évolution des péricardites est stable chez 80% (17/21 patients) des patients infectés par le VIH et traités par une quadruple association constituée de Rifampicine, d'Isoniaziole, d'Ethambutol et de Pyrazinamide pendant deux mois et de la bi-association Rifampicine et Isoniazide les quatre mois restants.

Il est recommandé de situer le stade de l'infection VIH en cas de tuberculose afin de rendre efficient le traitement antituberculeux des patients séropositifs pour le VIH (RUBIN R.H., 1991). Malheureusement il n'est pas aisé d'obtenir chez tous les patients de l'Afrique subsaharienne le compte de CD4 qui est étroitement correlé au degré du déficit immunitaire (STEIN et al., 1992). Le taux de lymphocytes et le nombre absolu des CD4 restent dans les limites normales chez les tuberculeurx séronégatifs. Cependant il est noté une baisse significative des lymphocytes et des CD4 chez les tuberculeurx infectés par le VIH.

Plusieurs constantes hématologiques sont altérées d'une manière significative chez les infectés par le VIH : l'anémie, la diminution des éosinophiles et des basophiles. Seule la numération des éosinophiles donne une corrélation positive avec le compte des CD4 chez les patients avec une infection par le VIH. En Afrique subsaharienne l'éosinophilie accompagne souvent différentes helminthiases. Les deux groupes de patients infectés ou non par le VIH sont comparables devant le risque de l'infestation parasitaire. L'hyperéosinophilie est plutôt observée dans la tuberculose résistante (YONG A.J. et al., 1989). La diminution des éosinophiles des patients VIH positifs serait probablement déterminée par l'infection VIH. Les éosinophiles seraient probablement de nouvelles cibles du VIH qui in vitro y subirait une replication (FREEDMAN et al., 1991). En outre, les cytokines (granulocyte/macrophage colony stimulating factor et interleukin 5 ou IL-5) jouent un rôle non négligeable dans la physiologie des éosinophiles (CLUTTERBUCK et al., 1989). L'anomalie de la production de IL-5 pourrait augmenter le rythme pré-établi de la mort cellulaire au niveau des éosinophiles de l'homme (STERN M. et al., 1992). Ainsi, l'infection par le VIH pourrait induire la baisse du nombre des éosinophiles au niveau du sang périphérique par un dérèglement de la synthèse des cytokines (CLERICI M., 1993) ou par une destruction directe des éosinophiles, sinon par les deux mécanismes. Cette diminution des éosinophiles progresse avec l'évolution de l'infection à VIH. L'intérêt des éosinophiles est aussi grand dans l'évaluation du taux de passage des patients de l'état de séropositif VIH au stade SIDA en prenant le nombre des CD4 comme référence. La proportion des patients passés au stade de SIDA selon le taux initial des éosinophiles (16 patients) est plus importante quand le nombre des éosinophiles devient inférieur à 250/mm³.

Au cours du temps l'incidence de péricardites associées à l'infection par le VIH épouse une allure épidémique alors que celle des péricardites des sujets séronégatifs tend à décroître. La mortalité est identique dans les deux types de péricardites.

CHAPITRE III - TABLEAU CLINIQUE DES ATTEINTES CARDIAQUES AU COURS DU SIDA

3.1. IMPORTANCE DU SUJET

L'invasion du péricarde par le virus VIH décrite au chapitre II a retenu notre attention sur la place de la pathologie cardiaque au cours du SIDA.

Dans la littérature, l'atteinte myocardique associée au SIDA est devenue une réalité aujourd'hui sur le plan histologique, et retrouvée dans 50% des cas au cours des séries autopsiques (ANDERSON D.W. et al., 1988 ; REILLY J.M. et al., 1988 ; BAROLDI G. et al., 1988 ; CAMMAROSANO C., LEWIS W., 1985 ; SILVER M.A. et al., 1984). Son expression clinique est paucisymptomatique puisque une dysfonction ventriculaire gauche prouvée n'est notée que dans 10% des myocardites histologiques (REILLY J.M. et al., 1988 ; LASSAIGNE D. et al., 1991 ; LAFONT A. et al., 1988). D'autres observations autopsiques ont montré des lésions chez 28 à 72% des patients décédés de SIDA, le coeur étant la cause du décès dans 7% des cas (VULLIEMIN P., LEDUC D., 1993 ; MARTIN R.P. et al., 1980 ; FINK L. et al., 1984 ; MONSUEZ J. et al., 1988).

Toutefois, les atteintes du coeur sont réelles et regroupées en quatre rubriques : cardiomyopathies, localisations cardiaques des cancers, localisations cardiaques des affections opportunistes et diverses atteintes (péricardites, endocardites marastiques). Dans l'ensemble, l'impression clinique est à la rareté de ces complications cardiaques dont les unes sont bruyantes (embolies périphériques, insuffisance cardiaque, tamponnade, troubles du rythme ventriculaire) (ANDERSON D.W. et al., 1988 ; BEAUDET B. et al., 1988 ; COHEN I.S. et al., 1986 ; FINK L. et al., 1984 ; KAMINSKY H.J. et al., 1988 ; LEVY W.S. et al., 1988) mais les autres asymptomatiques (D'IVERNOIS C. et al., 1991 ; VULLIEMIN P. et LEDUC D., 1993).

La fréquence des anomalies échocardiographiques chez des patients infectés par le VIH (sérologie positive) et présentant des signes cliniques d'immunodéficience peut s'élever jusqu'à 55% des cas, atteintes dues à des épanchements péricardiques, des masses intracavitaires, des végétations ou l'altération de la contractibilité (CORALLO S. et al., 1988 ; FINK L. et al., 1984 ; LEVY W.S. et al., 1989). Cependant, il n'est pas facile d'attribuer à une cause cardiaque des symptômes aussi vagues qu'une fièvre, une tachycardie et une dyspnée rencontrées chez des patients sidéens aux atteintes multiviscérales intriquées.

Chez les patients au stade de SIDA aux USA, la mortalité d'origine exclusivement cardiaque s'élève à 10% (ANDERSON D.W. et al., 1988 ; WELCH K. et al., 1984).

Ces données cliniques et autopsiques sont observées dans des régions géographiques différentes de l'Afrique noire et à différents stades ou liées à différents modes de transmission du virus VIH. Elles ne peuvent donc naïvement pas être comparées à nos données. Il est donc urgent de passer en revue nos connaissances sur les lésions cardiaques chez le noir infecté par le VIH.

L'absence d'une étude large visant un dépistage systématique des atteintes cardiaques au cours de l'infection à VIH chez 83 patients noirs nous a stimulé à décrire leurs manifestations cardiaques et à déterminer la prévalence, l'évolution naturelle, les différents aspects cliniques, électrocardiographiques, échocardiographiques et radiologiques de ces atteintes cardiaques.

L'hypothèse de travail est que l'excès d'atteintes cardiaques serait attribué à l'infection par le VIH. Elle a été testée en comparant les anomalies cardiaques de 166 patients infectés par le VIH à celles de 38 patients séronégatifs pour le VIH et souffrant de cardiopathies non athéromateuses (péricardites amibiennes chez 10 patients, cardiopathies de 10 sicklanémiques et 18 cas de cardiomyopathie dilatée idiopathique).

3.2. RESULTATS

I. DEPISTAGE DES CARDIOPATHIES ASSOCIEES A L'INFECTION VIH

3.2.1. CARACTERISTIQUES DEMOGRAPHIQUES

a. Age et sexe

Quatre vingt trois patients (49 hommes et 34 femmes) et âgés de 15 à 52 ans (33,16 + 8,09 ans) ont volontairement accepté de faire partie de notre population d'études. L'âge moyen des hommes (34,46 + 8,02 ans) ne montre pas de différence significative par rapport à celui des femmes (31,26 + 7,91 ans) (Figure 9).

Figure 9

Age et sexe des patients infectés par le VIH

b. Impact matrimonial et économique

Le caractère hétérosexuel de la transmission du VIH en Afrique est démontré par la prévalence élevée de célibataires avec plusieurs partenaires de sexe opposé (54%) et de mariés (42%) (Figure 10).

Figure 10

Etat civil des patients avec infection VIH

La misère est la deuxième condition de ces patients : 66% des patients proviennent d'un milieu économiquement bas et 30% d'un niveau socio-économique moyen.

3.2.1. INVESTIGATIONS CLINIQUES

a. Aspects cliniques

L'amaigrissement, l'asthénie et la fièvre ont été les signes majeurs de l'infection VIH (Tableau 8). Il s'agit d'une infection par le VIH au stade IV, A du CDC.

Tableau 8 - Les manifestations cliniques extra-cardiaques de l'infection à VIH

Signes cliniques	Nombre de cas	Pourcentage
Amaigrissement Asthénie Fièvre au long cours Candidose buccale Prurigo Diarrhée chronique Zona Tuberculose pulmonaire Kaposi généralisé	81 76 61 32 32 22 15 13 2	97,6 91,6 73,5 38,6 38,6 26,5 18,1 15,7 2,4

La symptomatologie cardiovasculaire est dominée par la dyspnée classée entre les stades II et IV de la New York Heart Association (NYHA). Les douleurs thoraciques atypiques, la toux rebelle et les palpitations sont fréquemment rapportées. Mais 46% des patients restent asymptomatiques.

A l'examen du coeur, la tachycardie, l'assourdissement des bruits cardiaques et la décompensation cardiaque viennent en tête des signes cardio-vasculaires.

b. Enregistrement électrocardiographique

Quarante patients (48,2%) montrent un ECG normal, par contre 43 (51,8%) présentent un ECG pathologique caractérisé par une tachycardie sinusale, de troubles diffus de la repolarisation, un bas voltage des complexes QRS et une hypertrophie ventriculaire gauche. (Tableau 9).

Tableau 9 - Les aspects électrocardiographiques des péricardites

associées à l'infection VIH

Signes cliniques	Nombre de cas	Pourcentage
ECG normal Tachycardie sinusale Troubles diffus de la repolarisation Bas volgage QRS Hypertrophie ventriculaire gauche Alternance électrique Hypertrophie auriculaire gauche Bloc debtranche gauche Extrasystoles ventriculaires Lésions de nécrose Tachycardie ventriculaire	40 32 22 18 9 2 1 1 1 1 1	48,2 38,6 26,5 21,6 10,8 2,4 1,2 1,2 1,2

c. Données échocardiographiques

Quarante quatre patients (53%) présentent un échocardiogramme normal. 39 patients (47%) présentent un épanchement péricardique (27,2%), une cardiomyopathie dilatée (18,1%) et une végétation au niveau de la valve mitrale (1,2%).

d. Aspects radiologiques

Le volume du coeur est normal chez 46 patients (55,4%). Une cardiomégalie est notée chez 37 patients (44,6%).

e. Hémocultures

Le diagnostic d'endocardite infectieuse à Salmonella enteritidis a été confirmé par 4 hémocultures chez une jeune prostituée de 22 ans (1,2%). Ce diagnostic a été suggéré par une fièvre prolongée et par l'échocardiogramme.

3.2.2. PERICARDITE LIQUIDIENNE

La tachycardie sinusale (82,6%), l'altération diffuse de la repolarisation à l'ECG (65,2%) et la dyspnée (stades II - IV NYHA) caractérisent la péricardite liquidienne au cours du SIDA. L'importance de l'épanchement péricardique est de moindre ampleur dans la majorité des cas (47,8%). L'examen radiologique du thorax à incidence de face montre une silhouette cardiaque normale chez 2 patients (9%) alors que l'échocardiogramme met en évidence un épanchement péricardique modéré chez ces deux patients.

Le liquide d'épanchement péricardique, hémorragique ou jaune citrin, se révèle un exsudat stérile.

3.2.3. CARDIOMYOPATHIE DILATEE

Au cours du SIDA, 14 patients (16,9%) ont présenté une dilatation de toutes les cavités cardiaques. La dyspnée (100%) fonctionnellement classée entre les stades II et IV de la NYHA et la tachycardie sinusale (71,4%) sont les faits cliniques les plus fréquents. Il existe un effondrement de la fraction d'éjection et du pourcentage de raccourcissement avec une régurgitation mitrale chez 12 patients (85,7%). Tous les 14 patients (100%) ont présenté une cardiomégalie à la radiographie du thorax avec un index cardiothoracique (ICT) compris entre 0,51 et 0,60.

II. INFLUENCE DE L'INFECTION VIH SUR LA FREQUENCE DES CARDIOPATHIES

3.2.4. DONNEES CLINIQUES ET IMMUNOLOGIQUES

La population d'étude appariée pour l'âge et le sexe (tableau 10) est constituée de 166 patients infectés par le VIH et 38 patients séronégatifs pour le VIH. Au plan immunitaire, 114 (69%) sur 166 sont au stade A de l'infection VIH et 52 (31%) sur 166 sont au stade C3 SIDA selon les critères du CDC 1993. Les 38 patients séronégatifs et cardiopathes connus du service ont servi de groupe de contrôle aux sujets VIH positifs (tableau 10).

Tableau 10 - Caractéristiques générales des patients VIH+ ou VIH-

	VIH+ n = 166	VIH- n = 38	p
Hommes	98	20
Femmes	64	18
Sex ratio (H/F)	1,4	1,1	NS
Age (15-52 ans)	33 + 8	31,8 + 7,5	NS
Infection VIH Stade ACDC	114	0
SIDA Stades C3, CDC	52	0

Au plan fonctionnel, 67 patients VIH positifs (40,4%) sont plus dyspnéiques que 5 (13%) sujets de contrôle (p = 0,003) et il y a plus d'anomalies échocardiographiques chez 47 VIH positifs (28,3%) que chez 5 (13%) sujets témoins (p = 0,035) ; les différences sont statistiquement significatives (tableau 11).

Tableau 11 - Exploration fonctionnelle cardiovasculaire

chez les sujets VIH positifs ou non

	VIH+ n = 166	VIH- n = 38	p
Pas de plaintes cardiaques	52 (31,3%)	13 (34,2%)	NS
Dyspnée II - IV NYHA	67 (40,4%)	5 (13%)	0,003
Anomalies Echo-coeur	47 (28,3%)	5 (13%)	0,035
Anomalies ECG	41 (24,7%)	5 (13%)	NS

A l'échocardiogramme, la dilatation du VG est similaire chez les patients avec immunodéficit immunitaire (VIH + versus SIDA, p = NS) mais elle accuse une différence statistiquement significative entre les séronégatifs pour le VIH et ceux du stade SIDA (p < 0,05) et entre les séropositifs pour le VIH et les séronégatifs (p > 0,002) (Figure 11).

Figure 11

Diagramme en boîte avec moustaches de la distribution des diamètres télédiastoliques du ventricule gauche (VGDD) selon le stade immunitaire pour le VIH.

Dilatation cavitaire gauche importante chez les patients séropositifs.

·
·
· : Etendue, premier quartile, médiane, troisoième quartile, étendue.

La fonction systolique évaluée par le pourcentage de raccourcissement est normale chez les VIH positifs (%R = 29,2 + 11,9) et chez les VIH négatifs (%R = 28,9 + 5) sans aucune différence statistique (p = NS) entre eux, mais elle est effondrée au stade SIDA avec une différence statistiquement significative (p < 0,01) par rapport aux deux stades ci-haut cités (Figure 12).

Figure 12

Moyenne #177; écart-type du pourcentage de raccourcissement (%R) en fonction de l'état immunitaire pour le VIH des patients.

Fonction systolique effondrée au stade SIDA.

3.3. DISCUSSION

Toutes les tuniques cardiaques présentent des anomalies au cours de l'infection par le VIH (BLANC P. et al., 1990 ; D'IVERNOIS C. et al., 1991 ; FRANCIS C.K., 1990 ; CAMMAROSANO C., 1985 ; FINK et al., 1984 ; REITANO et al., 1984 ; COHEN I.S. et al., 1986).

Plusieurs facteurs étiologiques interviennent isolément ou conjointement dans les myocardites et les cardiomyopathies au cours de l'infection VIH. Près de 80% de ces atteintes cardiaques épousent une allure primitive (idiopathique). Au point de vue étiologique, plusieurs hypothèses peuvent être envisagées : le virus VIH lui-même (GRODY W.W. et al., 1990 ; CALABRESE L.H. et al., 1987 ; HO D.D. et al., 1987 ; HERSKOWITZ A. et al., 1992), des virus opportunistes comme le cytomégalovirus (PARRAVICINI et al., 1992 ; WI T.C. et al., 1992), des réactions auto-immunes (GRODY W.W. et al., 1990 ; TURNICKY R.P. et al., 1992), l'effet toxique des catécholamines, des anthracyclines, de l'interféron alpha (BAROLDI G. et al., 1988 ; REILLY J.M. et al., 1988 ; DEYTON L.R. et al., 1989) et des carences vitaminiques ou nutritionnelles par déficit en sélénium ou en L-carnitine (COTTON P., 1990 ; DE SIMONE C. et al., 1992 ; DWORKIN B.M. et al., 1989 ; KAVANAUGH-MAC et al., 1989 ; LAFONT A. et al., 1989), des agents infectieux comme le Mycobacterium tuberculosis, le Mycobacterium avium intracellulaire (MAIL), le toxoplasme gondii, le cryptococcus neoformans et l'actinomycète (ANDERSON E.L. et al., 1989 ; BAROLDI G. et al., 1988 ; BERTRAND Ed., 1992 ; COX J.N. et al., 1990 ; BAUDET B. et al., 1988 ; HOFFMAN P. et al., 1990 ; KAPILA R., 1985 ; LUCAS S. et al., 1992 ; SCHONHEYDER H. et al., 1992). Mais il faut souligner que dans plusieurs cas, aucune étiologie n'a été retrouvée (BERTRAND Ed., 1992 ; CORBOY J.R. et al., 1987).

Le rôle du VIH est de plus en plus cité comme facteur étiologique des myocardites et des cardiomyopathies dilatées (BERTRAND Ed., 1992 ; BOURAMOUE C. et al., 1992 ; CALABRESE L.H. et al., 1987 ; CENACCHI G. et al., 1990 ; FLOMENBAUM M. et al., 1989 ; GRODY W.W. et al., 1990). Le VIH a été isolé dans le myocarde d'un patient avec cardiomyopathie dilatée (CALABRESE L.H. et al., 1987).

Nous avons examiné 83 patients infectés par le VIH dont 49 hommes et 34 femmes. Le sexe ratio est de 1,4 en faveur du sexe masculin. L'infection VIH touche indistinctement les deux sexes dans notre étude menée au Zaïre, observation déjà publiée par d'autres auteurs (COLEBUNDERS R. et al., 1986 ; ODIO W. et al., 1985 ; PIOT P. et al., 1984). La moyenne d'âge des patients de notre série est de 33,16 + 8,09 ans (extrêmes 15 et 52 ans). Il n'y a pas de différence statistiquement significative entre l'âge moyen des hommes (34,46 + 8,024 ans) et celui des femmes (31,26 + 7,91 ans). La maladie touche l'adulte jeune. Ceci confirme les constatations antérieurement faites sur le Zaïre (COLEBUNDERS R. et al., 1986 ; ODIO W. et al., 1985 ; PIOT P. et al., 1984). La même tranche d'âge (34,6 + 5,4 ans) a été rapportée aussi en Italie (DE CASTRO S. et al., 1992).

La maladie demeure de transmission hétérosexuelle dans notre étude (54% des célibataires, 42% des mariés et 4% des veufs dont les conjoints sont décédés de l'infection VIH), contrairement aux milieux occidentaux où les homosexuels et les drogués constituent des groupes à haut risque (COLEBUNDERS R. et al., 1986 ; GENTILINI M. et al., 1988 ; ODIO W. et al., 1985 ; PIOT P. et al., 1984 ; DE CASTRO S. et al., 1992 ; VAN HOEVEN K.H. et al., 1990 ; KAUL S. et al., 1991 ; AKHRAS F. et al., 1994 ; HECHT S.R. et al., 1989). La fréquence des atteintes cardiaques au cours de l'infection VIH est difficile à apprécier, elle varie d'un auteur à l'autre en fonction de la définition donnée et de la nature des séries qui sont autopsiques ou échocardiographiques (BERTRAND Ed., 1992 ; D'IVERNOIS C. et al., 1991 ; FRANCIS C.K., 1990). Selon les séries autopsiques, le coeur est atteint dans 25 à 72% des cas (ANDERSON D.W. et al., 1988 ; BAROLDI G. et al., 1988 ; BERTRAND Ed., 1992 ; BLANC P. et al., 1990 ; FRANCIS C.K., 1990 ; HOFFMAN P. et al., 1990 ; LUCAS S. et al., 1992 ; VULLIEMIN P. et al., 1993 ; MARTIN R.P. et al., 1980 ; FINK L. et al., 1984 ; MONSUEZ J. et al., 1988). 371 autopsies effectuées chez des noirs ivoiriens décédés de SIDA montrent 36,6% d'atteintes myocardiques, 28,8% d'atteintes péricardiques, 6,95% d'atteintes néoplasiques et 2,96% d'atteintes endocardiques (BERTRAND Ed., 1992).

Notre série étudie les aspects cliniques, électrocardiographiques, radiologiques et échocardiographiques. Chez 54,2% des patients symptomatiques (45,8% asymptomatiques), la symptomatologie au plan cardiovasculaire est dominée par la dyspnée (stades II-IV NYHA) et la tachycardie alors que l'examen clinique montre seulement 13,3% des cas d'insuffisance cardiaque globale et rarement un frottement péricardique, un assourdissement des bruits cardiaques ou une tamponnade. L'électrocardiogramme effectué chez nos patients dessine un tracé normal chez 40 patients (48,2%) et des altérations atypiques chez 43 patients (51,8%) avec prédominance d'une tachycardie sinusale. A l'échocardiogramme, nous notons 23 cas (27,7%) de péricardite liquidienne, 14 cas (18,1%) de cardiomyopathie dilatée avec un effondrement de la fonction systolique chez tous les patients et 1 cas d'endocardite infectieuse (1,2%). Dans d'autres villes africaines, la fréquence des lésions cardiaques est plus élevée en tout ou en partie : 61% des cas de cardiomyopathie dilatée, 35,1% des cas de péricardite liquidienne et 3,9% des cas d'endocardite infectieuse à Brazzaville (BOURAHOUE C. et al., 1992) ; 26,6% des cas de cardiomyopathie dilatée et 10% des cas de péricardite liquidienne à Ouagadougou (BOGUI-FERRONA et al., 1992) et une fréquence égale de 23% pour les cas de cardiomyopathie dilatée et de péricardite liquidienne à Abidjan (BERTAND Ed., 1992). Mais la fréquence des complications cardiaques dans notre série se rapproche de celle des pays occidentaux avec 23% des cas de péricardites en général (MARTIN R.P. et al., 1980 ; REILLY J.M. et al., 1988 ; ANDERSON D.W. et al., 1988 ; CAMMAROSANO C. et al., 1985 ; FINK L. et al., 1984 ; MONSUEZ J. et al., 1988 ; KAUL S. et al., 1991 ; LEVY W.S. et al., 1989 ; BLANCHARD D.G. et al., 1991 ; CORALLO S. et al., 1988 ; STEFFEN H.M. et al., 1991 ; HIMELMAN R.B. et al., 1989 ; KINNEY E.L. et al., 1989) et 26% des péricardites chez les homosexuels de New-York (HECHT S.R. et al., 1989). Dans la présente étude, 19% de nos patients avec péricardite liquidienne patente à l'échocardiographie présentent une silhouette cardiaque normale à la radiographie du thorax à incidence de face.

La fonction systolique du ventricule gauche est effondrée chez tous nos patients avec cardiomyopathie dilatée. Doit-on considérer le virus VIH responsable des lésions cardiaques rencontrées ? Des réserves sont permises dans l'établissement des liens de causalité entre la présence du VIH et les lésions découvertes in situ. Certains auteurs sont affirmatifs en attribuant toutes les lésions myocardiques au virus VIH (GRODY W.W. et al., 1990 ; FLOMENBAUM Metal, 1989 ; CALABRESE L.H. et al., 1987).

La littérature européenne rapporte aussi comme nous la rareté des endocardites infectieuses au cours du SIDA, sauf chez les toxicomanes qui présentent une prévalence très élevée de l'ordre de 31% (D'IVERNOIS C. et al., 1991 ; VULLIEMIN P., 1993 ; MINARDI G. et al., 1991). Ces endocardites infectieuses sont déterminées par l'Aspergillus fumigatus, les Listeria monocytogenes et par la Salmonella thyphimurium (ACIERNO L.J., 1989 ; BERTRAND Ed., 1992 ; BOURAMOUE C. et al., 1992).

Le seul cas d'endocardite infectieuse à Salmonella enteritidis rapporté par notre travail confirme la rareté de la détermination endocarditique de la Salmonella comme déjà signalée dans la littérature (PITCHENIK A.E. et al., 1983). Contrairement aux patients africains ne recevant pas de traitement antiretroviral ; les batériémies à Salmonelles non typhiques sont fréquentes chez les américains ou européens traités par la Zidovudine (SALMON C.D. et al., 1992 ; SMITH P.D. et al., 1985). A l'autopsie, l'endocardite thrombotique abactérienne (marastique) est souvent observée chez 5 à 7% des immunodéprimés VIH (LEWIS W., 1989 ; CAMMAROSOANO C., LEWIS W., 1985).

Tous nos patients sont au stade A de l'infection par le VIH selon les critères du CDC (1993), fait confirmé par De Castro S. et al ailleurs (DE CASTRO S. et al., 1992).

Ce travail a établi le rôle de l'infection VIH sur l'excès des atteintes cardiaques observées ces dix dernières années en Afrique subsaharienne. En comparant 166 patients cardiaques infectés par le VIH à 38 cardiopathes VIH négatifs, nous trouvons 28,3% d'anomalies échocardiographiques avec dilatation du VG à tous les stades de l'infection par le VIH contre 13% chez les séronégatifs (p = 0,035), proportion identique à celle de Lipman en milieu londonien (28,3%) mais deux fois inférieure à celle de Caggese (56%) selon Lanfranchi (LANFRANCHI J. et al., 1993).

La symptomatologie cardiovasculaire est plus présente chez les cardiaques infectés par le VIH que chez les cardiaques séronégatifs : la dyspnée fonctionnellement comprise entre les classes II et IV de la NYHA est retrouvée chez 40,4% de sujets infectés par le VIH et chez 13% de non infectés. Sans préciser la classe fonctionnelle de la dyspnée, Akhras retrouve comme nous 40% des patients dyspnéiques parmi les sujets homosexuels infectés par le VIH à Londres (AKHRAS F. et al., 1994).

La prévalence de la dilatation et de l'altération de la fonction ventriculaire gauche varie avec le stade définitif de l'infection VIH chez le noir africain. Comme le montre ce travail, l'augmentation du diamètre télédiastolique est plus marquée chez les cardiaques infectés par le VIH (VIH+ et SIDA) que chez les cardiaques indemnes ; la fraction de raccourcissement est inférieure à 26% chez les cardiaques passés au stade C3 SIDA, mais reste de manière isolée intacte chez les cardiaques VIH positifs encore au stade A. La diffusion de l'infection VIH en Afrique explique la prépondérance de la dysfonction ventriculaire gauche parmi les patients VIH positifs par rapport aux cardiopathes immunocompétents. Ces complications cardiaques se manifestent sous l'aspect des cardiomyopathies dilatées liées à l'infection VIH bien connues aux Etats-Unis et en Europe (LANFRANCH J. et al., 1993 ; COHEN et al., 1986 ; AKHRAS F. et al., 1994).

CHAPITRE IV - DYSFONCTION DIASTOLIQUE AU COURS DE L'INFECTION VIH : APPORT DE L'ECHO DOPPLER CARDIAQUE

4.1. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FONCTION DIASTOLIQUE

a. Rôle de la fonction diastolique

La fonction diastolique du ventricule gauche (VG) est avant tout le résultat de la relation pression-volume ventriculaire. Le Doppler échocardiographique facilite le diagnostic des anomalies du remplissage diastolique du VG en ce qu'il est une méthode de mesure atraumatique, facilement réalisable, reproductible et sensible, quoique d'interprétation parfois peu spécifique.

Plusieurs processus pathologiques ainsi que des multiples déterminants peuvent induire des variations des paramètres échographiques du remplissage diastolique du VG.

b. Périodes de la diastole (figure 13)

La diastole est répartie en deux périodes : la relaxation isovolumique et le remplissage diastolique.

Figure 13

Cycle cardiaque

P.C.G. :phonocardiogramme ; E.C.G. :électrocardiogramme ; Echo :échocardiogramme ;

1 : VE ; 2 : VA ; 3 : temps accélération E ; 4 : DT ; 5 : durée ; 6 : durée totale du remplissage diastolique ; 7 : accélération E ; 8 : décélération E.

1. Relaxation isovolumique

Cette phase débute avec la fermeture de la valve aortique et se termine avec l'ouverture de la valve mitrale. Durant cette période, la pression du VG diminue sans variation du volume du VG. La relaxation isovolumique est quantifiée à l'écho Doppler cardiaque par la mesure du temps de relaxation isovolumique (IVRT).

Si la fonction diastolique est altérée, la baisse de la pression ventriculaire est allongée et l'IVRT augmente. Toutefois, la prudence doit être de mise dans l'interprétation de l'IVRT, index peu spécifique et peu sensible de la relaxation isovolumique (MYRENG et al., 1990). La diminution de la pression ventriculaire se réalise parallèlement avec la vitesse de désactivation myocardique (BAHLER et al., 1985 ; ZILE et al., 1989). La vitesse de désactivation myocardique est un important déterminant de la dynamique de remplissage du VG. Des processus pathologiques comme l'ischémie, l'hypertrophie ou des changements aigus dans les déterminants physiologiques comme l'accroissement de la postcharge ou l'asynchronisme pourraient affecter le mécanisme de désactivation et ralentir la vitesse de relaxation et prolonger la diminution de la pression ventriculaire (BRUTSAERT et al., 1985 ; STAUFFER et al. 1990).

2. Remplissage diastolique

Le remplissage normal du VG se déroule en trois phases : le remplissage diastolique rapide précoce (70 à 80% du volume télédiastolique du VG, VTD), le diastasis et le remplissage diastolique tardif produit par la contraction auriculaire (15 à 20% du VTD VG).

L'écho-Doppler cardiaque mesure la vitesse du flux transmitral (m/sec) durant le remplissage diastolique rapide et précoce (VE) et pendant le remplissage tardif produit par la contraction auriculaire (VA).

La relation entre la pression du VG et le volume durant la phase lente du remplissage sert à calculer la compliance et la rigidité (stiffness) du VG.

3. Facteurs déterminants du remplissage du VG

Les variations du remplissage diastolique sont influencées par deux facteurs :

a. Facteurs dynamiques actifs

- vitesse de désactivation du myocarde

- hétérogénéité fonctionnelle de la contraction-relaxation

- charge ventriculaire

b. Facteurs statiques passifs (rigidité de la chambre)

- ischémie myocardique

- hypertrophie myocardique

- fibrose myocardique

- contrainte (restriction) péricardique.

4.2. FONCTION DIASTOLIQUE ET SIDA

Plusieurs auteurs ont rapporté que l'atteinte cardiaque associée à l'infection VIH était le plus souvent latente avec des signes cliniques observés dans 5 à 16% des cas, signes qui contrastent avec les constatations échocardiographiques ou anatomopathologiques notées dans 50 à 70% des cas (BERTRAND Ed., 1992 ; FINK L. et al., 1984 ; RAFFANTI S.P. et al., 1988 ; HERST J.A. et al., 1991). Nous avons noté aussi que 45,8% des patients zaïrois et VIH positifs étaient asymptomatiques en présence d'une cardiomyopathie dilatée ou d'une péricardite liquidienne.

Les différentes formes d'atteinte cardiaque au cours de l'infection VIH sont des myocardites et des cardiomyopathies (AUTRAN et al., 1983 ; SILVER M.A. et al., 1984 ; FRIEDMAN K. et al., 1982 ; COHEN I. S. et al., 1986 ; CALABRESE L. H. et al., 1987 ; CORBOY J. R. et al., 1987 ; HAKAS J.F. et al., 1991 ; JOSHI V.V. et al., 1988 ; KAMINSKY H.J. et al., 1988 ; LEIDIG G.A., 1991 ; REILLY G. M. et al., 1988 ; FINK L. et al., 1984 ; CAMAROSANO C. et al., 1985 ; LEVY W. S. et al., 1989 ; STEINHERZ L. J. et al., 1986 ; ALTIERIP I. et al., 1994 ; KERSKOWITZA H. et al., 1993 ; LASSAIGNE D. et al., 1990 ; ANDERSON D. W. et al., 1988).

En Afrique noire, l'existence du tropisme cardiaque du VIH vient d'être démontrée par quelques travaux (BOURAMOUE C., OBOA A.G., 1989 ; CEGIESLSKI J.P. et al., 1990 ; MALU K. et al., 1988), confirmant ainsi les données de la littérature (REILLY G.M. et al., 1988 ; BAROLDI G. et al., 1988). L'atteinte cardiaque semble évoluer avec le temps et les stades de l'infection VIH. L'altération de la relaxation et du remplissage diastolique rapide précoce du VG peut se manifester au moment où la fonction systolique du VG demeure normale au cours des cardiomyopathies dilatées (DOUGHERTY A.M. et al., 1984 ; GROSSMAN W. et al., 1979 ; GROSSMAN W., 1991). A cette fin, nous avons utilisé de manière non-invasive l'effet Doppler pour étudier l'éventualité d'une différence des propriétés du remplissage du VG durant la diastole entre les patients souffrant de l'infection VIH ayant ou non des antécédents pathologiques cardiaques et des sujets normaux de même âge.

4.3. PATIENTS

Le groupe étudié au repos consiste en 49 patients sidéens infectés par le VIH (29 hommes et 20 femmes) avec une moyenne d'âge de 28 ans (extrêmes 20 <-> 50 ans) et appariés à 28 sujets normaux pour l'âge et le sexe. Le diagnostic clinique et

sérologique (test VIH positif par enzyme-linked immunosorbent assay ou ELISA et confirmé par Western blot) a satisfait aux critères des Centers for Disease Control (CDC, 1987). Tous les sujets de race noire et originaires du Zaïre ont librement donné leur accord d'adhésion à la présente étude. Asymptomatiques au plan cardiaque, les 49 patients atteints de l'infection VIH ont été répartis en deux sous-groupes : stade C1 SIDA (Groupe I =19 patients) et stades A-B VIH (Groupe II = 30 patients). Les sujets normaux ont servi de groupe contrôle (Groupe III = 28 patients)

Critères d'exclusion

- âge < 20 ans et âge > 50 ans

- hypertension artérielle

- péricardite liquidienne

- cardiopathie ischémique

- cardiomyopathie hypertrophique

- cardiomyopathie dilatée

- bronchopneumopathie chronique

- épisodes fébriles

- fréquence cardiaque > 96/min.

4.4. EXAMEN ECHO-DOPPLER PULSE MITRAL

Les méthodes d'enregistrement échocardiographique par temps-mouvement et onde Doppler ont été largement décrites au chapitre I.

1. Analyse du flux mitral : les paramètres échocardiographiques

La courbe de remplissage ventriculaire gauche (courbe des vitesses mitrales) est biphasique, avec une première onde E de remplissage protodiastolique précoce et d'une seconde onde A de remplissage auriculaire télédiastolique tardif (Figure 13). Morphologiquement, la courbe de vitesses mitrales obtenue par effet Doppler pulsé ressemble à la courbe de la dérivée (dV/dt) du temps/volume angiographique (LABOVITZ et al., 1987).

Chez l'adulte, les valeurs normales des paramètres diastoliques sont (APPELTON C.P. et al., 1988) :

VE : 86 + 16 cm/s

VA : 56 + 13 cm/s

VE/VA : 1,6 + 0,4

DT : 199 + 32 ms

DHT :

IVRT : 71 + 14 ms

4.5. RESULTATS

La fonction systolique est normale chez tous les sujets étudiés. L'index de masse du VG est élevé chez les patients VIH positifs (147 + 28 g/M²).

Les variables de la fonction diastolique du VG analysées sont résumées dans les tableaux 12 et 13.

Tableau 12 - Données cliniques et Echo-Doppler des patients

VIH positifs et des sujets normaux séronégatifs

Variables	Groupe I SIDA n = 19	Groupe II VIH+ n = 30	Groupe III Normaux n = 28 p	U p	ANOVA F	Correction Bonferonni p<0,05
Age (ans)	27 + 4	28 #177; 4	29 #177; 4	NS
FC/min	81,6 + 10,3	80,7 #177; 7,9	74,9 #177; 11,3	NS		NS
IMG (g/M^2)	99 + 26	147 #177; 28	92 #177; 15	+* ++* +++*
VE (m/s) (I.C. 95%)	0,54 #177; 0,1 (0,48 - 0,59)	0,44 + 0,1 (0,39 - 0,48)	0,64 #177; 0,1 (0,59 - 0,68)		0,0000	+* ++* +++*
VA (m/s) (I.C. 95%)	0,63 #177; 0,1 (0,56 - 0,69)	0,69 #177;0,2 (0,59 - 0,77)	0,51 #177; 0,1 (0,47 - 0,54)		0,0000	+NS ++* +++NS
DHT (ms) (I.C. 95%)	89 #177; 12 (83 - 94)	106 #177; 20 (96 - 113)	80 #177; 12 (76 - 85)		0,0000	+* ++* +++NS
VE/VA	0,85 #177; 0,2	0,64 #177; 0,1	1,3 #177; 0,2		0,0000	+* ++* +++*
IVRT (ms)	87,2 #177; 12,4	103,9 #177; 19,3	79,4 #177; 12		0,0000	+* ++* +++NS

U: test de Mann-Whitney.

F : test Fisher d'égalité de 3 moyennes.

Correction Bonferonni : comparaison des moyennes 2 à 2 au seuil de 5%

* : significatif p < 0,05

NS : non significatif

+ : SIDA versus VIH+, ++ VIH+versus Normaux, +++SIDA versus Normaux

Tableau 13 - Variations de l'index de masse du VG

selon le sexe et selon la réponse immunitaire pour le VIH

	Femmes	Hommes	p
VIH- IMG (g/M^2)	104,9 #177; 9,3 (n = 13)	105,1 #177; 8 (n = 15)	NS
VIH+ IMG (g/M^2)	128 #177; 2,9 (n = 11)	157,9 #177; 54,1 (n = 19)	p < 0,001
SIDA IMG (g/M^2)	58,5 #177; 12,6 (n = 9)	122,3 #177; 48	p < 0,001

Comparés aux sujets normaux, tous les patients avec infection VIH présentent une diminution significative de VE et de VE/VA, un accroissement de VA et un allongement de DHT (Figure 14, Figure  15).

Au cours de l'infection à VIH, les paramètres VE et VE/VA sont significativement diminués au stade précoce de l'immunodépression (Groupe II = stade A) tandis que les valeurs de VA et de DHT demeurent très augmentées.

L'index de masse du VG (IMG) présente des variations selon le sexe et le stade de l'infection VIH (tableau 13) : l'IMG des hommes au stade A VIH+ (157,9 #177; 54,1 g/M²) est plus élevé que celui des femmes (A VIH+ : 128,9 #177; 2,91 g/M² ; SIDA : 58,5 #177; 12,6 g/M²) avec une différence statistique intersexe hautement significative (p < 0,001).

Figure 14

Onde VE des sujets normaux comparée à celles des patients avec infection VIH		Composante auriculaire VA des sujets normaux comparée à celle des patients infectés par le VIH

Figure 15

Comparaison de VE/VA et de DHT entre sujets normaux et patients avec infection VIH		Corrélation entre index de masse du ventricule gauche et VE/VA et DHT au cours de l'infection VIH

4.6. DISCUSSION

Durant les douze dernières années, l'intérêt de la prise en charge du dysfonctionnement diastolique a été très marqué. Brutsaert d'Anvers a étudié 31 index de la fonction diastolique du VG évaluant la relaxation diastolique, la rigidité et la compliance (BRUTSAERT et al., 1985).

L'altération de la composante diastolique du VG est un substratum physiopathologique important de la symptomatologie de l'insuffisance cardiaque congestive induite par l'hypertension, de la cardiopathie ischémique et des cardiomyopathies (INOUYE I. et al., 1984 ; BONOW R.O. et al., 1981 ; TOPOL E.J. et al., 1985).

Réalisable et non-invasive, l'écho-Doppler cardiaque est un outil utile dans l'étude de la fonction diastolique (SPIRITO P. et al., 1986 ; ROCKEY R. et al., 1985 ; IMASE M. et al., 1987).

La fonction systolique du VG pourrait être normale chez des sujets présentant des signes fonctionnels et physiques d'une insuffisance cardiaque congestive ayant comme cause une dysfonction diastolique (DOUGHERTY A.H. et al., 1984 ; SOUFER R. et al., 1985 ; SIMONS M. et al., 1986 ; AGUIRRE F.V. et al., 1981 ; AROESTY J.M. et al., 1985).

L'analyse des index de la fonction diastolique est fort complexe puisque le remplissage du VG dépend de la relaxation myocardique, de la suction diastolique, des forces visco-élastiques du myocarde, de la contractilité ventriculaire et auriculaire, de la restriction péricardique, de l'interaction interventriculaire et de la fréquence cardiaque (WILBUR Y.W., 1989).

La présente étude a été réalisée pour comparer les vitesses transmitrales au repos des patients infectés par le VIH asymptomatiques ou plan cardiovasculaire à celles des sujets normaux. Par une méthode atraumatique, nous avons mis en évidence les perturbations de la fonction diastolique chez des patients à différents stades de l'infection VIH et sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque.

1. SIDA et dysfonctionnement diastolique du VG

La présente étude démontre une diminution de VE et de VE/VA mais aussi une augmentation des variables VA et DHT plus marquées au stade A qu'au stade C de l'infection VIH. Chez ces patients infectés par le VIH, nous notons une corrélation négative entre VE/VA et l'index de masse du VG, mais une corrélation positive entre DHT et l'index de masse du VG (Figure 5). L'atteinte du remplissage précoce du VG a aussi été retrouvée en France auprès des porteurs VIH positifs asymptomatiques et symptomatiques, la performance systolique restant globalement intacte (COUDRAY N. et al., 1995).

L'altération de la relaxation myocardique est appuyée par l'allongement pathologique du temps de relaxation isovolumique aux stades précoces de l'infection VIH (IVRT Groupe II = 103,9 #177; 19,3). Au stade SIDA, le temps de relaxation isovolumique (IVRT Groupe I = 87,2 #177; 12,4) est dans les limites normales mais reste plus long que celui de sujets séronégatifs (IVRT Groupe III = 79,4 #177; 12,9, p < 0,001) et plus court que celui des patients au stade A de l'infection VIH sans différence statistique significative (p < NS). Coudray N. et al. ont aussi observé un allongement du temps de relaxation isovolumique chez des patients asymptomatiques au stade précoce de l'infection VIH.

La gradation des troubles de remplissage à partir du flux transmitral a été décrite en trois stades (APPLETON et al., 1988) : ces stades traduisent la progression habituelle d'un trouble de remplissage. C'est le stade I de Appleton qui caractérise chez ces noirs infectés par le VIH la réduction en protodiastole du remplissage ventriculaire gauche.

Le dysfonctionnement diastolique noté chez ces patients noirs avec infection VIH est le témoin de l'étape initiale de l'atteinte myocardique associée à l'infection VIH. Ce dysfonctionnement diastolique s'installe progressivement avec les stades de l'infection VIH : les complications cardiaques observées comprennent l'incidence d'une cardiomégalie chez 26,6% des patients, une augmentation de l'index de masse du VG (147 + 28g/M²), un allongement de la relaxation du VG (DHT 106 + 20 m/s) et une accentuation de l'atteinte de la phase de remplissage diastolique précoce (diminution de VE : 0,44 + 0,1 m/s).

2. Etiologies de la dysfonction diastolique du VG au cours du SIDA

Le mécanisme étiopathogénique de l'atteinte myocardique associée à l'infection VIH n'est pas encore élucidé. Cependant, plusieurs études ont rapporté une fréquence élevée des cas de myocardites et de cardiomyopathies (AUTRAN et al., 1983 ; SILVER Metal, 1984 ; FRIEDMAN K. et al., 1982 ; COHEN I.S. et al., 1986 ; CALABRESE L.H. et al., 1991 ; JOSHI V.V. et al., 1988 ; KAMINSKY H.J. et al., 1988 ; LEIDIG G.A., 1991 ; REILLY G.M. et al., 1988 ; FINK L. et al., 1984 ; CAMAROSANO C. et al., 1985 ; LEVY W.S. et al., 1989 ; STEINHERZ L.J. et al., 1986 ; ALTIERI P.I. et al., 1994 ; KERSKOWITZ A.H., 1993 ; LASSAIGNE D. et al., 1990 ; ANDERSON D.W. et al., 1988).

Il est bien établi aujourd'hui que la fonction diastolique du VG est altérée par les cardiopathies ischémiques, l'hypertension artérielle et la cardiomyopathie hypertrophique (HARIZI R.C. et al., 1988). Les facteurs physiologiques influencent aussi les changements de la fonction diastolique du VG (BRUTSAERT et al., 1985).

Plusieurs étiologies possibles sont à l'origine de la dysfonction cardiaque associée à l'infection VIH : l'invasion néoplasique du myocarde, des carences nutritionnelles, la cardiotoxicité liée aux médicaments ou à la drogue et des myocardites (REILLY G.M. et al., 1988 ; BAROLDI G. et al., 1988 ; LEWIS W. et al., 1985 ; CALABRESE L.H. et al., 1987 ; LEWIS W. et al., 1992 ; HERSKOWITZ A. et al., 1992).

Aucun des patients de la présente étude ne signale une histoire médicale d'hypertension artérielle, de péricardite liquidienne, d'insuffisance coronaire, de bronchopneumopathies chroniques, d'alcoolisme et de traitement anti-retroviral. Si ces dernières conditions physiopathologiques susceptibles de perturber la fonction diastolique du VG sont absentes chez ces patients VIH positifs du Zaïre, il faut signaler la découverte de l'hypertrophie concentrique du VG, (index de masse du VG 147 + 28g/M²). La corrélation entre l'index de masse du VG et VE/VA et DHT (Figure 5) confirme l'action de l'hypertrophie du VG sur le remplissage diastolique : la diminution du VE/VA et l'allongement du temps de décelération avec l'augmentation de la masse du VG décrivent un flux mitral de type I d'Appelton (APPELTON et al., 1988).

L'échographie du coeur a montré l'existence d'une hypertrophie concentrique prépondérante au stade précoce ( A VIH + : 22/30 patients) et quelques cas d'hypertrophie excentrique au stade SIDA (3/19 patients). Il n'existe pas de dilatation du VG. A la question de savoir s'il y a des liens pathogéniques entre l'infection VIH et les cardiomyopathies hypertrophiques, l'épidémiologie des cardiomyopathies idiopathiques en Afrique y répondrait par l'affirmative. En effet, les cardiomyopathies hypertrophiques idiopathiques y sont rares. Mais il est aussi possible que cette association soit fortuite. Le VIH pourrait stimuler les proto-oncogènes des cellules infectées et augmenter la masse cardiaque : un accroissement significatif de la masse cardiaque a été observé au cours d'une étude prospective sur 5 ans chez 46 enfants sur 56 infectés par le virus VIH (LIPCHULTZ S. et al., 1989). La cardiomyopathie hypertrophique est souvent associée à une dysfonction du remplissage diastolique : l'onde VE diminue s'il n'y a pas de régurgitation mitrale surajoutée (TAKENAKA et al., 1986).

Cette hypertrophie du VG a été plus retrouvée chez l'homme que chez la femme à tous les stades de l'infection VIH, la différence statistique étant hautement significative au seuil de p < 0,001.

Tous les sujets admis dans la présente étude sont jeunes (VIH+ 28 #177; 4 ans, SIDA 27 #177; 4 ans, contrôles 29 #177; 4 ans) sans différence de plus de 30 ans entre les plus jeunes et les plus âgés (un seul âgé de 50 ans dans le groupe témoin), ce qui exclut l'effet de l'âge sur la courbe de remplissage du VG. En effet la morphologie de la courbe du flux mitral se modifie avec l'âge du sujet normal : à 20 ans, le rapport VE/VA est proche de 2 pour chuter à 1,5 à 40 ans et atteindre 1 vers 60 ans. La contribution auriculaire augmente donc avec l'âge. De même, le temps de décélération (DHT) a tendance à s'allonger avec l'âge (PEARSON A.C. et al., 1987).

Pour éviter les effets de la tachycardie sur le flux diastolique, seuls les patients avec une fréquence cardiaque inférieure à 96/min ont été inclus dans la présente étude. Concernant la fréquence cardiaque, aucune différence significative n'est notée entre les patients infectés par le VIH et les sujets normaux. Les modifications de VE, VA, DHT et d'IVRT présentées dans ce travail ont été réalisées chez des sujets en rythme sinusal normal. Néanmoins au cours de l'évolution de l'infection VIH, 16 patients sur 19 au stade SIDA (84,2%) et 12 sur 30 séropositifs au stade A (40%) ont présenté une tachycardie respectivement de l'ordre de 128 #177; 4 battements/min et de 129 #177; 4,1/min (p = NS). Malgré la tachycardie il n'a pas été montré une corrélation (r = 0,001) entre la fréquence cardiaque et les paramètres VE, VA, DHT, IVRT chez ces patients infectés par le virus. Habituellement la tachycardie raccourcit l'IVRT et détermine la fusion de VE et de VA suite à la diastasis écourtée. Une cardiomyopathie (myocardite) avec tachycardie permanente se présente comme une complication évolutive de l'infection VIH en Afrique tropicale (KAPITA B., 1989). La tachycardie notée ici serait une stigmate de l'évolution vers une CMD associée au VIH.

Notre étude montre une relation directe probable entre l'atteinte de la fonction diastolique et l'infection VIH chez des patients noirs du Zaïre.

Les insuffisances de cette étude sont dues à l'absence de l'enregistrement des pressions auriculaires gauches et du temps de mouvement du VG, à l'impossibilité d'obtenir des biopsies endomyocardiques et à l'enregistrement des tracés échocardiographiques par les deux observateurs à des intervalles du temps fort longs.

L'amplitude de VE dépend de la qualité de la relaxation du VG, du débit transvalvulaire mitral, des pressions de remplissage, de la surface valvulaire. En télédiastole, la systole auriculaire est responsable d'une majoration du gradient oreillette gauche - VG, ce qui correspond à VA qui disparaît avec la fibrillation auriculaire. L'amplitude de VA dépend d'une part de la qualité de la contraction auriculaire mais aussi du niveau des pressions de remplissage et de la compliance du VG.

Les biopsies endomyocardiques nous auraient apporté la preuve de l'existence des processus infiltratifs, des nécroses ou des fibroses du myocarde avec une hypertrophie des segments intacts qui entraînent une augmentation de la rigidité du myocarde et de la chambre du VG. L'augmentation de la rigidité entraîne une diminution dans la vitesse et l'extension du remplissage précoce diastolique (VE). Le ventricule gauche va compenser ces anomalies en déplaçant le remplissage vers la diastole tardive, augmentant ainsi de façon considérable le remplissage dû à la contraction auriculaire (VA).

Nos résultats suggèrent que l'anomalie de la relaxation est le signe précoce du dysfonctionnement du VG au cours de l'infection VIH.

CHAPITRE V - ETUDE DE LA SURVIE DES PATIENTS AVEC COMPLICATIONS CARDIAQUES ASSOCIEES A L'INFECTION VIH

5.1. INTERET DE L'ETUDE SUR LA MORBIDITE ET LA MORTALITE CARDIOVASCULAIRES AU COURS DU SIDA

L'Afrique héberge seulement 9% de la population mondiale, mais paie le plus lourd tribut de la pandémie du SIDA avec 67,7% des cas de SIDA parmi la population globale adulte. Plusieurs millions d'individus de ce continent ont été déjà contaminés par le VIH (PIOT P. et al., 1993).

Le tropisme cardiaque du VIH n'est plus à démontrer au sein de la population noire d'Afrique (BOURAMOUE C., OBOA A.S., 1989 ; CEGIESLSKI J.P., 1990 ; MALU K. et al., 1988).

Aux Etats-Unis, différentes formes d'atteintes cardiaques ont été décrites au cours de l'infection VIH comme des myocardites, des cardiomyopathies, des péricardites liquidiennes, des arythmies ventriculaires, des infiltrations néoplasiques et des endocardites thrombotiques non infectieuses (COHEN I. et al., 1986 ; FINK L. et al., 1984 ; REILLY J.M. et al., 1988 ; MONSUEZ J.J. et al., 1988 ; CORBOY J.R. et al., 1987 ; CAMMAROSANO C., 1985 ; ANDERSON D.W. et al., 1988 ; BAROLDI G. et al., 1988 ; SILVER M.A. et al., 1984 ; RAFFANTI S.P. et al.,...).

Avec une meilleure prise en charge du SIDA, un nombre important des patients des pays développés vivent plus longtemps en dépit des complications fatales éventuelles (PETERS B.S. et al., 1991).

Les atteintes cardiaques associées à l'infection VIH constituent les principales causes de l'insuffisance cardiaque. Des études controversées ont noté un pronostic sombre en cas de cardiomyopathie dilatée (CMD) et dysfonction ventriculaire gauche avancée, 50% des patients sont décédés endéans les 6 mois (MONSUEZ J.J. et al., 1988 ; HIMELMAN R. et al., 1989 ; FACTOR S.M., 1989). Currie P.F. et al. ont étudié le cours naturel de l'atteinte myocardique au cours de l'infection VIH en observant une diminution significative de la survie des patients avec CMD par rapport aux sujets normaux (CURRIE P.F. et al., 1994).

Il devient difficile d'estimer l'impact des lésions cardiaques associées au SIDA en Afrique noire où 6 à 16% des patients infectés par le VIH sont décédés des complications cardiaques (BERTRAND Ed., 1992).

Au stade SIDA de l'infection VIH, les patients africains avec toutes affections opportunistes confondues évoluent plus rapidement de l'infection VIH asymptotique à la mort (survie = 1 an) que ceux d'Europe ou des Etats-Unis (RYDER R.W., 1988 ; MANN T., NETTER, 1992).

Les buts de notre étude visent à :

1. déterminer dans le cas particulier d'une lésion cardiaque associée à l'infection VIH du noir africain la relation entre le tableau clinique de cette anomalie cardiaque et des variables démographiques, biologiques et échocardiographiques ;

2. comprendre le cours naturel et les répercussions des complications cardiaques sur la survie des patients noirs présentant une infection VIH.

5.2. PATIENTS

Le groupe d'étude est constitué d'une cohorte de 87 patients noirs du Zaïre recrutés de manière aléatoire avec leur consentement libre dans une étude longitudinale allant de 1987 à 1994.

Le diagnostic de l'infection VIH a satisfait aux critères du CDC (CDC, 1993). Aucun patient n'a été reconnu homosexuel, bisexuel, toxicomane ni recevant un traitement antirétroviral (AZT, etc.). Les données cliniques biologiques et échocardiographiques obtenues 12 mois avant le passage au stade SIDA ont été utilisées à l'analyse uni et multivariée comme facteurs potentiels de pronostic.

Quatre événements étaient attendus tout au long de l'infection VIH :

- cardiomyopathie dilatée

- péricardite liquidienne

- survie

- décès.

L'observation des événements attendus a été réalisée au cours de 7 visites à intervalle de 12 mois. Le follow-up des patients et l'actualisation des données sont effectuées de manière régulière et continue.

5.3. ANALYSE DES PARAMETRES ECHO-DOPPLER CARDIAQUES

Les enregistrements échocardiographiques des paramètres du VG en mode M en position 1-2 de Feigenbaum (FEIGENBAUM H., 1976) et selon les critères de la Société Américaine d'Echocardiographie (SAHN D.J. et al., 1978 ; HENRY W.L. et al., 1980) ont servi à la récolte des variables suivantes :

- le diamètre télédiastolique du VG (Dd)

- le diamètre télésystolique du VG (Ds)

- l'épaisseur diastolique de la paroi postérieure du VG

- le diamètre antéro-postérieur de l'oreillette gauche (OG)

- le pourcentage de raccourcissement (% R) du VG

L'utilisation du Doppler a servi à analyser les vitesses du flux mitral et le temps de décélération du remplissage diastolique précoce :

- VE

- VA

- VE/VA

- DT.

5.4. CALCUL DES COURBES DE SURVIE

La finalité est de recenser la mortalité cardiovasculaire et la durée de la survie des patients au stade C1 SIDA de l'infection VIH. Les courbes de survie sont obtenues par l'estimation de Kaplan-Meier tandis que la régression proportionnelle du hasard de Cox a comparé les différents facteurs de risque (KAPLAN, MEIER, 1958).

Ce modèle de Cox a étudié l'effet simultané de toutes les variables avec des données manquantes ou censurées (patients encore en vie à la fin de l'étude, 1994). Les variables (ou régresseurs) inclues dans le modèle de Cox sont les suivantes :

1 L'âge au passage de l'état C1 SIDA ;

2 Le sexe masculin ou féminin ;

3 Les complications cardiaques : péricardite ou cardiomyopathie dilatée ;

4 Le compte des cellules T-CD4 ;

5 Le diamètre télédiastolique du VG à l'échographie ;

6 L'épaisseur diastolique de la paroi postérieure du VG à l'échocardiogramme ;

7 Le rapport VE/VA à l'écho-Doppler cardiaque.

Ces 7 facteurs (régresseurs) potentiels de pronostic sur la survie ont reçu des valeurs dichotomiques par rapport à leurs médianes ou moyennes, à la limite supérieure des valeurs normales et à l'appartenance à l'une ou à l'autre des deux catégories.

Ne connaissant pas le début de l'infection VIH, il n'a pas été possible d'inclure l'année de début de l'invasion du VIH, régresseur qui aurait dépisté un éventuel effet de cohorte sur le pronostic.

La méthode "pas-à-pas" (stepwise) a servi à retenir les variables les plus significatives. Nous avons recourru au programme spécialisé 2L de BMDP (DIXON W.J. et al., 1983).

5.5. RESULTATS

Sur 87 patients VIH positifs passés au stade C1 SIDA, 76 (87,4%) sont décédés et 11 (12,6%) étaient encore en vie à la fin de la présente étude longitudinale d'une durée de 7 ans. Les données cliniques et échocardiographiques de 11 patients restés en vie ont été censurées (tronquées) dans l'analyse par la méthode Kaplan-Meier.

Les résultats du calcul actuariel de différentes fonctions de survie cumulée par rapport au temps sont rappportés aux tableaux 14 à 18.

Tableau 14 - Calcul actuariel de la fonction de survie cumulée

de 87 VIH+ au stade C1 SIDA

Moyenne (I.C. 95%) ans Survie Médiane (I.C. 95%) ans
4 (3 - 4)			3 ( 3 - 3)
Temps depuis SIDA, ans	Entrés vivants	Perdusde vue	Décédés	% survie cumulée	Erreur standard
1	87	0	17	0,79	0,043
2	70	0	13	0,64	0,051
3	57	0	20	0,42	0,053
4	37	0	6	0,34	0,051
5	31	0	6	0,27	0,047
6	25	0	8	0,18	0,41
7	17	N.B.	6	0,12	0,035

N.B. 11 patients (12,6%) sont restés en vie au-delà de 7 ans (données censurées).

% : F(t) fonction de survie cumulée par rapport au temps.

Tableau 15 - % survie cumulée selon le sexe des patients

au stade SIDA de l'infection VIH

	Hommes				Femmes
Temps SIDA, ans	Entrés vivants	Perdus de vue	Décédés	% survie cumulée	Entrées vivantes	Perdues de vue	Décédées	% survie cumulée
1	52	0	12	0,77	35	0	6	0,83
2	40	0	10	0,58	29	0	3	0,74
3	30	0	12	0,35	26	0	7	0,54
4	18	0	2	0,31	19	0	5	0,40
5	16	0	4	0,23	14	0	2	0,34
6	12	0	5	0,13	12	0	3	0,26
7	7	H.	1	0,11	9	F	4	0,14

H : 6 hommes restés en vie au-delà de 7 ans.

F : 5 femmes restées en vie au-delà de 7 ans.

Tableau 16 - % survie cumulée en fonction de l'âge de survenue

du stade SIDA de l'infection VIH

	Survenue SIDA avant 32 ans				Survenue SIDA après 32 ans
Temps SIDA, ans	Entrés vivants	Perdus de vue	Décédés	% survie cumulée	Entrées vivantes	Perdues de vue	Décédées	% survie cumulée
1	41	0	7	0,83	46	0	11	0,76
2	34	0	3	0,76	35	0	10	0,54
3	31	0	7	0,59	25	0	12	0,28
4	24	0	3	0,51	13	0	4	0,20
5	21	0	3	0,44	9	0	3	0,13
6	18	0	6	0,29	6	0	2	0,09
7	12	A	4	0,20	4	B	1	0,07

A : 8 patients sont restés en vie au-delà de 7 ans

B : 3 patients sont restés en vie au-delà de 7 ans.

Tableau 17 - % survie cumulée selon la complication cardiaque

associée au stade SIDA de l'infection VIH

	Péricardite				Cardiomyopathie dilatée
Temps SIDA, ans	Entrés vivants	Perdus de vue	Décédés	% survie cumulée	Entrées vivantes	Perdues de vue	Décédées	% survie cumulée
1	41	0	11	0,73	46	0	7	0,85
2	30	0	9	0,51	39	0	4	0,76
3	21	0	7	0,34	35	0	12	0,50
4	14	0	3	0,27	23	0	4	0,41
5	11	0	3	0,20	19	0	3	0,35
6	8	0	4	0,10	16	0	4	0,26
7	4	P	1	0,07	12	C	4	0,17

P : 3 cas de péricardite avec infection VIH stade SIDA encore en vie au-delà de 7 ans.

C : 8 cas de cardiomyopathie dilatée au stade SIDA encore en vie au-delà de 7 ans.

Tableau 18 - % survie cumulée en fonction du compte de CD4

avant le passage au stade SIDA de l'infection VIH

	CD4 < 400/mm^3				CD4 > 400/mm^3
Temps SIDA, ans	Entrés vivants	Perdus de vue	Décédés	% survie cumulée	Entrées vivantes	Perdues de vue	Décédées	% survie cumulée
1	40	0	16	0,60	47	0	2	0,96
2	24	0	7	0,43	45	0	6	0,83
3	17	0	11	0,15	39	0	8	0,66
4	6	0	2	0,10	31	0	5	0,55
5	4	0	1	0,08	26	0	5	0,45
6	3	0	1	0,05	21	0	7	0,30
7	2	X	1	0,03	14	Y	4	0,21

X : 1 patient (2,5%) encore en vie au-delà de 7 ans.

Y : 10 patients (21,28%) restés encore en vie au-delà de 7 ans.

La survie médiane de l'ensemble de patients infectés par le VIH au stade C1 SIDA est de 3 ans (36 mois) avec limite de confiance inférieure (LCI) de 3 ans et limite de confiance supérieure (LCS) de 3 ans à 95% d'intervalle de confiance (I.C.). La survie moyenne globale est de 4 ans (I.C. 95%, 3-4).

L'âge médian des patients au moment de passage au stade SIDA de leur infection VIH est de 32 ans. Un sex ratio de 1,5 homme/1 femme (52 hommes/35 femmes) est noté parmi les patients de la cohorte étudiée.

L'échocardiographie a révélé 41 cas de péricardite liquidienne et 46 de cardiomyopathie dilatée ; complications cardiaques caractérisées par une dilatation du VG importante (VGDD 6 cm) chez 57 patients sur 87 (66%), une diminution de VE/VA (rapport < 1) chez 65 sur 87 (75%) et une hypertrophie de la paroi postérieure du VG (EDp > 1,2 cm) chez 22 sur 87 (25%). La dysfonction diastolique est caractéristique du stade SIDA puisque 75% ont une diminution du rapport VE/VA.

Concernant la dépletion de CD4, 40 patients sur 87 (46%) ont avant le passage au stade de SIDA un nombre absolu de CD4 inférieur à 400/mm³ et 47 sur 87 (54%) un taux de CD4 supérieur à 400/mm³.

1. Analyse univariée des facteurs potentiels de pronostic.

Sur 7 régresseurs, le tableau 19 montre 5 facteurs déterminants de mauvais pronostic de l'infection VIH au stade SIDA : l'âge, la complication cardiaque, le nombre de CD4, la dilatation et l'hypertrophie du VG.

Tableau 19 - Analyse univariée des facteurs potentiels de mauvais pronostic

après passage au stade SIDA

Facteurs potentiels	Total n/catégorie	Décédés n	Censurés n(%)	Moyenne temps survie ans (I.C.95%)	Médiane temps survie ans (I.C.95%)	p (logrande)
Sexe Hommes Femmes NS	52 35	46 30	6 (11,5%) 5 (14,2%)	3 (3-4) 4 (3-5)	3 (2-4) 4 (3-5)	0,21
Age/passage SIDA Médiane < 32 ans > 32 ans **	41 46	33 43	8 (19,5%) 3 (6,5%)	4 (4-5) 3 (2-4)	4 (4-5) 3 (2-4)	0,003
Complications cardiaques Péricardite Cardiomyopathie dilatée *	41 46	38 38	3 (7,3%) 8 (17,4%)	3 (3-4) 4 (3-5)	3 (2-4) 3 (2-4)	0,03
Nombres CD4/mm^3 < 400 400 ***	40 47	39 37	1 (2,5%) 10 (21,28%)	2 (2-3) 5 (4-5)	2 (1-3) 5 (4-6)	0,0000
VGDDcm < 6 6 *	30 57	28 48	2 (6,7%) 9 (15,8%)	3 (2-4) 4 (3-5)	2 (1-3) 3 (2-4)	0,03
VE/VA < 1 1 NS	65 22	58 18	7 (10,8%) 4 (18,2%)	3 (3-4) 4 (3-5)	3 (2-4) 4 (2-6)	0,14
EDp cm < 1,2 > 1,2 *	65 22	55 21	10(15,4%) 1(4,6%)	4 (3-4) 3 (2-4)	3 (2-4) 2 (1-3)	0,04

La comparaison des durées médianes de survie (I.C. 95%) entre les hommes et les femmes, entre les patients avec VE/VA < 1 et ceux avec VE/VA > 1 ne montre pas de dfférence statistique signbificative (p = ns).

Les patients âgés de plus de 32 ans lors du passage au stade SIDA ont une durée médiane de survie (3 ans, LCI 2 - LCS 4) plus courte que celle de moins de 32 ans (5 ans, LCI 3 - LCS 7), la différence statistique étant hautement significative (p = 0,003).

A durée médiane de survie égale (3 ans, LCI 2 - LCS 4), 17,39% de patients avec cardiomyopathie dilatée contre 7,32% avec péricardite liquidienne étaient encore en vie au-delà de 7 ans depuis leur passage au stade SIDA de l'infection VIH avec une différence statistiquement significative (p = 0,03). Par effet d'association avec la cardiomyopathie dilatée surtout, les patients avec dilatation importante du VG (VGDD 6 cm) présentent une survie plus longue (médiane 3 ans, LCI 3 - LCS 5) que ceux avec VGDD < 6 cm (médiane 2 ans, LCI 1 - LCS 3) (p = 0,03).

La durée médiane de survie est 3 fois plus allongée chez les patients avec CD4 400/mm³ (5 ans, LCI 4 - LCS 6) que chez ceux avec CD4 < 400/mm³ (2 ans, LCI 1 - LCS 3), la différence étant très hautement significative (p = 0,0000).

2. Analyse multivariée des facteurs de risque de décès au cours de l'infection VIH.

Le tableau 20 résume les résultats de l'analyse multivariée par régression du modèle de Cox dans lequel nous avons introduit tous les 7 facteurs potentiels de mauvais pronostic de l'infection VIH au stade SIDA.

Les valeurs de X² avec celles de p correspondantes pour évaluer la corrélation entre les covariables (facteurs) et la survie sont données au premier et au dernier pas de la régression de Cox. Le premier pas sert comme une analyse univariée (stratification par intervalle de temps entre le passage au stade SIDA et le décès), le test de signification statistique à ce palier étant l'équivalent du Logrank test.

Tableau 20 - Risque relatif et valeur de p de mortalité par analyse multivariée

de régression pas à pas du modèle de Cox du diagnostic SIDA au décès

	Premier pas		Dernier pas
Variables	X^2	p	X^2	p	RR (I.C.95%) (Exp. B coeff.)
CD4 < 400/ 400***	19,63	0,0000	22,58	0,0000	3,4 (2,1 - 5,6)
Complications cardiaques PERI/CMD**	8,15	0,0043	8,18	0,0042	2,0 (1,2 - 3,2)
Sexe (H/F)	0,19	0,657	0,008	0,925	-
Age (<32/>32)	5,31	0,021*	2,561	0,109	-
VG DD (<6/>6)	6,37	0,011*	0,854	0,355	-
VE/VA (<1/>1)	2,03	0,153	2,548	0,110	-
EDp (<1,2/>1,2)	0,02	0,865	0,515	0,472	-

PERI : péricardite.

CMD : cardiomyopathie dilatée.

H : hommes

F : femmes

Au dernier pas de la régression de Cox, analyse multivariée, ont été retenus par ordre décroissant deux facteurs de risque de décès les plus significatifs :

- le nombre de CD4 < 400/mm³ confère un risque relatif de décès de 3,4 (I.C. 95%, 2,1 - 5,6) aux patients passés au stade SIDA par rapport à CD4 400/mm³ ; la différence statistique étant très hautement significative (p = 0,0000) ;

- au stade SIDA de l'infection avec atteintes cardiaques, la péricardite liquidienne renferme un risque relatif de décès de 2 (I.C. 95%, 1,2 - 3,2) par rapport à la cardiomyopathie dilatée avec une différence hautement significative (p = 0,0042).

Pour les autres facteurs (sexe, âge, VGDD, VE/VA, EDp), il n'existe pas de différence significative.

3. Courbes de survie

La probabilité pour un patient zaïrois au stade SIDA d'être toujours en vie en fonction du temps et pour les 7 facteurs potentiels de pronostic est représentée aux figures 16 à 22.

L'effet du compte de CD4 égal ou supérieur à 400/mm³ et la survenue d'une cardiomyopathie dilatée au stade SIDA donne la meilleure prédiction de survie.

Figure 16

Fonction de survie globale estimée chez 87 patients cardiopathes au stade SIDA : survie médiane 3 ans, I.C. 95% (3 ; 3). + : données censurées de 12,64% patients survivants 7 ans après le diagnostic du SIDA.

Figure 17

Courbes de survie après passage au SIDA chez les hommes () et les femmes () du Zaïre. probabilité d'être en vie comme fonction du temps non influencée par le sexe.

Figure 18

Influence de l'âge au moment du diagnostic du SIDA sur la fonction de survie. les patients ayant progressé vers le stade SIDA avant l'âge de 32 ans présentent une probabilité de survie (médiane : 5 ans) plus élevée que ceux l'ayant fait après l'âge de 32 ans (médiane : 3 ans) ; la différence statistique étant hautement significative, p = 0,003.

Figure 19

Après le passage au stade SIDA, la probabilité d'être en vie est plus grande en cas de dilatation (DD+) du ventricule gauche (survie médiane : 3 ans) qu'en cas de cavité normale (DD-) du ventricule gauche (survie : 2 ans), avec une différence statistique significative, p = 0,03.

Figure 20

Courbes de survie après diagnostic du SIDA en présence de l'hypertrophie (HVG) de la paroi postérieure du ventricule gauche (survie médiane : 2 ans) versus épaisseur normale de la paroi postérieure (Edp=n) du ventricule gauche (survie médiane : 3 ans). La différence est significative, p = 0,04.

Figure 21

Courbes de survie estimée après progression vers le stade SIDA en association avec la péricardite liquidienne (PERI) ou la cardiomyopathie dilatée (CMD). La durée moyenne de la survie est plus longue en cas de cardiomyopathie dilatée (4 ans) qu'en cas de péricardite liquidienne (3 ans), la différence étant significative, p = 0,03.

Figure 22

Courbes de survie en fonction du taux initial pré-diagnostic du SIDA des lymphocytes CD4 400/mm³ . La survie médiane est très significativement plus longue avec CD4 400/mm³ (5 ans) qu'avec CD4 < 400/mm³ (5 ans) qu'avec CD4 < 400/mm³ (2 ans), p = 0,0000.

5.6. DISCUSSION

En passant en revue les publications américaines et européennes sur les atteintes cardiaques associées au SIDA, Anderson et Virmani rapportent que 6 à 7% des patients infectés par le VIH présentent des affections cardiaques patentes faites de tamponnade, CMD, d'arythmies, d'infiltration néoplasique du coeur, etc. (ANDERSON D.W., VIRMANI R., 1990). La fréquence de ces anomalies cardiaques du SIDA est de l'ordre de 28 à 73% (REILLY J.M. et al., 1988 ; BAROLDI G. et al., 1988).

L'amélioration du traitement des patients avec infection VIH prolonge la vie de ces patients (CLIFFORD C.D., 1990). Les anomalies cardiaques sont les causes de décès de 1,1 à 6,3% des sujets (ANDERSON D.W., VIRMANI R., 1990).

En Europe, l'observation de l'infection VIH a montré un taux de 40,2% des patients décédés ; le décès est dû à une complication cardiaque dans 13,7% des cas (DE CASTRO S. et al., 1992). La même constatation a été faite en Afrique (BERTRAND Ed., 1992) où 6 à 16% des patients sont décédés de causes cardiaques. La présence des signes cardiaques assombrit le pronostic du noir africain : près de 50% des décès en moins de 6 mois (BERTRAND Ed., 1992).

L'objectif de la présente étude a été de comprendre le rôle de l' association entre le stade SIDA de l'infection VIH avec atteinte cardiaque et certaines variables cliniques, biologiques et échocardiographiques sur la survie. Nous notons une fréquence masculine plus importante que celle des femmes (sex ratio 1,5) alors que le sex ratio dans la population globale en Afrique est de 1 (QUINN T.C. et al., 1986).

Certains signes cliniques, biologiques et échocardiographiques ont été reconnus comme marqueurs de mauvais pronostic accélérant la progression de l'état VIH positif vers le stade SIDA (FAHEY J.L. et al., 1990 ; SAAH A.J. et al., 1992 ; SAAH A.J. et al., 1994 ; CURRIE P.F. et al., 1994). Dans ces dernières études longitudinales, la diminution du nombre absolu de CD4 associée à d'autres facteurs cliniques est le facteur déterminant de pronostic d'une progression rapide vers le stade SIDA de l'infection VIH. Malheureusement il n'a pas été clairement démontré que ces facteurs étaient autant capables de prédire le pronostic des patients après leur passage au stade SIDA.

En Angleterre, la cardiomyopathie dilatée au cours de l'infection VIH est étroitement associée à une déplétion de CD4 (< 100/mm³) et à une très courte survie de l'ordre de 101 jours (I.C. 95%, 42-146 jours) en comparaison avec les autres atteintes cardiaques ou ceux ayant un coeur normal (CURRIE P.F. et al., 1994).

Nous avons donc soupçonné 7 facteurs avec valeur potentielle de pronostic sur l'évolution des atteintes cardiaques et de l'infection VIH du noir africain après passage au stade SIDA.

Au cours de l'infection VIH, les complications cardiaques de 87 noirs du Zaïre sont accompagnées d'une survie moyenne de 4 ans (médiane 3 ans) après le diagnostic du stade SIDA, espérance de vie plus longue que la survie moyenne de 1 an décrite chez le noir africain sans atteintes cardiaques (RYDER R.W. 1988 ; MANN J. et al., 1992). Ce travail montre que le noir du Zaïre, une fois passé au stade SIDA avec une cardiomyopathie dilatée et moins avec une péricardite, n'évolue pas rapidement à la mort. L'explication la plus vraisemblable de ce phénomène est que ces patients, sans traitement antirétroviral (AZT), bénéficient d'une qualité de soins pour leurs affections opportunistes et un suivi cardiologique à Lomo Médical de Kinshasa comparables à ceux des patients européens ou américains.

L'âge médian des patients au moment du diagnostic du stade SIDA est de 32 ans. Cet âge jeune (< 40 ans) noté également au Congo-Brazzaville (BOURAMOUE C. et al., 1992), en Italie (DE-CASTRO S. et al., 1992) et en Angleterre (SAAH A.J. et al., 1994) s'est montré un bon facteur prédictif d'une plus longue survie chez les patients passés au stade SIDA avant 32 ans que ceux âgés plus de 32 ans, confirmant ainsi d'autres études menées en Europe (FRIEDLAND G.H. et al., 1991 ; PEDERSEN C. et al., 1990 ; SAAH A.J. et al., 1994).

Le sexe et la dysfonction diastolique (VE/VA < 1) n'exercent aucun effet sur le cours de l'état SIDA de ces patients. La répartition de la survie médiane hommes-femmes atteint pratiquement l'unité (3/4 ans) et correspond à une transmission hétérosexuelle de l'infection VIH en Afrique sub-saharienne. Une étude réalisée à Kinshasa a montré que l'âge et le sexe étaient étroitement liés à la séroprévalence VIH (RYDER, W.R. et al., 1987). Entre 25 et 35 ans autant d'hommes que de femmes sont infectés par le VIH et après 35 ans ce rapport s'inverse au détriment des hommes, car à l'âge identique ici les hommes sont deux fois plus touchés (hommes/femmes = 1,5). On a essayé de spéculer qu'un index anormal de la fonction diastolique servirait à identifier tout patient exposé à développer des anomalies systoliques et donc de la dysfonction ventriculaire gauche. La valeur prédictive des index anormaux de la fonction diastolique n'est pas encore explicitée. La majorité de patients (75%) présentent avant l'installation du stade SIDA une diminution du rapport VE/VA en-dessous de l'unité (altération du remplissage diastolique) qui n'influe pas sur l'évolution VIH.

Si globalement les complications cardiaques associées au SIDA manifestent une survie plus longue que les affections opportunistes du SIDA des africains en général, la comparaison des catégories révèle que la péricardite est entachée d'une surmortalité sur 7 ans (93%) par rapport à la cardiomyopathie dilatée (83%). La survie médiane des patients avec cardiomyopathie dilatée (3 ans, 2-4) à Kinshasa est 12 à 6 fois plus longue que celle rapportée aux Etats-Unis et en Amérique (CURRIE P.F. et al., 1994 ; HIMELMAN R. et al., 1989 ; FACTOR S.M., 1989). L'explication est que la moyenne du nombre de CD4 chez les patients de Kinshasa avec cardiomyopathie dilatée est supérieure à 400/mm³. Certains médicaments administrés aux patients avec SIDA (anthracycline, pentamidine, etc.) toxiques pour le myocarde et l'effondrement du taux de CD4 associé aux cardiomyopathies dilatées en Europe et aux Etats-Unis ont été rapportés (CURRIE P.F., 1994). L'azothymidine (AZT), traitement antiretroviral, ne diminue pas la prévalence des cardiomyopathies dilatées ni la mortalité pour certains (HIMELMAN R. et al., 1989), mais influe favorablement sur le pronostic du SIDA en retardant le décès pour d'autres (FISCHL M.A. et al., 1987 ; VOLBERDING P.A. et al., 1990). Nous avons noté une prévalence de cardiomyopathies dilatées de 52% en association avec l'infection VIH, taux supérieur à ceux rapportés par Corallo (41%) et Kau (30 à 40%) en occident (CORALLO S. et al., 1988 ; KAUL S. et al., 1991).

En analyse multivariée, le nombre de CD4 est resté avec la péricardite le meilleur facteur de pronostic de survie des patients zaïrois au stade de SIDA et maintenant sa signification statistique très haute. Le risque de décéder au stade SIDA est 3,4 fois plus élevé chez les Zaïrois avec CD4 < 400/mm³ que chez celui avec CD4 > 400/mm³ (p = 0,0000). Comparée à la cardiomyopathie dilatée, la péricardite présente un risque relatif de décès égale à 2.

Le bénéfice du modèle de régression de Cox réside dans l'utilisation adéquate de l'information sur la survie de chaque patient, même les patients restés en vie et dans la possibilité du calcul simultané de l'effet de tous les facteurs potentiels de risque tout en contrôlant la covariance entre les variables.

Plusieurs facteurs pronostiques ont été retrouvés chez les patients sidéens des pays industrialisés du Nord. Il s'agit entre autres du nombre absolu de lymphocytes CD4 inférieur à 400/mm³ comme mauvais pronostic. Quelques publications ont démontré une corrélation entre le stade du SIDA et la probabilité de trouver une atteinte cardiaque (LASSAIGNE D. et al., 1991). Le comptage des CD4 a servi de paramètre dans l'étude de la survie (DE JONG M.S., 1992 ; LEVY W.S. et al., 1989 ; MONSUEZ J. et al., 1988).

CHAPITRE VI - FACTEURS GENETIQUES ET CARDIOMYOPATHIE DILATEE AU COURS DU SIDA

6.1. FACTEURS GENETIQUES ET CARDIOMYOPATHIE DILATEE

Il existe une histoire familiale chez 5 à 10% des patients avec dilatation cardiaque, arythmies et mort subite (MICHELS V.V. et al., 1985). Une forme autosomique dominante a été décrite chez certains enfants avec trouble de conduction (GRABER H.L. et al., 1986), alors qu'une hérédité x-linked (liée au sexe) a été remarquée chez d'autres enfants avec formes neuromyopathiques.

L'importance des facteurs génétiques est moins grande dans la cardiomyopathie dilatée par rapport à la cardiomyopathie hypertrophique quand bien même d'autres chercheurs aient reconnu l'incidence familiale de la cardiomyopathie dilatée (EMMANUEL R. et al., 1971) et le caractère récessif de cette cardiomyopathie. Toutefois aucun travail n'a pu prouver le caractère autosomal dominant de la cardiomyopathie dilatée.

6.2. HEREDITE ET CARDIOMYOPATHIE DILATEE ASSOCIEE AU SIDA

Malgré les progrès réalisés dans tous les domaines de la recherche sur le virus VIH, le SIDA reste encore mal connu. Des inconnues importantes subsistent sur plusieurs points : facteurs expliquant la sensibilité individuelle inégale à l'égard du virus VIH ; facteurs ralentissant ou accélérant l'évolution de la maladie.

La cardiomyopathie dilatée est reconnue aujourd'hui comme une complication de l'infection VIH puisqu'elle est présente chez 10 à 20% des patients américains avec SIDA (HIMELMAN R.B. et al., 1989 ; LEVY W.S. et al., 1989). La fréquence des cas de cardiomyopathie dilatée a été notée en Afrique noire entre 8, 4 et 19,9% des patients infectés par le VIH (TONDUANGU K. et al., 1994). L'existence d'une incidence familiale a été notée chez des patients américains avec cardiomyopathie dilatée idiopathique (HARVEIT F. et al., 1981). La myocardite évolue souvent vers la cardiomyopathie dilatée (KAUL S. et al., 1991). Des recherches histopathologiques ont montré une incidence élevée des cas de myocardite aussi bien chez des patients avec infection VIH que chez des patients sans facteurs de risque de SIDA et la présence des antigènes HLA-A, B, C classe I et HLA-DR classe II chez ces deux groupes de patients (BISCHORNER W.E. et al., 1990). Le mécanisme immunopathologique des myocardites de ces deux groupes de patients est une agression à médiation cellulaire des myocytes.

Certains mécanismes d'auto-immunité ont été décrits chez les sujets VIH positifs sous forme d'hypergammaglobulinémie, d'immunocomplexes circulants et d'anticorps anti-HLA classe II (GOLDING H. et al., 1988 ; PROCACCIA S. et al., 1991). Cette auto-immunité est aussi à la base de la dépletion des cellules CD4 (SLOAND E. et al., 1992). Il existe une homologie entre la molécule gp120 du VIH et les châines â (bêta) du complexe d'histocompatibilité majeure (MHC) classe II, ligand naturel des CD4 (PUGLIESE O. et al., 1992). La protéine gp41 partage une homologie avec certaines régions de la classe II tandis que les protéines de l'enveloppe du VIH et l'interleukine (IL)-2 le font avec les protéines du complexe HLA classe I. Les superantigènes (ou Poke week mitogen "PWM") se lient à diverses molécules du système HLA en dehors du sillon conventionnel d'anchrage de l'antigène normal et exigent pour la reconnaissance de la cellule T la région V (variable) de la chaîne â d'une cellule T réceptrice d'antigène (Figure 23).

Figure 23

Interactions des antigènes conventionnels et des superantigènes avec les cellules T CD4.

A. Mode conventionnel : interactions avec toutes les régions variables des chaînes á et â de la cellule réceptrice.

B. Interactions des superantigènes avec la région variable de la chaîne â de la cellule réceptrice (PANTALEO et al., 1993)

On pense aujourd'hui que le virus VIH encoderait une protéine qui pourrait agir comme un superantigène. Cette protéine (superantigène chez l'homme et superantigenlike protein chez la souris) stimule l'expansion des organites lymphocitaires T spécifiques pour le transport de Vâ, expansion à l'origine de l'immunodéficience humaine (AIDS) ou de la souris (MAIDS, virus de la leucémie de la souris). Il existe également une identité moléculaire entre les protéines (p. 17 et 24) du core du VIH et les myocytes cardiaques (GU et al., 1992). Aux Etats-Unis, 0,7 à 7/100.000 sujets VIH négatifs développent une cardiomyopathie dilatée (ABELMAN, 1985) alors que 6,2% sur 450 VIH positifs présentent une cardiomyopathie dilatée symptomatique (LEVY, 1989). Il est clair donc que les séropositifs pour le VIH manifestent une susceptibilité accrue à développer une cardiomyopathie dilatée avec insuffisance cardiaque congestive (HERSKOWITZ, 1993).

La fréquence élevée de certains groupes tissulaires (HLA A1-B8-DR3, HLA-DR1, HLA B35, HLA DR5) a été notée chez des sujets homosexuels ou immunodéprimés par le VIH (MANN D.L. et al., 1988 ; FRIEDMAN K.A.E., 1982 ; STEEL et al., 1988).

La présente étude a été conçue pour rechercher une cause immunopathologique possible liée au complexe majeur d'histocompatibilité (HLA) chez le noir du Zaïre souffrant de cardiomyopathie dilatée concomitante à une infection VIH. Et le typage de l'antigène HLA-DRB1 avait comme objectif spécifique de vérifier si les polymorphismes de HLA classe II contribuerait à la susceptibilité des patients VIH positifs à développer une cardiomyopathie dilatée. L'existence éventuelle d'une base génétique particulière pourrait influencer la réponse immunitaire dans la cardiomyopathie dilatée associée à l'agression virale du VIH.

6.2.1. DEFINITION DU COMPLEXE HLA

Le système immunitaire comprend différents types de cellules et de molécules qui défendent l'organisme contre les infections et les cellules cancéreuses.

Les molécules de l'antigène leucocytaire humain de la classe II (HLA) sont codées par des gènes du complexe humain d'histocompatibilité (MHC) situé dans le bras court du chromosome 6 (KAPPES et STROMINGER, 1988). Elles se manifestent au niveau du plasma sous forme des hétérodimères produits d'un groupe des loci áâ. Les trois loci majeurs de la classe II dits DR, DQ et DP sont des gènes séparés A et B qui codent les hétérodimères áâ présentant les antigènes peptidiques au répertoire récepteur des cellules T (KAPPES et STROMINGER, 1988).

6.3. METHODES

6.3.1. PATIENTS

Ving-huit patients (16 hommes et 12 femmes ; âge moyen 47 ans, extrêmes 24 <-- >74 ans) souffrant de cardiomyopathie dilatée et d'infection VIH stade C2 CDC ont été inclus dans l'étude d'une manière aléatoire, le tirage au sort se faisant à partir du registre.

Critères d'inclusion :

- dilatation du VG

- insuffisance cardiaque congestive au stade IV de la NYHA

- critères de l'OMS pour le diagnostic de CMD (WHO/ISFC, 1980)

- diagnostic de l'infection VIH selon les critères du CDC (CDC, 1993).

Vingt-huit sujets sains et donneurs bénévoles du sang ont été sélectionnés de manière aléatoire à la Banque du Sang de l'Hôpital Mama Yemo, Kinshasa, pour servir de groupe témoin. Ce groupe témoin était constitué de 18 hommes et de 10 femmes (âge moyen 44 ans, extrêmes 22 <-> 50 ans).

Nous avons donc constitué à partir de ces sujets noirs originaires du Zaïre qui ont donné leur libre consentement deux groupes (avec CMD-SIDA et sans CMD-SIDA).

6.3.2. EXTRACTION DE L'ADN GENOMIQUE

Une méthode de désalinisation antérieurement publiée (MILLER S.A. et al., 1988) a servi à la préparation de l'ADN génomique à partir de la lignée cellulaire B (lymphocytes). La lyse et la digestion du sang ont été obtenues par le traitement nonionique de détergent protéinase K comme décrit ailleurs (HIGUCHI R., 1989). Une méthode alternative a aussi été adaptée pour l'analyse des échantillons sanguins (SCHWARTZ E.I. et al., 1990).

Dix ìl de sang ont été étalés sur du papier Whatman de 3mm d'épaisseur dont un petit morceau de 1 à 2 mm³ de volume a été coupé et ajouté immédiatement à ce mélange d'amplification.

6.3.3. TYPAGE DE L'ANTIGENE DRB1

Le typage de l'antigène DRB1 a été réalisé à partir des échantillons de sang prélevés dans des tubes contenant de l'EDTA. Les échantillons ont été typés grâce à des méthodes de sérologie et de polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP). Cette technique RFLP (restriction fragment length polymorphism) permet de comparer les ADN de différents individus et de rechercher si des mutations ponctuelles faisant apparaître ou disparaître des sites de restriction se sont produites. Deux ADN de séquence identique traités par des enzymes de restriction donneront des fragments identiques. Les Southern blots obtenus avec ces fragments d'ADN seront donc identiques. Au contraire si un site de restriction a disparu, à la suite d'une mutation ponctuelle, les fragments n'auront plus des tailles identiques, ce qui sera donc visible sur les auroradiogrammes. Il en est de même si un nouveau site de restriction est apparu à la suite d'une mutation. La méthode de l'oligotypage nonisotonique utilisant l'hybridation de dot blot reverse a été préférée dans l'étude des allèles DRB1 de la classe II du HLA. Le second exon polymorphe de différents gènes a été amplifié par la réaction de la chaîne polymérase (PCR). La PCR permet d'amplifier la quantité d'ADN dont on dispose initialement. Il s'agit d'une amplification enzymatique in vitro. Pour chaque gène, l'hybridation de l'ADN amplifié s'est déroulée dans des conditions pour les oligonucléotides (SSO_s) spécifiques avec séquences liées aux membranes, alors que la visualisation des signaux positifs a été rendue possible par la chimioluminescence. Une combinaison de 11, 18, 23 et de 31 SSO_s a été conçue pour identifier le locus des 50/55 DRB1. Pour le locus de DRB1, une PCR spécifique pour le groupe DRB 04 a été utililsée en vue d'opérer une discrimination entre les éventuelles allèles DR4 de différentes combinaisons hétérozygotes.

6.3.4. PRIMERS DE PCR

L'amplification spécifique du locus a été effectuée pour l'analyse des gènes. La constitution des paires des primers a servi à amplifier les seconds exons complets et polymorphes en comparant les séquences restées intactes et qui confèrent aux régions la diversité.

Une méthode non-radioactive rapide amplifiant le second exon par PCR a servi à typer les polymorphismes du gène HLA classe II. Cette méthode a été suivie par la technique d'hybridation de dot blot reverse comme publié antérieurement (BUYSSE I. et al., 1993).

Pour amplifier les loci de DRB et DPB1 de la classe II du HLA, nous avons utilisé :

- le primer DRB - 1(5'-GAT-CCTTCGTGTCCCCACAG - (ACG - 3')

- le primer biotinylé DRB - BR (5' - B - CGCTGCAC - TGTGAAGCTCTC - 3')

- le primer DPB - 1 (5'CCTCCCCGCAGAGAATTAC - 3')

- le primer biotinylé DPB - BR (5'BGCCGG - CCCAAAG - CCCTCA - 3').

En fin, 0,5 ìg d'ADN génomique a été amplifié par 0,2 ìM de chaque primeur dans un volume de 50 ìl de mélange PCR contenant 50 mM KCl, 10 mM Tris-HCL pH 8,3, 0,01% gélatine, 1,5 mM MgCL₂, 200 ìM de chaque triphosphate désoxynycléotidique (Pharmacia), 1 unité de Taq ADN polymérase (Gibco BRL). Nous avons réalisé des conditions d'un cycle thermique par une étape de dénaturation durant 5 minutes à une température de 94 C, recuire (détremper) durant 1 minute à une température de 55 C, une élongation de 1 minute à 72 C et une étape finale d'extension de 10 minutes à 72 C.

6.3.5. ANALYSE STATISTIQUE

La fréquence phénotypique de l'antigène HLA-DRB1 des patients VIH séropositifs et souffrant de cardiomyopathie dilatée a été comparée à celle des témoins.

Nous avons utilisé le Chi-carré (÷) et les valeurs ajustées de P au nombre d'allèles comme tests statistiques (SVEYGARD A. et al., 1974).

6.4. RESULTATS

L'échocardiogramme a confirmé le diagnostic de cardiomyopathie dilatée chez tous les patients VIH positifs (CM) et l'absence d'atteinte cardiaque dans le groupe témoin (CMN).

La fréquence phénotypique des antigènes DRB1 du système HLA des patients VIH positifs avec CMD et des témoins est reportée aux tableaux 21 et 22.

Tableau 21 - Liste du typage de DRB1

Code drb

1 1107 1500 CM

2 1201 1300 CM

3 1106 1300 CM

4 1500 0806 CM

5 1202 0806 CM

7 0101 1300 CM

8 1500 1600 CM

9 0101 1105 CM

10 0301 0701 CM

11 1500 1500 CM

12 1500 0901 CM

13 1201 1106 CM

14 1202 1500 CM

14 1500 1202 CM

15 1106 1500 CM

16 1106 1500 CM

18 1500 0701 CM

19 1107 0701 CM

20 0101 1300 CM

21 1500 1001 CM

22 0901 0701 CM

23 1106 1300 CM

24 0901 1300 CM

25 1500 1600 CM

26 0901 0406 CM

27 1107 0701 CM

28 1107 0301 CM

29 0301 1001 CM

529 0101 0701 CMN

530 1106 1106 CMN

531 1106 0701 CMN DRB1*1106=DRB1*1101 or DRB1*1104

532 1300 1103 CMN DRB1*1107=DRB1*1102 or DRB1_1104

533 1106 1107 CMN DRB1*1500=DRB1*1501 or DRB1*1502 or DRB1*1

534 1500 1600 CMN DRB1*1600 = DRB1*1601 or DRB1_1602

535 1300 1600 CMN DRB1*0806 = DRB1*0802 or DRB1*0804

536 1106 1001 CMN DRB1*0807 = DRB1·0801 or DRB1*0805

538 1500 1300 CMN DRB1*1300 = DRB1*1301 or DRB1*1302

540 1106 1400 CMN DRB1*1400 = DRB1*1401 or DRB1*1407

541 0807 1303 CMN

542 1500 1500 CMN

543 1500 0806 CMN

544 1500 0806 CMN

545 1500 0807 CMN

546 1106 0301 CMN

547 0301 0806 CMN

548 0301 1300 CMN

549 1106 1500 CMN

550 1500 1300 CMN

551 0301 0806 CMN

552 0301 0301 CMN

553 1500 0500 CMN

554 0301 0302 CMN

555 1106 1106 CMN

556 1500 1300 CMN

557 0101 1500 CMN CM : cardiomyopathie

558 1106 1500 CMN CMN : sujet normal

Tableau 22 - Comparaison de la fréquence de différentes allèles des patients VIH+

avec cardiomyopathie (CM) à celle des normaux (CMN)

drb CM CMN ALL

0101 0701 0 1 1

0101 1105 1 0 1

0101 1300 2 0 2

0101 1500 0 1 1

0301 0301 0 1 1

0301 0302 0 1 1

0301 0701 1 0 1

0301 0806 0 2 2

0301 1001 1 0 1

0301 1300 0 1 1

0807 1303 0 1 1

0901 0406 1 0 1

0901 0701 1 0 1

0901 1300 1 0 1

1106 0301 0 1 1

1106 0703 0 1 1

1106 1001 0 1 1

1106 1106 0 2 2

1106 1107 0 1 1

1106 1300 2 0 2

1106 1400 0 1 1

1106 1500 2 2 4

1107 0301 1 0 1

1107 0701 2 0 2

1107 1500 1 0 1

1201 1106 1 0 1

1201 1300 1 0 1

1202 0806 1 0 1

1202 1500 1 0 1

1300 1103 0 1 1

1300 1600 0 1 1 DRB1*1106 = DRB1*1101 or DRB1*1104

1500 1701 1 0 1 DRB1_1107 = DRB1*1102 of DRB1*1104

1500 0806 1 3 4 DRB1*1500 = DRB1*1501 or DRB1_1502 or DRB1*1503

1500 0901 1 0 1 DRB1*1600 = DRB1*1601 or DRB1*1602

1500 1001 1 0 1 DRB1*0806 = DRB1*0802 or DRB1*0804

1500 1202 1 0 1 DRB1*0807 = DRB1*0801 or DRB1*0805

1500 1300 0 3 3 DRB1*1300 = DRB1*1301 or DRB1*1302

1500 1500 1 1 2 DRB1*1400 = DRB1*1401 or DRB1*1407

1500 1500 0 1 1

1500 1600 2 1 3

ALL 28 28 56

6.5. DISCUSSION

Coughlin S.S. et al. ont pensé à l'existence des facteurs liés à la race et peut-être aux antigènes de l'histocompatibilité HLA pouvant intervenir dans l'association habituelle de la race et des cardiomyopathies d'allure primitive (COUGHLIN S.S. et al., 1990). Un facteur génétique a été identifié dans certaines familles présentant plusieurs cas de cardiomyopathie dilatée (GERBEAUX, 1989). La fréquence élevée du complexe HLA a aussi été notée chez des patients avec cardiomyopathies idiopathiques dilatées (KOMAJDA M. et al., 1987). L'association entre les phénotypes B27 et DR4 du système HLA et la cardiomyopathie dilatée chez des patients de race blanche a été décrite il y a longtemps (ANDERSON J.L., et al., 1984). Des études récentes ont montré une relation entre les anticorps anti-bêta récepteurs et le phénotype DR4 du complexe HLA chez le blanc avec cardiomyopathie dilatée (LIMAS C.J. et al., 1990), et une fréquence nettement élevée des antigènes DR1 et DRW10 du complexe HLA chez des patients noirs d'Afrique du Sud avec cardiomyopathie dilatée (MAHARA D., 1990). Les antigènes DP, DQ et DR de la classe II du complexe HLA sont des glycoprotéines hétérodimériques comprenant une chaîne alpha (á) et une chaîne (â). Ils sont des molécules de la surface cellulaire induites par l'interféron ã (gamma) et s'exprimant principalement au niveau des cellules présentatrices d'antigènes et des monocytes. Les antigènes de la classe II jouent un rôle capital vis-à-vis d'un antigène étranger aux cellules T en vue de déclencher une réponse immunitaire adéquate (KAPPES D., 1988). Ils interviennent aussi dans le processus d'auto-reconnaissance immunitaire spécifique en déterminant le répertoire de la réception des cellules T transformées en cellules T matures (SCHWARTZ R.H., 1989). En outre, ils jouent un rôle on ne peut plus important dans l'immunologie de la transplantation des organes (MORRIS P.J. et al., 1987 ; TIERCY J.M. et al., 1991) et dans la susceptibilité aux maladies auto-immunes (THOMSON G., 1988). Les patients souffrant de cardiomyopathie dilatée présentent des anomalies humorales, cellulaires et des régulateurs de la réponse immunitaire adéquate (ANDERSON J.L. et al., 1987 ; ANDERSON J.L. et al., 1985). Leur signification étiopathogénique n'est pas encore élucidée surtout en ce qui concerne la spécificité des anticorps anti-myocardes (KOMAJDA M. et al., 1982).

La majorité des gènes exprimés de la classe II dans le complexe HLA met en évidence une variabilité allélique étendue. La sous-région de l'antigène DRB est unique de telle sorte que l'organisation des gènes DRB n'est pas identique pour tous les haplotypes (KAPPES D., 1988). Quatre gènes DRB exprimés comme DRB1, DRB3, DRB4 et DRB5 ont été définis avec leurs caractéristiques et selon le haplotype, un maximum de 2 gènes DRB ont été codés (SCHWARTZ R.H., 1989 ; MORRIS P.J. et al., 1987).

Notre étude a utilisé le test dot blot nonisotopique reverse (SAIKI R.K. et al., 1989) pour les gènes DRB1 de la classe II du système HLA. La méthode est fondée sur l'amplification de la PCR de différents exons seconds suivie d'une hybridation destinée aux SSO_s immobilisés et à une visualisation nonisotopique des signaux positifs. Les molécules de la surface cellulaire des antigènes du complexe HLA, intervenant dans le contrôle de la réponse immunitaire et de l'alloréactivité, sont hautement polymorphes spécialement dans les loci de la classe II. 60 allèles au moins ont été décrits pour le seul locus HLA - DRB1 (BODMER J.G. et al., 1992).

La présente étude ne montre pas des variations significatives au niveau des fréquences alléliques puisque DRB1*1106 (DRB1*1101 ou 1104) est retrouvé simultanément chez 5 hommes VIH positifs avec cardiomyopathie dilatée et chez 9 témoins (8 hommes et 1 femme). Pour démontrer une éventuelle association protectrice ou négative de cet antigène avec la cardiomyopathie dilatée au cours du SIDA, le typage de l'antigène DRB devrait être effectué au sein d'une population plus large de patients VIH positifs avec cardiomyopathie dilatée et un échantillon plus important de témoins.

Mais la fréquence allélique de DRB1* 1106 exclusivement masculine tant chez les zaïrois infectés par le VIH (5 hommes sur 5) que chez les témoins (8 hommes sur 9) ferait penser à une hérédité liée au sexe où les hommes seraient hémizygotes et les femmes homozygotes et hétérozygotes. L'hémophilie se transmet selon ce mode. Et la prédominance des hommes homosexuels ou hémophiles (95%) atteints de sarcome de Kaposi, d'affections opportunistes et de cardiomyopathie dilatée dans la littérature américaine ou européenne (GROOPMAN J.E., 1982 ; MARX J.L., 1983 ; WATERSON A.P., 1983 ; JACOB A.J. et al., 1992) montrant une incidence élevée de HLA-DR5 pourrait suggérer une hérédite liée au chromosome X.

L'absence d'une association significative de l'antigène DRB1 avec la cardiomyopathie dilatée associée à l'infection VIH chez le noir du Zaïre suggère la notion d'une affection multifactorielle avec une interaction immunitaire non encore élucidée. La même conclusion a été tirée par Beschorner W.E. et al. sur la myocardite associée à l'infection VIH (BESCHORNER W.E. et al., 1990).

Un environnement particulier du Zaire et la présence du SIDA pourrait expliquer la discordance qui existe entre nos résultats et ceux publiés ailleurs avant l'épidémie du SIDA. Il est donc indiqué de poursuivre cette étude sur des cohortes plus importantes. En effet, la comparaison des VIH positifs avec CMD versus VIH négatifs sans CMD, des VIH positifs sans SMD versus VIH négatifs sans CMD et des VIH négatifs avec CMD versus VIH négatifs sans CMD aurait peut-être mis en évidence l'association du VIH avec la CMD.

CHAPITRE VII - EVOLUTION DE LA TENSION ARTERIELLE AU COURS DE L'INFECTION VIH

7.1. INTRODUCTION

La grande majorité de patients (95% à 100%) sont normotendus au début et à la fin de leur dépression immunitaire pour le VIH en dépit d'une perte rapidement progressive de leur fonction rénale (BOURGOIGNIE J.J. et al., 1988 ; BOURGOIGNIE J.J., 1989 ; RAO T.K.S., FRIEDMAN, 1989 ; SONI A. et al., 1989). Cette absence d'hypertension artérielle systémique serait attribuée à deux facteurs : d'une part l'hypovolémie due à une diarrhée chronique, et d'autre part une insuffisance surrénalienne chronique en rapport avec la nécrose surrénalienne fréquemment retrouvée à l'autopsie des patients avec SIDA (BOURGOIGNIE J.J., 1990). Cependant, d'autres auteurs ont noté la présence de l'hypertension artérielle chez des patients sans signes cliniques manifestes du SIDA (BOURGOIGNIE J.J. et al., 1988 ; CARBONE et al., 1989). La cyclosporine, médicament utilisé dans le SIDA, entraîne entre autres effets secondaires l'hypertension artérielle (ANDRIEU J.M. et al., 1988).

Aux Etats-Unis d'Amérique, la race noire (96% à 100% des patients), la drogue (42% des patients) et l'hypertension artérielle systolo-diastolique ou diastolique constituent pour la méningite à cryptocoque et l'atteinte rénale spécifique de l'infection VIH (HIVAN) des facteurs péjoratifs du pronostic (PATTY F.H. et al., 1992 ; CARBONE L. et al., 1989). L'élévation de la tension artérielle diastolique (TAD > 110 mmHg) entraîne une mortalité très marquée et montre une corrélation positive avec l'hyperpression du liquide céphalo-rachidien (PATTY F.H. et al., 1992).

Le mécanisme étiopathogénique de l'élévation de la tension artérielle au cours de l'infection VIH n'est pas encore élucidé.

L'objectif de la présente étude est d'évaluer l'action de l'infection VIH sur la tension artérielle du noir zaïrois.

7.2. PATIENTS

7.2.1. HYPERTENSION ARTERIELLE TRANSITOIRE ET INFECTION VIH : ETUDE PRELIMINAIRE

Sont inclus dans cette partie d'étude prospective 18 patients noirs du Zaïre dont 9 hommes et 9 femmes, avec une moyenne d'âge de 40 + 12 ans. Leur observation a courru du 12 décembre 1992 au 1er juillet 1994.

Sont exclus les patients hypertendus connus ayant une hypertrophie du VG à l'échocardiogramme et une rétinopathie hypertensive au fond d'oeil.

L'infection VIH est au stade A1 du CDC 1993 chez 14 patients sur 18 (9 hommes et 5 femmes). 4 patients ont été perdus de vue.

La vitesse de sédimentation des globules rouges (VS) et la fréquence cardiaque (F_c) sont les moyennes de 7 mesures pratiquées au cours de l'observation. Nous avons considéré les moyennes de 3 mesures de la tension artérielle prises en position couchée, après 5 minutes de repos à l'admission et au moment du passage au stade SIDA.

Le passage au stade C3 SIDA (CDC 1993) est intervenu au quatorzième mois de leur suivi chez tous les 14 patients restants (100 %).

7.2.2. EVOLUTION DE LA TENSION ARTERIELLE ET INFECTION VIH

Le rôle de l'infection VIH sur l'évolution de la tension artérielle et l'hypothèse que la tension artérielle serait un facteur prédictif de mauvais pronostic au stade SIDA ont été évalués auprès de 170 sujets noirs du Zaïre examinés entre 1987 et 1994.

Il s'est agi de comparer les mesures de la tension artérielle prises 6 mois avant le passage au stade SIDA et puis 6 mois après ce passage. Seuls les patients ayant le compte de CD4 ont été colligés et répartis en deux groupes selon les cohortes suivantes :

a. Groupe de contrôle

Quatre-vingt trois patients dont 49 hommes et 34 femmes, avec une moyenne d'âge de 36,1 #177; 12,1, ont présenté une infection VIH au stade C3 SIDA du CDC 1993. En outre, ils ont développé un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale chronique (protéinurie massive > 4,8 gr/24 h et créatininémie > 3,2 mg %) dans le cadre de la maladie rénale propre à l'infection VIH (HIVAN : HIV-associated nephropathy) des anglosaxons (RAO T.K.S., 1989). L'évolution et les variations de la tension artérielle de ces patients seront comparées à celles des patients du groupe suivant.

b. Groupe cible

Cette cohorte de 87 patients mieux décrite au chapitre V a fourni le matériel d'étude de l'association infection VIH et tension artérielle. L'anamnèse n'a pas signalé des antécédents d'hypertension artérielle.

Outre leur infection VIH au stade C1 SIDA du CDC 1993, les patients ont présenté des complications cardiaques sous forme de péricardite liquidienne et de cardiomyopathie dilatée.

L'âge moyen est de 33,3 #177; 9,2 ans.

7.3. RESULTATS

Etude préliminaire

Les valeurs moyennes de la vitesse de sédimentation, de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle et ses dérivés sont rapportées au tableau 23.

La vitesse de sédimentation (72 + 52,3 mm/H) et la fréquence cardiaque (108 + 28,7 battements/min) sont accélérées. La tension artérielle systolique est élevée chez 4 patients (28,57%) alors que la tension artérielle diastolique est élevée chez tous les 14 patients (100%). La tension artérielle systolique est montée à 180 mmHg chez un homme qui est décédé deux ans après de méningite à cryptocoque.

Tableau 23 - Description des paramètres mesurés et calculés

chez les noirs zaïrois atteints de SIDA

Paramètre	Moyenne	Minimum	Maximum
VS mm/H FC/min TAS*mmHg TAS**mmHg TAD*mmHg TAD**mmHg ÄTASmmHg ÄTADmmHg DiffTAj1 DiffTAj2	71,79 + 52,33 108,36 + 28,69 138,86 + 25,20 119,57 + 17,01 119,64 + 19,42 84,00 + 13,10 19,29 + 21,93 35,64 + 6,30 19,50 + 15,26 35,57 + 14,86	2 64 100 100 84 60 -20 24	134 145 180 150 150 104 55 50

TAS* et TAD* : à l'admission. TAS** et TAD** : à la fin. Ä : variations. DiffTA : tension différentielle. La tension est la moyenne de 10 mesures aux j1 et j2.

La figure 24 et le tableau 24 montrent l'existence des corrélations positives et significatives entre la vitesse de sédimentation et la tension artérielle diastolique moyenne (r = 0,844, p = 0,0001), entre la vitesse de sédimentation et la tension artérielle différentielle (r = 0,749, p = 0,002), entre la vitesse de sédimentation et la tension artérielle systolique moyenne (r = 0,586, p = 0,0276), entre la vitesse de sédimentation et la tension artérielle diastolique à l'admission (r = 0,859, p = 0,0001).

Tableau 24 - Corrélations entre VS, FC, TAS, TAD, ÄTAD, TAS-TAD

Corrélations,p	VS	FC	TAS	TAD	ÄTAD	TAS-TAD
VS TAS TAD ÄTAD TAS-TAD TAD*	0.586 p=0.0276* 0.844 p=0.0001*** 0.749 p=0.0002** 0.22 p=0.449NS 0.859 p=0.0001***	0.938 p=0.0001***	0.758 p=0.0017**	0.746 p=0.0022** 0.844 p=0.0001***	0.712 p=0.0043** 0.033 p=0.910NS 0.891 p=0.0001***	0.512 p=0.06NS 0.189 p=0.518NS 0.16 p=0.585NS

TAS, TAD : valeurs moyennes de 210 mesures.

Outre avec la vitesse de sédimentation, la tension artérielle systolique moyenne (129,2 +18 mmHg) est positivement correlée avec la tension artérielle diastolique moyenne (101,8 + 16 mmHg) (r = 0,746, p = 0,0022) et la variation de la tension artérielle diastolique (r = 0,712, p = 0,0043).

Curieusement, la valeur moyenne de la tension différentielle n'est pas correlée à la vitesse de sédimentation.

Un patient a présenté à répétition plusieurs poussées hypertensives, la tension artérielle systolique atteignant des valeurs de 180 mmHg. La sévérité de son déficit immunitaire a été caractérisée par un effondrement des CD4 (100/mm³), une méningite à cryptocoque neoformans et une insuffisance rénale aiguë. La fonction rénale de tous les patients est restée normale au cours de l'observation.

Figure 24

Corrélation de la vitesse de sédimentation avec la tension systolique et la tension diastolique

Nous notons une tendance à l'hypertension artérielle à l'admission et une normalisation des chiffres tensionnels avec élargissement de la tension différentielle à la fin de l'observation. La tension artérielle systolique est plus élevée à l'admission qu'à la fin de l'observation (p = 0,02). La tension artérielle diastolique est aussi plus élevée à l'admission qu'à la fin de l'étude (p = 0,0000).

La tension artérielle différentielle s'élève plus sensiblement au moment du passage au stade SIDA de l'infection VIH (p = 0,009).

Les autres variables ne montrent pas de différence significative (NS).

Evolution de la tension artérielle au stade SIDA

Le tableau 25 résume les caractéristiques générales des patients jeunes passés au stade SIDA. Le groupe SIDA avec des complications rénales (SIDA et rein) présente une survie médiane très écourtée (12 mois) par rapport à celui ayant des complications cardiaques (SIDA et coeur) (36 mois, p = 0,0000).

Le dépletion des CD4 est plus marquée chez les patients avec HIVAN (CD4 250/mm³) que chez les patients avec cardiopathies associées au SIDA (CD4 400/mm³), la différence est hautement significative (p = 0,000).

Le décès de tous les patients avec SIDA et rein à 12 mois de l'observation ne permet pas de vérifier l'effet de la tension artérielle sur la survie.

Tableau 25 - Caractéristiques générales des patients au stade SIDA

Variables	SIDA et rein	SIDA et coeur	p
Age (ans)	36,1 #177; 12,1	33,3 #177; 9,2	NS
Survie médiane (mois)	12	36	0,0000***
TAS2 - TAS1 mmHg	36,8 + 25	63,7 #177; 23,2	0,000**
TAD2 - TAD1 mmHg	37,2 + 24,8	29,3 #177; 22,6	0,04(B=NS)
CD4 médiane/mm^3	250	400	0,000**

TAS1, TAD1 : tension artérielle systolique et diastolique 6 mois avant le passage au stade SIDA

TAS2, TAD2 : mesures prises 6 mois après le passage au stade SIDA.

p non significatif après correction de Bonferonni.

La phase post-passage SIDA est marquée par une élévation transitoire de la tension artérielle ; après correction de Bonferonni, seules les variations de la tension artérielle systolique montrent une différence hautement significative entre les groupes (p = 0,000). C'est le groupe SIDA et coeur avec une élévation transitoire de la tension artérielle systolique au moment de passer à l'état de SIDA (TAS2 = 169,2 #177; 27 mmHg) qui présente une meilleure survie et un nombre des CD4 plus élevé que les patients avec HIVAN (TAS2 = 145,9 #177; 20,7 mmHg) ; cette tension artérielle systolique est positivement correlée au nombre absolu des CD4 (r = 0,67, p < 0,001). Il en est de même pour la tension artérielle diastolique.

Malgré la sévérité des lésions rénales associées à leur SIDA, seuls 22 patients sur 83 (26,5%) ont présenté l'hypertension artérielle transitoire contre 52 sur 87 (59,7%) chez les patients avec cardiomyopathie dilatée et péricardite associées au SIDA, la différence étant statistiquement significative (p < 0,05).

En comparant les patients avec cardiomyopathie dilatée et ceux avec péricardite liquidienne dans le groupe SIDA et coeur, la tension artérielle systolique, la tension artérielle diastolique et la tension artérielle différentielle ne montrent pas de différence significative.

Les valeurs des tensions artérielles systolique, diastolique et différentielle mesurées 6 mois avant le passage au stade SIDA n'ont pas de valeur prédictive sur la survie à l'analyse univariée de Kaplan-Meier.

7.4. DISCUSSION

En Afrique noire, aucun cas d'hypertension artérielle n'a été publié jusqu'à ce jour chez les patients positifs, mais l'hypotension artérielle a été décrite au cours du SIDA à cause de la diarrhée chronique et de la déshydratation du noir (PIOT P. et al., 1993). L'hyponatrémie (fuite excessive urinaire du sodium) et d'autres facteurs peuvent contribuer à l'installation de l'hypotension artérielle au cours du SIDA (VAZIRI N.D. et al., 1985).

Etude préliminaire

La controverse de la présence ou de l'absence de l'hypertension artérielle systémique dans les atteintes rénales du SIDA a plutôt montré un iceberg immergé dans le vaste océan du puzzle-SIDA décrit par des études rétrospectives. Ces dernières études évaluent des patients au stade terminal de l'insuffisance rénale et de l'infection VIH.

Le mérite de la partie préliminaire est d'analyser l'évolution tensionnelle de manière dynamique et pendant longtemps (7 mois d'observation) malgré l'échantillonnage fort réduit à 14 patients (18 patients recrutés au départ).

A ce stade, tous les patients ont présenté un tableau clinique de myopéricardite confirmée par l'échocardiographie. Une endartérite diffuse a été aussi suspectée.

La tachycardie (Fc > 100/min) est permanente chez ces patients comme déjà notée au cours du SIDA du noir africain (MALU K. et al., 1988 ; KAPITA B., 1989). Cette tachycardie peut déterminer l'augmentation du débit cardiaque et favoriser l'élévation tensionnelle. Quoi qu'il en soit, l'hypertension artérielle apparaît au seuil de l'infection VIH et disparait au stade clinique avancé et manifeste du SIDA, peut-être à cause des facteurs hypotenseurs éventuels prouvés dans le modèle animal (FABER J.E. et al., 1984). Des raisons techniques ne nous ont pas permis d'évaluer le rôle du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). L'accélération de la vitesse de sédimentation de nos patients est liée à l'action de plusieurs facteurs : l'infection VIH, des processus inflammatoires (myopéricardite, endartérite) et affections opportunistes (zona intercostal).

C'est précisément cette accélération de la vitesse de sédimentation qui montre une corrélation très positive avec la tension artérielle au début de l'infection VIH. L'infection VIH déclencherait une réaction systémique post-agressive comprenant la stimulation du système sympathico-adrénergique et du système rénine-angiotensine et surtout la dysfonction endothéliale avec vasoconstriction. La tachycardie et la sudation profuse sont les marques de l'hypertonie sympathicodrénergique chez nos patients. La vasocosntriction détermine une augmentation des résistances périphériques et de la tension artérielle, surtout l'installation de l'hypertension artérielle diastolique. L'hypertension artérielle diastolique a été décrite chez le noir américain au cours du SIDA compliqué de méningite à cryptocoque (PATTY F.H. et al., 1992). Un patient avec tension systolique de 180 mmHg est décédé deux ans après dans un tableau de méningite à cryptocoque. La tension artérielle diastolique à l'admission (Pré-Sida) est positivement correlée à la vitesse de sédimentation.

Dans la cardiomyopathie dilatée, Treasure et al. ont montré que les cellules endothéliales étaient les premières de tout le système cardiovasculaire à présenter une anomalie de la réactivité vasomotrice (vasodilatation) liée à l'endothélium (TREASURE C.B. et al., 1990). Dix de nos 14 patients (71,43%) ont présenté une cardiomyopathie dialtée au cours de l'évolution de leur SIDA.

L'élargissement de la tension différentielle est plus marqué à l'apparition des signes cliniques manifestes de l'infection VIH. Ceci a été noté en dépit de l'absence apparente d'une corrélation entre la tension artérielle différentielle et la vitesse de sédimentation (r = 0,22, p = 0,449).

L'hypertension artérielle transitoire pourrait être liée au conflit immunologique caractéristique du Pré-SIDA du noir africain et ne nécessite pas un traitement anti-hypertenseur. D'autre part, l'infection VIH rend l'hypertension artérielle chronique réfractaire à tout traitement anti-hypertenseur.

Ne pouvant tirer de conclusions valables sur l'étude de la tension artérielle auprès d'un petit échantillon (14 patients), une grande cohorte de 170 patients a servi de matériel d'expérimentation. L'étude préliminaire avait émis l'hypothèse que la tension artérielle serait un facteur potentiel de mauvais pronostic de l'infection VIH.

La grande majortié de patients du groupe contrôle (73,5%) sont restés normotendus en dépit d'une perte rapidement progressive de leur fonction rénale VIH dépendante ; confirmant ainsi certaines études menées aux Etats-Unis d'Amérique (BOURGOIGNIE J.J. et al., 1988 ; BOURGOIGNIE J.J., 1989 ; RAO T.K.S., FRIEDMAN E.A., 1989).

Dans ce même groupe contrôle caractérisé par des lésions rénales associées à l'infection VIH, la proportion de 26,5% de patients trouvés avec une hypertension artérielle transitoire est moins importante que celle observée en Amérique (BOURGOIGNIE J.J. et al., 1988 ; CARBONE et al., 1989). L'hypertension artérielle a été notée chez 39% des patients au stade SIDA à Newx York, patients à majorité noire (96% afro-américains) (CARBONE L. et al., 1989). En dehors du SIDA, la prévalence de l'hypertension artérielle est estimée à 23% des cas de glomérulonéphrite primaire chronique (OROFINO L. et al., 1987). Tous les 83 patients du groupe contrôle ont rapidement évolué vers l'insuffisance rénale à cause de l'HIVAN. L'HIVAN est une forme insolite des lésions rénales caractérisée au cours de l'infection VIH par une protéinurie massive et une progression rapide vers l'insuffisance rénale (CARBONE L. et al., 1989). Cette atteinte rénale du noir africain au stade SIDA confirme la prédisposition raciale du noir à développer l'HIVAN comme déjà rapporté par d'autres auteurs (PARDO V. et al., 1987 ; RAO T.K.S. et al., 1987). La toxicomanie et l'homosexualité, autres facteurs de risques incriminés dans l'HIVAN, n'ont pas été retrouvées chez le noir du Zaïre. L'incidence de l'hypertension artérielle due à la glomérulosclérose et à la néphropathie associée à l'héroïne est 4 à 5 fois plus élevée chez le noir américain que chez d'autres races (FRIEDMAN F.A., RAO T.K.S., 1983 ; ROSTAND S.G. et al., 1982). Le virus VIH et d'autres facteurs de l'environnement auraient probablement induit des variations génétiques du noir au niveau rénal.

L'évolution de la tension artérielle a été suivie de manière régulière pendant plus de 84 mois chez 87 patients infectés par le VIH avec des complications cardiaques (cardiomyopathie dilatée et péricardite liquidienne). Ces 87 patients sont passés au stade SIDA à un âge moyen de 33 ans, âge sans différence significative avec celui du groupe SIDA et rein (36 ans).

Comparé au groupe SIDA et rein, le groupe SIDA et coeur présente une survie médiane plus longue, un nombre absolu des CD4 plus élevé et une proportion plus importante de sujets avec hypertension artérielle transitoire (59,7 %). Cette hypertension artérielle transitoire contemporaine à la période post-immédiate du passage au stade SIDA (durée 6 à 8 mois) est suggestive du rôle direct ou indirect du VIH d'autant plus que la tension artérielle systolique mesurée 6 mois après le passage au stade SIDA montre une corrélation positive avec le nombre des CD4 (r = 0,67) dans le groupe avec cardiopathies - SIDA.

Dans les deux groupes d'étude, malgré la différence des troubles hormonaux liés à l'infection CVIH entre les hommes et les femmes (PIOT et al., 1993), il n'a pas été noté une différence liée au sexe quant à l'évolution de la tension artérielle et à la survie. Le sex ratio de deux cohortes est resté proche de l'unité comme observé dans toutes les études africaines.

La tension artérielle prise 6 mois avant le virage vers le stade SIDA n'a pas exercé une influence prédictive à l'analyse univariée, confirmant ainsi les résultats du chapitre V ayant seulement reconnu le nombre de CD4 > 400/mm³ et la présence de la cardiomyopathie dilatée comme meilleurs facteurs de longue survie au stade SIDA.

Dans la cardiomyopathie dilatée associée à l'infection VIH, à dilatation égale pour les patients noirs du Zaïre VIH positifs (avant SIDA) et déjà au stade SIDA, la dysfonction systolique est présente uniquement chez les patients au stade SIDA (cf. chapitre III). En analysant les données de SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), Konstan a réinsisté sur la réponse neurohormonale devant la dysfonction systolique (KONSTAN, 1992) : le taux plasmatique de noradrénaline, indicateur de la stimulation adrénergique, augmente déjà au stade incipiens de la dysfonction systolique ; l'activité rénine-plasmatique, reflet de l'action du système rénine-angiotensine, augmente aussi chez les patients avec dysfonction systolique. Cette réponse neurohormonale maintiendrait initialement le patient en phase de compensation, et peut exacerber la dysfonction ventriculaire. Cette hyper-réactivité cardiovasculaire est accompagnée d'une élévation aiguë de la tension artérielle au cours du stress (MANUCK S.B., 1990 ; PAGE I.H., 1963).

Une fois la phase post-aggressive résolue (passage au SIDA), la tension artérielle est restée normale chez tous les survivants.

L'hypertension artérielle permanente aurait dû apparaître devant la gravité des lésions rénales observées chez le noir du Zaïre, l'absence de cette hypertension pourrait être expliquée par l'action possible des facteurs antihypertenseurs décrits par d'autres auteurs (GROLLMAB A., 1964 ; GOTHBERG B. et al., 1982 ; CHRISTY I.C. et al., 1992 ; PREWITT R.L. et al., 1979 ; FABER J.E. et al., 1984).

CONCLUSIONS GENERALES

Le SIDA est aujourd'hui un problème de santé publique pour le monde entier : 14 millions de sujets ont déjà été infectés par le virus VIH. Des 350.000 cas de SIDA que compteront les Etats-Unis en l'an 2000, 25.000 souffriront d'un dysfonctionnement cardiaque.

L'émergence du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) a compliqué davantage l'étiopathogénie, la clinique, l'évolution et le traitement des cardiomyopathies et des péricardites souvent idiopathiques dans une Afrique tropicale confrontée à des maladies transmissibles et à la malnutrition.

Le but de ce travail a été d'identifier les complications cardiaques au cours de l'infection VIH, de rechercher les caractéristiques communes rencontrées chez les africains au sud du Sahara. Ce qui a permis d'orienter les investigations étiologiques pour suivre l'histoire naturelle de l'infection VIH.

La définition de l'infection VIH (SIDA) était clinique et sérologique (OMS, 1985 ; OMS, 1986 ; OMS, 1988 ; GENTILLINI et al., 1986 ; COLEBUNDERS R.L. et al., 1987). Nous avons mis en évidence des anticorps spécifiques du virus VIH par la technique immuno-enzymatique ELISA, une séropositivité VIH étant confirmée par un test d'immuno-transfert Western-blot.

La classification des stades de l'infection VIH repose sur les critères révisés du CDC (CDC, 1993).

L'évaluation de la validité de la définition clinique de l'infection VIH (stade SIDA) réalisée en 1987 à Kinshasa a montré une spécificité de 94%, une sensibilité de 62% et une valeur prédictive positive de 74% (COLEBUNDERS R.L., 1987). Et dans notre Centre de Cardiologie, la technique d'ELISA s'est avérée très efficiente avec des taux de 98,5% de sensibilité et de 99,6% de spécificité en comparaison avec le test de Western-blot et comme rapporté en Tanzanie ou ailleurs en Afrique noire (VERCAUTEREN G., 1987 ; URASSA W. et al., 1987).

La propagation de l'infection VIH épouse une allure exponentielle en Afrique. Les taux de séroprévalence VIH varient d'un pays africain à l'autre : de 1 à 25%. Si en Europe et en Amérique du Nord la transmission du VIH est dans 90% de cas homosexuelle ou bisexuelle, en Afrique elle est encore entièrement hétérosexuelle. Le rôle de la prostitution et des maladies sexuellement transmissibles a été souligné dans ce travail et par d'autres avant nous (PIOT P., CARAEL M., 1988 ; VAN DE PERRE P. et al., 1985 ; KREISS J.K. et al., 1986).

Les atteintes cardiaques au stade du SIDA sont aujourd'hui bien décrites aux Etats-Unis, aux Caraïbes et en Europe grâce aux observations cliniques, aux données échocardiographiques et aux lésions histopathologiques des biopsies endomyocardiques.

Le type de complications cardiaques associées à l'infection VIH varie considérablement suivant la région géographique. En Afrique noire, le SIDA se développe dans un contexte singulier sans infrastructures sanitaires adéquates. Chez les noirs d'Afrique souffrant d'infection VIH, la fréquence de morts attribuées à une cause cardiaque varie de 6 à 16%. La situation serra plus dramatique à l'avenir, puisque plus de 70% de tous les infectés par le VIH du monde sont africains au sud du Sahara.

La présente étude porte sur des patients noirs du Zaïre avec infection VIH et complications cardiaques. Ces lésions cardiaques se manifestent par des péricardites, des myocardites, des cardiomyopathies dilatées, des endocardites, de l'hypertension artérielle et des troubles de conduction. Elles sont souvent asymptomatiques. La diffusion du SIDA et la prolongation de la survie des patients viennent compliquer le tableau clinique de ces atteintes cardiaques. Une susceptibilité génétique a été recherchée dans cette association VIH-cardiopathies du noir africain.

1. Les péricardites

Comme aux Etats-Unis d'Amérique, les péricardites ont été les premières manifestations cardiaquées rapportées par nous en Afrique en association avec l'infection VIH.

Evaluée à 12,4% en 1988, leur prévalence hospitalière s'est stabilisée aujourd'hui à 8,8%, soit 4 à 6 fois plus élevée que la fréquence des admissions hospitalières pour péricardite avant l'épidémie du SIDA. Sensiblement plus fréquentes au stade précoce de l'infection VIH dans la partie rétrospective de cette étude, en prospective les péricardites liquidiennes sont apparues tant au stade précoce qu'au stade avancé de l'immunodéficience acquise. Au cours du temps l'incidence des péricardites associées à l'infection VIH épouse une allure épidémique alors que celle des péricardites du sujet séronégatif tend à décroître. L'incidence clinique annuelle des péricardites VIH+ est de 1,8%. En 3 ans d'observation, 50% de patients VIH+ avec péricardite ont progressé vers le stade SIDA, soit un taux de passage au SIDA annuel de 16,6%. La fréquence des péricardites au stade SIDA varie dans les séries cliniques de la littérature entre 10 et 38% (HIMMELMAN, 1989 ; BERTRAND Ed., 1992 ; EISENBERG, 1992).

Deux facteurs pronostiques biologiques ont été retrouvés avec une valeur péjorative de virage vers le stade SIDA : un chiffre absolu de CD4 inférieur à 500/mm³ et un compte d'éosinophiles inférieur à 500/mm³. Plusieurs facteurs pronostiques (non réalisables en Afrique) ont démontré leur intérêt chez les patients séropositifs des pays industrialisés : le nombre absolu et le pourcentage de lymphocytes CD4, la disparition ou la baisse des anticorps anti p24, le taus de â-2-microglobuline > 5 mg/L, la baisse du rapport CD4/CD8, l'élévation de la néoptérine sanguine et uniraire, l'élévation des immunoglobulines sériques et une sérologie CMV très positive font craindre une immunodéficience majeure à court terme (MOSS A.R. et al., 1988 ; WEBER J.N. et al., 1987). Par contre la présence d'anticorps neutralisants à haut titre renferme une bonne valeur pronostique (WENDLER L. et al., 1987). A San francisco, une étude sur 288 homosexuels a montré un taux de progression vers le SIDA de 22% en trois ans (MOSS A.R. et al., 1988). Mais l'une des meilleures études présentées en 1988 à Stockholm avec la connaissance de la date de séroconversion à 6 mois près à retrouver les taux de passage vers le SIDA suivants : 5% à 3 ans, 10% à 4 ans, 15% à 5 ans, 25% à 6 ans, 36% à 7 ans et 48% à 10 ans (HESSOL A. et al., 1988). Ces chiffres sont fondamentalement différents de celui observé dans les péricardites associées à l'infection VIH du noir africain.

Le tableau clinique des péricardites au cours de l'infection VIH varie de la forme asymptomatique au tableau souvent mortel de tamponnade cardiaque. Les principales manifestations cliniques sont les sudations nocturnes, les douleurs thoraciques atypiques et une dilatation du ventricule gauche (myopéricardite). Au stade SIDA, ont été retrouvés les signes généraux et les affections opportunistes suivants : amaigrissement, fièvre chronique, diarrhée chronique, penumopathie interstitielle à Pneumocystis carinii, candidose oro-oesophagienne, méningite à cryptocoque et sarcome de Kaposi.

Dans un certain nombre des cas, elles sont associées aux lésions de cardiomyopathie à VIH (KAUL S. et al., 1991 ; BOURAMOUE C. et al., 1992).

L'examen radiologique du thorax et l'électrocardiogramme perdent l'efficacité diagnostique (peu sensibles) dans les péricardites associées à l'infection VIH. L'échocardiographie demeure un outil très important dans la détection de ces péricardites asymptomatiques et d'épanchement péricardique de quantité minimes tel que rapportés par Gouello et al. (GOUELLO J.P. et al., 1993).

Les manifestations cliniques, électrocardiographiques, radiologiques et échocardiographiques des patients zaïrois ne diffèrent pas de celles des autres africains ou d'ailleurs comme déjà décrites dans la littérature (CEGIELSKI J.P. et al., 1990 ; TAELMAN H. et al., 1990 ; BOURAMOUE C. et al., 1992 ; NOBLE O., FOWLER, 1991 ; CLIFFORD C.D., 1990), sauf en ce qui concerne la diarrhée chronique. Une diarrhée chronique inexpliquée est notée dans 41,1% des cas après assèchement péricardique alors que sa fréquence est de 80% chez tous les africains au stade SIDA sans péricardite (JACOBS J.L. et al., 1985 ; OMS, 1985) et au début de la maladie (COULAUD J.P., 1985). La péricardite constrictive est rare dans cette forme associée au VIH. L'allure est plutôt aiguë dans l'évolution des péricardites d'étiologie VIH probable.

Les facteurs étiologiques des péricardites varient selon le temps et le degré du déficit immunitaire pour le VIH : aux stades pré-SIDA, le VIH est incriminé dans 65,7% de cas (d'autres virus, entérovirus fréquents, en Afrique, sont suspectés aussi) alors qu'au stade avancé chronique (SIDA) de la maladie la tuberculose est retenue comme cause déterminante de 90,5% de péricardites associées à l'infection VIH. Ceci confirme par ailleurs quelques études menées en Tanzanie, au Rwanda, au Congo et au Zaïre (CEGIELSKI J.P. et al., 1990 ; KAGAME A., 1991 ; TONDUANGU K. et al., 1995). Dans 9,5% de péricardites associées au VIH, le sarcome de Kaposi est survenu comme affection opportuniste. Dans les pays industrialisés du Nord, une variété d'agents étiologiques sont retenus comme cause des péricardites associées à l'infection VIH. Il s'agit de Cryptococcus neoformans, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Herpes simplex, Actinomycostales (Nocardia astèroïdes), Staphylococcus aureus et cancers (KAUL S. et al., 1991 ; BERTRAND Ed., 1992 ; BOURAMOUE C. et al., 1992 ; DALLI E. et al., 1987). Dans un nombre important des cas, la cause n'a pas été précisée (KAUL s. et al., 1991 ; BERTRAND Ed., 1992). Le liquide d'épanchement péricardique est un exsudat stérile riche en lymphocytes.

Le couple tuberculose et infection VIH ne concerne pas seulement les atteintes pulmponaires mais également les péricardites, association souvent rapportée aux Etats-Unis d'Amérique et dans les pays en voie de développement (HANWERGER S. et al., 1987 ; BLASER M.J., 1986 ; QUINN T.C. et al., 1986). Avec l'augmentation considérable du nombre de cas infectés par le VIH dans le monde en général et en Afrique subsaharienne en particulier, il faudra également s'attendre à une incidence croissante des cas de péricardites tel que démontré ici.

Les péricardites peuvent enfin être comptées comme affections associées de façon significative à l'infection VIH.

2. Les endocardites

En dépit du nombre élevé d'infections opportunistes qui représentent la complication essentielle de l'infection VIH ; leur localisation cardiaque reste rare en Afrique noire. Au cous de l'infection VIH, 1,2% des patients zaïrois ont présenté une endocardite infectieuse à Salmonella enteritidis. La littérature rapporte également la rareté des endocardites infectieuses au stade SIDA tant en Afrique que dans les pays industrialisés : 2,96% en Côte d'Ivoire (BERTRAND Ed., 1992), 3,9% au Congo Brazzaville (BOURAMOUE C. et al., 1992), 5% aux Etats-Unis d'Amérique (KAUL S. et al., 1991). Les toxicomanes européens et américains séronégatifs présentent une prévalence très élevée d'endocardites infectieuses de l'ordre de 31% ou de 87% (D'IVERNOIS C. et al., 1991 ; VULLIEMIN P., 1993 ; MINARDI G. et al., 1991 ; KAUL S. et al., 1991). L'immunité cellulaire n'intervient pas dans la genèse des endocardites sur un terrain immunodéprimé par le VIH (D'IVERNOIS C. et al., 1991).

A l'autopsie, l'endocardite thrombotique abactérienne (marastique) est souvent observée chez 5 à 7% d'américains immunodéprimés par le VIH (LEWIS W., 1989 ; CAMMAROSOANO C., 1985).

3. Les cardiomyopathies

L'excès d'atteintes cardiaques attribuées à l'infection VIH ressort de ce travail. Le rôle du VIH est de plus en plus cité comme facteur étiologique des myocardites et des cardiomyopathies dilatées en Afrique et ailleurs (BERTRAND Ed., 1992, BOURAMOUE C. et al., 1992 ; CALABRESES L.H. et al., 1987 ; GRODY W.W. et al., 1990).

La fréquence d'atteintes cardiaques au cours de l'infection VIH est difficile à apprécier, elle varie d'un auteur à l'autre en fonction de la définition donnée et de la nature des séries qui sont autopsiques ou échocardiographiques (BERTRAND Ed., 1992 ; FRANCIS C.K., 1990). La présente série repose sur les aspects cliniques, électrocardiographiques, radiologiques et échocardiographiques.

Ces atteintes cardiaques se manifestent sous différents tableuax : 45,8% de patients asymptomatiques et 54,2% de patients symptomatiques, une suspicion de myocardites aiguës avec ou sans insuffisance cardiaque, une cardiomyopathie dilatée et quelques rares cas de cardiomyopathie hypertrophique.

Tous les cas de myocardite et de myo-péricardite ont évolué vers le stade de cardiomyopathie dilatée. La tachycardie et l'insuffisance cardiaque globale dominent le tableau clinique de ce nouveau syndrome cardiovasculaire du SIDA.

Au plan clinique, l'insuffisance cardiaque congestive est survenue chez 13,3% des malades, fréquence proche de 10% constatée par Anderson (ANDERSON D.W. et al., 1988).

Dans ce travail, la dilatation et l'altération de la fonction systolique sont patentes. Elles sont rapportées à une cardiomyopathie dilatée dont le diagnostic est fondé sur la cardiomégalie au cliché radiologique du thorax, l'augmentation des cavités cardiaques gauches et la baisse du pourcentage de raccourcissement à l'échocardiographie.

La prévalence des cardiomyopathies dilatées varie avec le stade évolutif de l'infection VIH. De 18,1% des cas au stade asymptomatique et symptomatique de l'infection VIH (pré-SIDA), elle est plus importante au stade SIDA avec 52% des cas ; mais la fréquence de cette entité est plus élevée (61%) à Brazzaville (BOURAMOUE C. et al., 1992).

La fonction systolique du ventricule gauche est effondrée dans 100% des cas.

L'anomalie de la relaxation est le signe précoce du dysfonctionnement diastolique du ventricule gauche caractérisé par une diminution des indices du remplissage ventriculaire gauche, un allongement du temps de décélération et une augmentation de la contribution auriculaire. Cette dysfonction diastolique survient aux stades précoces du SIDA et chez des patients sans cardiomyopathie dialtée. C'est plus près de 70% des cas d'hypertrophie concentrique qui accompagnent le trouble de remplissage diastolique du noir séropositif. Les cardiomyopathies hypertrophiques sont rares.

4. La survie

De façon générale, le pronostic de l'atteinte cardiaque est sévère.

Certains signes cliniques, biologiques et échocardiographiques ont été reconnus comme marqueurs de mauvais pronostic accélérant la progression des sujets séropositifs vers le stade SIDA (SAAH A.J. et al., 1994)

Après le diagnostic du stade SIDA, les zaïrois avec cardiopathies associées à l'infection VIH présentent une survie médiane de 3 ans (36 mois), espérance de vie plus longue que celle d'un an décrite chez le noir africain sans atteintes cardiaques (RYDER R.W., 1988). L'âge avancé écourte la survie de ces patients comme déjà noté en Europe (SAAH A.J. et al., 1994).

Le sexe et la dysfonction diastolique n'exercent aucun effet sur le cours de l'infection VIH passée au stade SIDA.

La péricardite-VIH est entachée d'une surmortalité sur 7 ans d'observation (93%) en comparaison avec la cardiomyopathie dilatée (83%). Au stade SIDA, la survie médiane des patients zaïrois avec cardiomyopathie dilatée (3 ans, 2-4) est 10 fois plus longue que celle rapportée aux Etats-Unis d'Amérique (CURRIE P.F. et al., 1994).

En analyse multivariée, le nombre absolu des CD4 est resté le meilleur facteur de pronostic de survie des patients zaïrois avec SIDA. Le risque relatif de décès au stade SIDA est 3,4 fois plus élevé avec CD4 < 400/mm³ qu'avec CD4 > 400/mm³.

Comparée à la cardiomyopathie dilatée, la péricardite présente un risque relatif de décès égal à 2.

5. Les facteurs génétiques

Malgré les progrès réalisés dans tous les domaines de la recherche sur le virus VIH, le SIDA reste encore mal connu. Des inconnues importantes subsistent sur plusieurs points : facteurs expliquant la sensibilité individuelle inégale à l'égard du virus VIH ; facteurs ralentissant ou accélérant l'évolution du SIDA.

La présente étude a recherché une cause immunopathologique possible liée au complexe majeur d'histocompatibilité (HLA) chez le noir du Zaïre souffrant de cardiomyopathie dilatée concomitante à une infection VIH. Cette étude ne montre pas des variations significatives au niveau des fréquences alléliques puisque DRB1*1106 (DRB1*1101 ou 1104) est retrouvé simultanément chez 5 patients sidéens avec cardiomyopathie dilatée et chez 9 témoins. L'absence d'une association significative de l'antigène DRB1 avec la cardiomyopathie dilatée associée au SIDA chez le noir du Zaïre suggère la notion d'une affection multifactorielle avec une interaction immunitaire non encore élucidée.

Un environnement particulier du Zaïre et la présence du SIDA pourraient expliquer la discordance existant entre nos résultats et ceux publiés ailleurs avant l'épidémie du SIDA.

6. L'hypertension artérielle

La grande majorité de patients sont normotendus au début et à la fin de leur dépression immunitaire pour le VIH en dépit d'une insuffisance rénale terminale (BOURGOIGNIE J.J. et al., 1989).

En Afrique noire, aucun cas d'hypertension artérielle n'a été publié jusqu'à ce jour au cours de l'infection VIH, mais c'est l'hypotension artérielle qui a été décrite au cours du SIDA compliqué de diarrhée chronique et de déshydratation (PIOT P. et al., 1993). En- fin, à la limite des anomalies cardiaques, Harle et Craddock ont rapporté des cas d'hypotension artérielle orthostatique dysautonomique (syncopes) au cours du SIDA (HARLE J.R. et al., 1988 ; CRADDOCK C. et al., 1987).

L'élévation de la tension artérielle diastolique entraîne une mortalité très marquée chez le patient infecté par le VIH avec méningite à cryptocoque (PATY F.H. et al., 1992). Nous avons évalué l'action de l'infection VIH sur la tension artérielle du noir zaïrois en deux étapes.

L'étude préliminaire menée auprès d'un petit échantillon (14 patients) montre une corrélation positive entre la tension artérielle et la vitesse de sédimentation.

Ne pouvant tirer de conclusions valables sur une éventuelle association entre le VIH et l'hypertension artérielle transitoire observée dans ce petit échantillon, une grande cohorte de 170 patients au stade SIDA a servi de matériel d'étude complémentaire.

L'atteinte rénale typique de l'infection VIH (HIVAN) a été retrouvée chez 83 zaïrois au stade SIDA. Cette atteinte rénale du noir africain avec SIDA confirme la prédisposition du noir à cette complication comme rapporté chez le noir américain (PARDO V. et al., 1987). Ce groupe a été comparé à un deuxième constitué de 87 patients zaïrois au stade SIDA avec atteintes cardiaques.

Il a été noté une fréquence de 59,7% de cas d'hypertension artérielle transitoire dans le groupe avec complications cardiaques contre 26,5% dans le groupe avec HIVAN.

La survie médiane est plus longue en cas d'atteintes cardiaques associées au SIDA (36 mois) puisque tous les patients avec HIVAN sont décédés dans les 12 mois qui ont suivi le diagnostic du SIDA.

Le nombre absolu des CD4 est plus élevé dans le groupe SIDA avec cardiopathies (médiane : 400/mm³) que dans le groupe SIDA avec HIVAN (médiane : 250/mm³). La tension artérielle systolique post-diagnostic du SIDA est très élevée par rapport à celle prise en pré-SIDA ; après correction de Bonferonni, la variation de la tension artérielle systolique du groupe SIDA avec cardiopathies est plus grande que celle du groupe SIDA avec HIVAN, la différence statistique étant hautement significative. Les variations de la tension artérielle diastolique et de la tension artérielle différentielle inter- et intra-groupes n'ont pas montré de différence significative.

L'influence de l'immunodéficience sur la tension artérielle (systolique et diastolique) a été retrouvée uniquement dans le groupe SIDA avec cardiopathies : le nombre absolu des CD4 est positivement correlé à la tension artérielle de ces patients. Le sexe n'a pas montré d'influence sur la tension artérielle. L'hypertension artérielle transitoire est une forme d'hyper-réactivité cardiovasculaire déclenchée en post-aggression immunologique. Le conflit immunologique lié à la progression vers le SIDA a été un grand stress pour ces patients.

La tension artérielle (systolique, diastolique, différentielle) prise avant le virage vers le stade SIDA n'a pas exercé une influence prédictive sur la survie à l'analyse univariée de Kaplan Meier, alors qu'aux Etats-Unis d'Amérique, la race noire (96 à 100% des patients), la drogue (42% des patients) et l'hypertension artérielle systolo-diastolique ou diastolique seule constituent pour la méningite à cryptocoque et l'HIVAN des facteurs péjoratifs du pronostic (PATTY, 1992 ; CARBONE, 1989).

L'hypertension artérielle permanente aurait dû apparaître devant la gravité des lésions rénales du noir africain. Aux Etats-Unis d'Amérique, outre la race noire, la toxicomanie et l'homosexualité ont été incriminées comme facteurs de risque d'HIVAN, et l'hypertension artérielle a été notée chez 39 % des patients avec SIDA de New-York à majorité noire (96% des patients) (CARBONE L. et al., 1989).

La diarrhée chronique avec hypovolémie et l'insuffisance surrénalienne chronique (tuberculose généralisée) fréquentes chez le noir africain pourraient expliquer l'absence d'hypertension artérielle systémique. Aux Etats-Unis d'Amérique où l'infection VIH est associée à une grande prévalence de la tuberculose, Bourgoignie a attribué l'absence d'hypertension artérielle dans l'HIVAN à la diarrhée chronique et à la nécrose surrénalienne retrouvée à l'autopsie (BOURGOIGNIE J.J., 1990).

La cyclosporine, médicament utilisé dans le traitement du SIDA aux Etats-Unis d'Amérique, entraîne entre autres effets secondaires l'hypertension artérielle (ANDRIEU J.M. et al., 1988).

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ANNEXES

TABLE DES MATIERES

PREFACE 1

INTRODUCTION 3

1. PROJECTIONS ET IMPACT DE L'INFECTION VIH

SUR LE MONDE 4

2. PHYSIOPATHOLOGIE ET VIRUS DE L'IMMUNODEFICIENCE HUMAINE 9

3. MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L'INFECTION PAR LE VIH 13

4. DETECTION DU VIRUS VIH 14

4.1. DIAGNOSTIC SEROLOGIQUE 14

4.2. DIAGNOSTIC DIRECT 16

5. REPONSE SEROLOGIQUE A L'INFECTION VIH ET DEPLETION DES CELLULES T-CD4 18

6. COEUR ET SIDA 19

CHAPITRE I - METHODES 24

1.1. PATIENTS 24

1.2. PROTOCOLE EXPERIMENTAL 27

1.2.1. BIOLOGIE 27

1.2.2. ECHOCARDIOGRAPHIE 28

1.2.2.1. Techniques de l'Echo-Doppler cardiaque 28

1.2.2.2. Mesures échocardiographiques en mode M 29

1.2.2.3. Mesures échocardiographiques - Doppler 29

1.3. ANALYSES STATISTIQUES 30

CHAPITRE II - FREQUENCE ET ASPECTS CLINIQUES DES PERICARDITES AU COURS DU SIDA 33

2.1. ETAT DE LA QUESTION 33

2.1.1. PATIENTS DE L'ETUDE RETROSPECTIVE 33

2.1.2. PATIENTS DE L'ETUDE PROSPECTIVE 34

2.2. RESULTATS 36

I. ETUDE RETROSPECTIVE 36

2.2.1. LES ASPECTS CLINIQUES DE L'INFECTION A VIH ET DES PERICARDITES 36

2.2.2. LES EXAMENS BIOLOGIQUES 37

II. ETUDE PROSPECTIVE 38

2.2.3. ASPECTS GENERAUX 38

2.2.4. MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L'INFECTION A VIH ET EXPLORATION FONCTIONNELLE DU COEUR 38

2.2.5. ETIOLOGIES DES PERICARDITES 43

2.2.6. VALEUR PEJORATIVE DES EOSINOPHILES 46

2.2.7. EVOLUTION DES PERICARDITES AU COURS DE L'INFECTION VIH 48

2.3. DISCUSSION 50

CHAPITRE III - TABLEAU CLINIQUE DES ATTEINTES CARDIAQUES AU COURS DU SIDA 57

3.1. IMPORTANCE DU SUJET 57

3.2. RESULTATS 59

I. DEPISTAGE DES CARDIOPATHIES ASSOCIEES A L'INFECTION VIH 59

3.2.1. INVESTIGATIONS CLINIQUES 61

3.2.2. PERICARDITE LIQUIDIENNE 64

3.2.3. CARDIOMYOPATHIE DILATEE 64

II. INFLUENCE DE L'INFECTION VIH SUR LA FREQUENCE DES CARDIOPATHIES 65

3.2.4. DONNEES CLINIQUES ET IMMUNOLOGIQUES 65

3.3. DISCUSSION 68

CHAPITRE IV - DYSFONCTION DIASTOLIQUE AU COURS DE L'INFECTION VIH : APPORT DE L'ECHO DOPPLER CARDIAQUE 74

4.1. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA FONCTION DIASTOLIQUE 74

4.2. FONCTION DIASTOLIQUE ET SIDA 77

4.3. PATIENTS 78

4.4. EXAMEN ECHO-DOPPLER PULSE MITRAL 79

4.5. RESULTATS 80

4.6. DISCUSSION 85

CHAPITRE V - ETUDE DE LA SURVIE DES PATIENTS AVEC COMPLICATIONS CARDIAQUES ASSOCIEES A L'INFECTION VIH 92

5.1. INTERET DE L'ETUDE SUR LA MORBIDITE ET LA MORTALITE CARDIOVASCULAIRES AU COURS DU SIDA 92

5.2. PATIENTS 94

5.3. ANALYSE DES PARAMETRES ECHO-DOPPLER CARDIAQUES 95

5.4. CALCUL DES COURBES DE SURVIE 95

5.5. RESULTATS 96

5.6. DISCUSSION 108

CHAPITRE VI - FACTEURS GENETIQUES ET CARDIOMYOPATHIE DILATEE AU COURS DU SIDA 113

6.1. FACTEURS GENETIQUES ET CARDIOMYOPATHIE DILATEE 113

6.2. HEREDITE ET CARDIOMYOPATHIE DILATEE ASSOCIEE

AU SIDA 113

6.2.1. DEFINITION DU COMPLEXE HLA 117

6.3. METHODES 117

6.3.1. PATIENTS 117

6.3.2. EXTRACTION DE L'ADN GENOMIQUE 118

6.3.3. TYPAGE DE L'ANTIGENE DRB1 119

6.3.4. PRIMERS DE PCR 120

6.3.5. ANALYSE STATISTIQUE 121

6.4. RESULTATS 121

6.5. DISCUSSION 124

CHAPITRE VII - EVOLUTION DE LA TENSION ARTERIELLE AU COURS DE L'INFECTION VIH 127

7.1. INTRODUCTION 127

7.2. PATIENTS 128

7.2.1. HYPERTENSION ARTERIELLE TRANSITOIRE ET INFECTION VIH : ETUDE PRELIMINAIRE 128

7.2.2. EVOLUTION DE LA TENSION ARTERIELLE ET INFECTION VIH 129

7.3. RESULTATS 130

7.4. DISCUSSION 136

CONCLUSIONS GENERALES 142

BIBLIOGRAPHIE 155

ANNEXES 194