Memoire Online - Les méthodes QSAR/QSPR et identification de nouveaux médicaments: SARS_CoV-2

Date de soutenance : 25 septembre 2020 à la Faculté Des Sciences d'El Jadida, Université
Chouaib Doukkali

Résumé

Depuis l'antiquité le monde a connu une apparition fréquente de maladies et épidémies par des virus. Plus récemment, le monde a connu une propagation sévère et rapide de l'épidémie causé par le virus SARS-CoV-2 depuis la fin de l'année 2019 jusqu'à maintenant. Cette infection virale a touché et tué un grand nombre de personnes dans monde entier. Tout cela rendre la découverte de nouveaux médicaments pour lutter contre ces maladies et épidémies munie d'une grande importance. Ce présent rapport a un objectif principal qui consiste dans une part à faire une introduction sur la modélisation avec les méthodes QSAR/QSPR et d'une autre part de faire une identification d'approches visant la découverte de nouveaux médicaments, différentes types de médecines et les médicaments qui peuvent prévenir et lutter contre le virus SARS-CoV-2.

Au terme de ce projet de fin d'étude, nous tenons à exprimer nos respects et nos sincère remerciement à Monsieur Mohammed Salah pour nous 'avoir encadré et fait de leurs mieux afin de nous aider.

Nous chers parents, que nul remerciement ne puisse exprimer nos sincères sentiments, Pour leur patience illimitée, leur encouragement contenu, leur aide, en témoignage de notre profond amour et respect pour leurs grands sacrifices.

Nos chers frères pour leur grand amour et leur soutien qu'ils trouvent ici l'expression de notre haute gratitude.

CHAPITRE 2 : Conception et développement de nouveaux médicaments Contre le virus

Figure 1. Schéma d'élaboration et validation d'un modèle QSTR (Khadidja, 2015) 3

Figure 2. Des descripteurs moléculaires relient la structure chimique à l'activité biologique. 4

Figure 3. Exemple de tableaux de connectivité C et de distance D de la molécule de l`acridine

Figure 7. Cycle infectieux d'un coronavirus, l'ensemble du processus de réplication virale a

Figure 10. Illustration de la structure moléculaire des Fluoroquinolones 18

Figure 11. Illustration de la structure moléculaire de Lopinavir (a) et Ritonavir (b) 19

Figure 18. Illustration de la structure moléculaire de la méthylprednisolone 23

Figure 19. Liste des herbes utilisées par la médecine traditionnelle Chenoise. 24

Figure 23. Illustration de la plante « Rhizoma Atractylodis Macrocephalae » 26

Figure 27. Illustration de la structure moléculaire de Digitoxigenin en 3d. 28

Figure 29. Illustration de la structure moléculaire de f3-Eudesmol en 3d. 29

Tableau 1: L'interaction la plus importante de la liaison hydrogène entre les trois composés

Introduction générale

La découverte de nouveaux médicaments est devenue assez important due à l'apparition fréquente de nouveaux challenges liés avec la propagation de nouvelles épidémies inattendues. Les dernières années, le monde a connu l'apparition de plusieurs épidémies avec de virus plus dangereux (l'épidémie avec MERS-CoV en 2012 (de Groot, 2013), d'Ebola en 2014 (Leroy, 2005), de SARS-COV 2 en 2019 (Van Doremalen, 2020), etc....).

Plus récemment, le monde a connu une propagation sévère et rapide de l'épidémie causé par le virus SARS-CoV-2 depuis la fin de l'année 2019 jusqu'à maintenant. L'apparition de SARS-CoV-2 a été localisée dans la ville de Wuhan, province du Hubei, Chine (Yang, 2020). Le 7 janvier 2020, il a été confirmé plus tard qu'il s'agissait d'un nouveau type de coronavirus nommé SARS-CoV-2 (anciennement appelé 2019-nCoV). Cet événement inattendu a déclenché un état d'alerte dans le monde entier. Cela a poussé les chercheurs d'amplifier les efforts le plus tôt possible car il devenu très urgent à réagir puisque ce virus a la possibilité de se propager très rapidement et de tuer un grand nombre de gens.

La problématique essentielle réside au niveau de l'efficacité d'une ou plusieurs approches à identifier des médicaments contre le virus "SARS-CoV-2" dans un temps plus raisonnable surtout que ce virus présente un danger très élevé due à sa possibilité de se propager plus rapidement dans le monde.

Notre objectif principal dans ce travail est l'identification d'approches capable à répondre sur la problématique dans un temps raisonnable et rendre ce document plus convaincant à donner une idée claire sur l'efficacité de chaque approche à répondre à la problématique et aussi nous visant que notre travail puisse laisser une conclusion plus claire chez les lecteurs en cas où nous parlons d'une comparaison entre les différentes approches en termes d'efficacité.

Notre rapport documente les méthodes et approches les plus adoptées par les chercheurs pour résoudre la problématique principale qui est la recherches et la conception de nouveaux médicaments de SARS-CoV-2. Le premier chapitre intitulé "Modélisation QSPR/QSAR" est consacré, à une présentation détailles de ces méthodes en introduisant différentes étapes définissant la démarche fondamentale de ces méthodes et leurs manipulation. Dans le second chapitre intitulé «Conception et développement de nouveaux médicaments contre le virus " SARS-CoV-2"», nous passons à une étape plus profonde dans la révision générale d'approches les plus convenable à réponse à la problématique et aussi identifier celles qui ont réussi à répondre en introduisant de médicaments capable de prévenir le virus " SARS-CoV-2 dans un temps acceptable.

CHAPITRE 1 : Modélisation QSPR/QSAR

Les méthodes QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) et QSPR (Quantitative Structure Property Relationships) reposent sur la recherche d'une relation entre un ensemble de nombres réels, appelés descripteurs moléculaires et la propriété ou l'activité que l'on souhaite prédire, afin de justifier les données expérimentales disponibles et prédire les propriétés et les activités pour des nouveaux composés, pour lesquels les données expérimentales ne sont pas disponibles (Denis, 2007). Le principe de ces dernières est fondé sur l'outil statistique. En effet, il existe plusieurs types différents d'outils statistiques :

> Régressions linéaires simples et multiples. > Régressions aux moindres carrées partielles. > Arbres de décision.

Ces méthodes peuvent être utilisées pour développer des modèles RQSA dans différent domaines d'application comme la pharmacodynamique, pharmacocinétique et toxicologie (Yap, 2005). Dernièrement, d'autres méthodes ont été apparues comme les nouvelles méthodes basées sur l'apprentissage automatique appelé « Machine learning » qui permettent une modélisation plus complexe. Ces méthodes surpassent fréquemment ceux développés à l'aide de méthodes statistiques traditionnelles. Le modèle optimal est obtenu en recherchant simultanément les paramètres de modélisation optimaux et le sous-ensemble de caractéristiques. Ce modèle sélectionné est vérifié avec les paramètres optimaux en faisant une validation avec un ensemble de tests pour s'assurer que le modèle est approprié et utile (Figure 1).

Figure 1. Schéma d'élaboration et validation d'un modèle QSTR (Khadidja, 2015)

La qualité des résultats obtenus en suivant le modèle QSAR dépendent des données expérimentales de référence. Le choix de la base de données est une étape très importante pour établir un lien avec les données expérimentales de référence afin d'éviter toutes erreurs probables. En se basant sur les données expérimentales issues de la littérature, les théoriciens peuvent donc choisir des données présentant des incertitudes faibles et acceptables, ainsi ils auront des paramètres bien ajustés aux données expérimentales. Les données rassemblées doivent être obtenues en suivant un protocole expérimental unique (Samir 2017).

2.1 Les descripteurs moléculaires

2.1.1 Définition

Les descripteurs moléculaires servent à extraire et définir un ensemble d'informations concernant les caractéristiques des molécules. Ils sont liés implicitement ou explicitement aux

propriétés physico-chimiques de ces dernières. Les informations liées avec ces
caractéristiques seront traduites ensuite en une série de grandeurs (en général scalaires) (Dudek, 2006). Ces grandeurs sont appelés des descripteurs et sont déterminés pour chaque molécule et ensuite liées mathématiquement à l'activité biologique mesurée (Figure 2) (Kier, 1975). Un descripteur peut être parfois plus complexe comme par exemple en cas de champs d'interaction dans l'espace 3D. Dans ce dernier cas, les molécules sont superposées et alignées sur une grille et les potentiels d'interaction sont déterminés pour chaque molécule au niveau de chaque point de grille (CONSONNI, 2002). En d'autres termes, les descripteurs sont nombreux et de différentes complexités et de conceptions diverses.

Figure 2. Des descripteurs moléculaires relient la structure chimique à l'activité

Le modèle QSAR/QSPR est une fonction mathématique qui a comme paramètres les descripteurs moléculaires et un objectif principal qui consiste à déterminer la fonction biologique d'un produit chimique à partir de sa structure.

2.1.2 Types de descripteurs

Dans la littérature, de nombreux descripteurs moléculaires ont été introduits, plus de 10 000 descripteurs moléculaires qui quantifient des caractéristiques physico-chimiques ou structurelles de molécules (Karelson, 2002). En générale, ces descripteurs peuvent être obtenus par deux façons différentes : empirique ou non-empirique, mais les descripteurs calculés et non mesurés sont les plus préférés, car ils répondent bien aux objectifs de la modélisation puisque ils permettent des prédictions sans passer par une étape de synthèse. Au contraire, il y a quelques descripteurs mesurés qui utilisent généralement des données expérimentales (polarisabilité, ou potentiel d`ionisation...). La classification des descripteurs se fait fréquemment en fonction de la dimensionnalité de la représentation moléculaire sur laquelle ils sont calculés: on parlera donc de descripteurs 0D, 1D, 2D et 3D. Malgré leur origine et leur représentation mathématique différentes, la plupart des descripteurs moléculaires sont interconnectés. Par exemple, les changements topologiques des molécules peuvent être liés aux changements de leur géométrie. Cependant, les changements au niveau de la symétrie ou de la ramification peuvent affecter la distribution de la charge électronique, ce qui peut causer des changements dans la réactivité chimique ou la polarité, respectivement. De même, dans certains cas, un paramètre décrivant la distribution de la densité électronique au sein de la molécule pourrait agir comme une meilleure mesure de ramification, et donc de symétrie et de forme, ce qui est irréalisable par les descripteurs topologiques typiques (Bauer, 1988).

Cette catégorie de descripteurs est calculée à partir de la formule brute de la molécule en utilisant la composition moléculaire. Celle-ci nous permet de faire des calculs en fonction des propriétés atomique de la molécule telles que : les pourcentages massiques des atomes, la masse molaire, le poids moléculaire etc. Il est noté MW et mesuré en daltons (Da). Le poids molécule est définit sous forme de la somme des poids atomiques des différents atomes constituant la molécule. Il est utilisé dans l'étude de transport dont la diffusion et le mode de fonctionnement. Plus les composés sont munis de poids moléculaire, plus ils sont moins susceptibles d'être absorbés. En effet, le fait de garder des poids moléculaires plus bas que possible devrait être l'objectif pour établir un médicament (Rekkab, 2014). Pour les médicaments délivrés par voie orale le poids moléculaire doit être inférieur ou égal à 500 daltons (optimum autour de 300 daltons) (C.A. Lipinski, 1997).

Ces descripteurs montrent généralement une dégénérescence moyenne plus élevée, cependant ils sont très utiles dans la modélisation à la fois des propriétés physico-chimiques et biologiques.

Les descripteurs moléculaires 2D utilisent une représentation sous forme de graphes dits «descripteurs 2D» (ou indices topologiques). Dans cette catégorie on trouve principalement les descripteurs topologiques qui contiennent des informations relatives à la connectivité ainsi que des estimations des propriétés physicochimiques. Ce sont des descripteurs plus riches d'information qui permettent la prédiction de la majorité des propriétés moléculaires. Les informations sur les propriétés moléculaires peuvent inclure Le nombre de liaisons, les mesures de branchement et les représentations théoriques des graphes de la structure moléculaire sont des descripteurs courants de ce type. Les descripteurs 2D sont considérés un peu plus complexes en comparaison avec les descripteurs 0D ou 1D. Ces descripteurs 2D sont généralement calculés en ensembles et sont représentés sous forme de tableaux (Figure 3) de nombres binaires, entiers ou réels (Euler, 1976) et (Schultz, 1989). En se basant sur ces tableaux, nous pouvons donc calculer de nombreux indices topologiques. Parmi ceux, que nous pouvons calculer, on trouve par exemple:

? L`indice de Wiener (Wiener, 1947), cet indice permet de calculer le nombre total de liaisons dans les chemins les plus courts entre toutes les paires d`atomes (en excluant les hydrogènes). Il est défini par la formule suivante :

Avec : N est le nombre des atomes de la molécule et est le plus petit nombre de liaisons séparant les deux atomes i et j.

? L'indice de Balaban (Balaban, 1982), noté (J), est l`un des indices topologiques les plus importants et qui permet de décrire le degré de ramification des molécules non cycliques. Il est défini par la formule suivante :

Avec : i et j sont les atomes voisins (autres que l`hydrogène), N est le nombre d`atomes

de la molécule , et sont les connectivités des atomes i et j, est le nombre des liaisons,

? La somme des degrés de valence (D. Jaiswal, 2006) , notée (SVD), est définit sous forme de la somme de tous les degrés de valence de la molécule représentée par un graphe, le degré d`un point correspondant au nombre de lignes se terminant par ce point. Ce paramètre dépend donc principalement de la ramification de la molécule.

Figure 3. Exemple de tableaux de connectivité C et de distance D de la molécule de l`acridine

Les descripteurs moléculaires 3D sont basés sur l'utilisation des positions relatives des atomes dans l'espace. Ils peuvent décrire des caractéristiques plus complexes ; leurs calculs nécessitent donc de connaître la géométrie 3D de la molécule en passant le plus souvent par une modélisation moléculaire empirique ou ab-initio. Ces descripteurs présentent un temps de calcul relativement coûteux, mais apportent davantage en termes d'informations fournis. Ils sont nécessaires à la modélisation de propriétés ou d'activités qui dépendent de la structure 3D. On distingue plusieurs familles importantes dans cette catégorie de descripteurs.

* Les descripteurs géométriques: les plus populaires sont le volume moléculaire, la surface accessible au solvant et le moment principal d'inertie.

* Les descripteurs électroniques: permettent de quantifier différents types d'interactions inter- et intramoléculaires liées à l'activité biologique des molécules. Le calcul de la plupart

de ces descripteurs nécessite la recherche de la géométrie pour laquelle l'énergie stérique est minimale, et cela se fait souvent à l'aide de la chimie quantique. Par exemple, les énergies de la plus haute orbitale moléculaire occupée (HOMO) et de la plus basse vacante (LUMO) (orbitales frontières) sont des descripteurs fréquemment sélectionnés. Le moment dipolaire, le potentiel d'ionisation et différentes énergies relatives à la molécule sont d'autres paramètres importants.

* Les descripteurs spectroscopiques: en utilisant ces descripteurs, les molécules peuvent être caractérisées par des mesures spectroscopiques en fonction de leurs ondes vibrationnelles. En effet, les vibrations d'une molécule dépendent de la masse des atomes et des forces d'interaction entre ceux-ci; ces vibrations fournissent donc des informations sur la structure de la molécule et sur sa conformation. Les spectres infrarouges peuvent être obtenus soit de manière expérimentale, soit par un calcul théorique, après recherche de la géométrie optimale de la molécule

Ce descripteur a été introduit par les chercheurs en se basant sur le principe d'échafaudage moléculaire « Scaffold ». Ce principe est l'un des concepts les plus importants et les plus largement utilisés en chimie médicinale. Il utilise les propriétés moléculaires locales pour extraire des informations à partir de leur nature surfacique et structurelle de constitution (Figure 4). L'échafaudage représente généralement les structures centrales du cadre moléculaire. Dans la littérature, plusieurs définitions ont été introduites à propos des échafaudages moléculaires, mais la définition la plus largement adoptée est donnée par (Bemis, et al., 1996), en obtenant l'échafaudage par la suppression de toutes les chaînes latérales (ou groupes R). Parmi tous les échafaudages introduits dans littérature, dans ce chapitre, on s'intéresse plus spécifiquement à ceux ayant des propriétés de bioactivité préférées (qui sont appelés "échafaudages privilégiés" (Barreiro, London, 2015) ou "échafaudages bioactifs" (Varin, et al., 2011) et (Nakagawa, et al., 2018)) qui bien sûr présentent un intérêt particulier pour la découverte de médicaments. De plus, plusieurs études ont démontré que ces échafaudages sont pertinents pour la chimie computationnelle et médicinale. Par exemple, l'analyse informatique vise à isoler et comparer systématiquement les structures centrales des composés actifs.

Ces descripteurs s'intéressent à des caractéristiques supplémentaires de la structure moléculaire, surtout les informations moléculaires liées avec la densité électronique résultante de distribution de charge des molécules et ceux liées avec la chimie quantique sous forme de données structurales, énergétiques, électroniques et spectroscopiques (Mezey, 1993) et (Mezey, 1999) . L'analyse de la densité électronique nous permet donc de quantifier les différents types d'interactions inter et intramoléculaires qui ont une relation potentille avec l'activité biologique au niveau de la molécule.

2.2 Méthodes d'analyse de données

L'objectif principal des méthodes d'analyse de données est d'utiliser la statistique pour extraire des informations utiles des données à fin d'analyser au mieux l'incertitude et la

variation dans les observations. L'analyse de données est plus importante pour décrire, comprendre, évaluer suffisamment les phénomènes étudiés et d'interpréter les résultats trouvés d'une façon claire. Les données peuvent être de toute nature, ce qui rend la statistique très utile dans la plupart des disciplines : économie, sociologie, psychologie, agronomie, biologie, médecine, chimie, physique, géologie, sciences de l`ingénieur, sciences de l`information et de la communication, etc. (ROY, 2015). La mise en place des modèles QSAR/QSPR à l'aide des méthodes statistiques n'est pas une tâche facile à réaliser due à la difficulté au niveau de la différence d'échelles existant entre les données à corréler. Par exemple, la structure étant à une échelle moléculaire alors que les propriétés à prédire sont à une échelle macroscopique. De l'autre côté, on doit tenir compte des problèmes d'incertitude à la fois au niveau des structures moléculaires (liées niveau de calcul) et des données expérimentales (protocoles de mesures). De plus, le traitement d'une grande quantité de données génère une difficulté supplémentaire lié avec le processus de mise au point de modèles QSAR, surtout quand on veut analyser les corrélations entre un grand nombre de descripteurs d'un grand nombre de molécules ce qui entraine une perturbation au niveau du choix des paramètres structuraux parmi ceux disponibles. Dans la littérature, il existe de nombreuses méthodes d'analyse de données, mais dans ce chapitre nous allons s'intéresser aux quelques méthodes les plus utilisées.

2.2.1 Méthodes basées sur les descripteurs

Les méthodes statistiques basées sur les descripteurs, permettent de représenter numériquement la structure chimique pour en déduire ensuite un modèle. La mise en pratique de cette méthode dans la recherche de nouveaux médicaments peut bien refléter l'importance de cette méthode. Une application de cette méthodologie est de pouvoir calculer par exemple la capacité d'une molécule d'être un candidat médicament ou une tête de série afin de réduire les risques d'échecs aux étapes expérimentales.

La régression linéaire multiple MLR est l'une des méthodes de modélisation les plus populaires grâce à sa simplicité d'utilisation et facilité d`interprétation. L'avantage important de la régression linéaire multiple est qu'elle est très transparente, puisque l'algorithme est disponible, et que les prédictions peuvent être réalisées facilement (Fernández, 2007). L'analyse de régression linéaire multiple repose sur l'hypothèse qu'il existe une relation linéaire entre une variable dépendante Y et une série de n variables indépendantes Xi. Pour les études de régression multiple, le nombre de variables doit être inférieur ou égal au nombre d'individus (molécules). L'objectif est d'obtenir une équation de la forme suivante :

X1,...., X_n sont des descripteurs moléculaires affectés de leurs coefficients a1,....a_n.

Les coefficients ai peuvent être obtenus en utilisant des estimateurs comme la méthode des moindres carrés qui minimise la somme des résidus au carré. Les valeurs des coefficients peut exprimer le degré d'influence des descripteurs moléculaires utilisés sur la propriété cible. De plus, un coefficient positif indique que le descripteur moléculaire correspondant contribue positivement à la propriété cible, tandis qu'un coefficient négatif indique une contribution négative.

La méthode des réseaux de neurones artificiels sont des modèles mathématiques qui suivent le même principe que le cerveau humain, mais d'une façon plus simplifiée. Les réseaux de neurones sont des systèmes de traitement de l'information basés sur des outils mathématiques et algorithmiques qui s'avèrent être puissants et commodes pour résoudre des problèmes complexes (Breneman, 2003). Un réseau de neurones est un processeur massivement distribué en parallèle qui a une propension naturelle pour stocker de la connaissance empirique et la rendre disponible à l'usage. Il ressemble au cerveau humain sur deux aspects :

Les réseaux de neurones sont basés sur trois couches: la couche d'entrée des neurones, au moins une couche cachée de neurones et une couche de sortie des neurones (Figure 5). Ces réseaux peuvent utiliser de couches supplémentaires de neurones en cas de complexité élevée pour capturer des informations plus précises concernant les relations moléculaires. Ils sont formés de manière itérative, où chaque période de formation est appelée une époque. Ainsi qu'une une phase d'entraînement est un processus itératif sert à la minimisation de l'erreur entre l'activité connue et l'activité prédite par le réseau neuronal.

L'arbre de décision est un concept utilisé dans la théorie des graphes, un arbre est un graphe non orienté, acyclique et connexe. L'ensemble des noeuds se divise en trois catégories :

? Noeuds internes : les noeuds qui ont des descendants, qui sont à leur tour des noeuds. ? Noeuds terminaux (ou feuilles) : noeuds qui n'ont pas de descendant.

Un arbre de décision est un schéma qui représente les résultats possibles d'une série de choix interconnectés. Il permet à une personne ou une organisation d'évaluer différentes actions possibles en fonction de leur coût, leur probabilité et leurs bénéfices. Il peut être utilisé pour

exploiter des relations entre les données en permettant de décrire ces données en se basant sur une combinaison de techniques mathématiques et de calcul pour faciliter la description, la catégorisation et la généralisation d'un ensemble de données.

2.3 Interprétation et validation d'un modèle QSPR/QSAR

La validation du modèle QSPR/QSAR se fait après avoir établi un certain ensemble d'étapes de développement. Ces étapes importent la définition de la base des données, le choix et le calcul des descripteurs, établir la corrélation entre différents descripteurs et analyse statistique. Une fois ces étapes sont faites, le modèle doit être interprété en analysant tous les paramètres statistiques de ce modèle en se basant sur la méthode d'analyse adoptée, sa qualité doit être bien étudiée, cette qualité est vérifiée pour une validation. Sa robustesse, c'est-à-dire l'influence des composés de la série d'apprentissage sur le modèle est estimée par des méthodes de validation interne. Afin d'estimer son pouvoir prédictif, des données expérimentales supplémentaires sont nécessaires afin de déterminer la capacité du modèle à prédire ces valeurs c'est ce que l'on appelle validation externe. Enfin, il est important de savoir quel type de molécules utilisées avec quel modèle. On parle alors de domaine d'applicabilité.

2.3.1 Validation interne

Dans le passé, la validation interne d'un modèle QSPR/QSAR a été réalisée en utilisant la validation croisée LOO (Leave One Out) ou LMO (Leave Many Out) qui est quantifiée par le

coefficient (L. Zhang, 2008). Ce processus consiste à extraire un certain nombre k de
molécules du jeu initial à N molécules et à construire un nouveau modèle avec les (N-k) molécules restantes à l'aide des descripteurs choisis (seules les constantes de la régression changent). Ce processus est ensuite réitéré pour retirer et prédire les valeurs de toutes les molécules de la série d'apprentissage. En fonction du nombre de molécules retirées à chaque itération, on parlera de LOO ou de LMO selon qu'une ou plusieurs molécules est (sont) retirée(s). Dans ces dernières années, d'autres méthodes sont utilisées pour faire la validation interne, tel que la hasardisation de la réponse (Y-Randomization) (L. He, 2005). Cependant, la validation interne a montré son insuffisance pour étudier le pouvoir prédictif d'un modèle QSPR/QSAR. Cette insuffisance de prédiction a permet l'adoption de la validation externe du modèle comme une norme et une partie obligatoire dans la modélisation basée sur les méthodes QSPR/QSAR (Tropsha, 2003).

2.3.2 Validation externe

En arrivant à l'étape de validation par cette méthode, notre objectif principal est de prédire la propriété et l'activité d'une série de molécules appelée généralement série de test. La validation externe doit être effectué dans le cadre d'une prévision des composés issus d'un ensemble n'ayant pas été utilisé dans l'élaboration du modèle. Elle est caractérisée par les

paramètres (test), (test). Récemment plusieurs études (Golbraikh, 2002) ont montré
l'insuffisance de ces paramètres pour vérifier le pouvoir prédictif des modèles QSAR et QSPR. Par conséquent, d'autres paramètres doivent être vérifiés pour cet objectif. Ces paramètres sont connus sous le nom « critères de validation externe » ou souvent appelés « critères de Trophsa ».

Dans le premier chapitre, nous avons s'intéressé à la modélisation avec les méthodes QSAR/QSPR et la classification de différents descripteurs utilisés pour exprimer l'activité biologique de manière quantitative et le passage à des expressions mathématiques qui peuvent utilisés comme moyen prédictif de la réponse biologique. Dans le chapitre suivant, nous révisons les approches adoptées dans la recherche de nouveaux médicaments de "SARS-CoV-2".

CHAPITRE 2 : Conception et

1. Introduction

Ces derniers temps, il y a eu une propagation d'une pneumonie inattendue dans la ville de Wuhan, province du Hubei, La chine (Yang, 2020). Le 7 janvier 2020, il a été confirmé plus tard qu'il s'agissait d'un nouveau type de coronavirus nommé SARS-CoV-2. L'apparition de ce nouveau virus a poussé l'organisation mondiale de la santé (OMS) à l'appeler la pneumonie de Wuhan en tant que maladie à coronavirus-2019 (COVID-19) le 11 février 2020 (Yang, 2020). Delors, le virus de COVID-19, fait l'objet de plusieurs recherches scientifiques autour du monde entier. Cette révolution contre COVID-19 est considérée comme une réaction émergente naturelle, car ce virus a des effets rapides et dangereux sur l'homme et sur son économie. Les effets liés à la contamination par ce virus comprennent des symptômes respiratoires (toux, fièvre et lésions pulmonaires ...) et certains autres symptômes tels que fatigue, myalgie et diarrhée ( (GUAN, 2020), (HUANG, 2020)). Les coronavirus sont une grande famille de virus qui provoquent des maladies allant du simple rhume à des maladies plus compliquées, en effet ce virus peut subir des mutations par le changement de l'ARN pour devenir un autre organisme, lorsque le virus COV-19 pénètre dans la cellule ; l'opération se termine par la mort de cette cellule (Figure 7).

Figure 7. Cycle infectieux d'un coronavirus, l'ensemble du processus de réplication
virale a lieu dans le cytoplasme

La propagation rapide est également considérée comme un défi difficile à relever. Les chercheurs et l'organisation mondiale de la santé ont expliqué cette propagation rapide de Covid-19 pour certaines raisons telles que la transmission interhumaine, la capacité du virus à rester attaché plusieurs aux surface du plastique, bois, papiers et autres, ce qui peut entraîner une augmentation du taux de propagation du virus par la transmission interhumaine lorsque quelqu'un touche des endroits épidémiques. La capacité du virus à s'attacher aux matières dépend de chaque type de matière, par exemple, il reste attaché jusqu'à 7 jours aux plastiques et trois heures sur les papiers. Afin de stopper la propagation du coronavirus, plusieurs programmes de prévention ont été mis à travers le monde à titre d'exemple le confinement qui a pu donner un coup de frein contre ce virus impitoyable en attendant l'élaboration du vaccin par les virologues.

2. Les approches adoptées dans la recherche de nouveaux médicaments de "SARS-CoV-2".

Récemment, diverses approches sont adoptées pour rechercher de nouveaux médicaments de "SARS-CoV-2". Ces approches peuvent inclure des approches informatiques proposées pour la conception du médicament et de vaccin (Kumar, 2020), approches basées sur la médecine traditionnelle, les fragments, la carte de connectivité (Connectivity Map) et la médecine in silico.

2.1 Approche basée sur la médecine traditionnelle

La médecine traditionnelle est connue au monde entier sous le nom de médecine indigène ou populaire. Ce type de médecine comprend plusieurs techniques et aspects médicaux des connaissances traditionnelles accumulées depuis l'antiquité et qui se sont développées d'une génération à une autre au sein de diverses sociétés avant la naissance de la médecine moderne. L'organisation mondiale de la santé (OMS) définit la médecine traditionnelle comme «l'ensemble des connaissances, des compétences et des pratiques fondées sur les théories, les croyances et les expériences propres à différentes cultures, explicables ou non, utilisées également pour le maintien de la santé. Parmi d'eux il y'a la Médecine traditionnelle chinoise (CHEN, 2011), cette médecine vieille d'au moins 23 siècles vise à continuer sa mission dans le monde actuel, l'acupuncture et les remèdes à base de plantes chinoises remontent à au moins 2200 ans. Les guérisseurs chinois traditionnels cherchent à rétablir un équilibre dynamique entre deux forces complémentaires, le yin (passif) et le yang (actif), qui imprègnent le corps humain. Selon elle, une personne est en bonne santé lorsqu'il existe une harmonie entre ces deux forces; la maladie, en revanche, résulte d'une rupture de l'équilibre du yin et du yang.

2.2 Approche basée sur les fragments

Les approches basées sur les fragments visent à trouver de nouvelles petites molécules qui se lient aux protéines dans le contexte la biologie chimique (Scott, 2012). Les résultats obtenus sont en général très encourageantes aux chercheurs. La méthodologie de fragments est initialement développée dans quelques centres de l'industrie biotechnologique et pharmaceutique, cette méthodologie a maintenant été largement adoptée à la fois dans l'industrie pharmaceutique et dans le monde universitaire. Après le succès initial avec des

cibles de kinases, la polyvalence de cette approche s'est maintenant étendue à une large gamme de différentes classes de protéines. Le rôle des approches basées sur les fragments dans un environnement de recherche universitaire est également montrer la capacité de cette méthodologie à aider les chercheurs à mettre l'accent sur les maladies négligées telles que la tuberculose. Le développement d'une bibliothèque de fragments aide à faire un criblage de fragments, ce qui présente donc un avantage tout à la fois pratique et théorique.

2.3 Approche basée sur la carte de connectivité (Connectivity Map)

Cette technologie consiste à établir un profil d'expression à l'échelle du génome des transcrits de gènes (Qu, 2012). Cette possibilité d'expression a été appliquée avec succès dans la découverte biomédicale pendant plus d'une décennie. Basé sur sa validité scientifique par rapport aux résultats expérimentaux de cette technologie, Connectivity Map fournit une approche systématique basée sur la recherche des relations entre les gènes, les produits chimiques et les conditions biologiques. Depuis sa première introduction en 2006, cet approche a montré de nouvelles promesses dans le domaine de développement de médicaments, telles que l'identification et la suggestion de nouvelles indications pour les médicaments existants et l'élucidation du mode d'action pour de nouveaux produits chimiques en plus de prédire potentiellement les effets secondaires.

2.4 Approche basée sur la médecine in silico

La médecine in silico (également connue sous le nom de "médecine computationnelle") est l'application de la recherche in silico aux problèmes concernant la santé et la médecine (ZHAVORONKOV, 2020). C'est l'utilisation directe de la simulation informatique dans le diagnostic, le traitement ou la prévention d'une maladie. Plus précisément, la médecine in silico se caractérise par la modélisation, la simulation et la visualisation de processus biologiques et médicaux dans les ordinateurs dans le but de simuler de vrais processus biologiques dans un environnement virtuel (Mak, 2019).

3. Identification de médicaments antibiotiques de "SARS-CoV-2" en l'absence d'une thérapeutique antivirale et d'un vaccin spécifiques

3.1 Des médicaments antibiotiques

Les médicaments antibiotiques sont des dérivés de substances isolées dans la nature. Certains antibiotiques agissent sur la paroi ou la membrane des bactéries et ainsi ils causent leur destruction. D'autres vont agir au niveau de la machinerie des bactéries pour bloquer leur développement et ainsi bloquer leur survie. Enfin, certains antibiotiques agissent directement au niveau de leur ADN pour empêcher leur division et ainsi empêcher leur réplication en plusieurs copies et leur prolifération.

3.1.1 Amoxicilline

L'amoxicilline est un antibiotique qui appartient au groupe des aminopénicillines, de la famille des béta lactamines (Duval, 1973). Son mode d'action antibiotique aide à faire un blocage de la synthèse des parois bactériennes. Certaines bactéries sécrètent des enzymes, les béta-lactamases, qui inactivent l'action de l'amoxicilline. Cette action peut être restaurée par

l'association de l'amoxicilline à un inhibiteur des béta-lactamases, l'acide clavulanique, qui annule l'action de ces enzymes. La structure moléculaire de l'Amoxicillin est représentée comme suit (Figure 8).

3.1.2 Azithromycine

L'Azithromycine est un médicament antibiotique de la famille des "macrolides" commercialisé en France depuis 2008 (CLYTI, 2004). Elle agit essentiellement sur les bactéries atypiques notamment celles avec un mécanisme intracellulaire. De façon générale, les antibiotiques macrolides sont utilisés pour traiter des infections des voies respiratoires (nez, gorge, bronches, poumons), de la bouche, des oreilles, les infections cutanées et les infections des organes génitaux. La structure moléculaire de l'Azithromycine est représentée comme suit (Figure 9).

3.1.3 Fluoroquinolones

Les Fluoroquinolones sont des antibiotiques bactéricides qui se dérivent des quinolones par des modifications chimiques (SMITH, 2001). Cette dérivation se termine notamment par l'ajout d'un atome de fluor. Ces transformations chimiques donnent la naissance des Fluoroquinolones avec une activité in vitro 100 fois supérieure à celle des quinolones. Ces médicaments sont des antibiotiques fréquemment utilisés en pratique courante et se présentent sous forme de comprimés et de flacons injectables en perfusion par voie intraveineuse. La structure moléculaire des Fluoroquinolones est représentée comme suit (Figure 10).

3.2 Des médicaments antiviraux

Les antiviraux sont des molécules qui ont pour but de lutter contre des virus. Ils sont administrés sous forme de médicaments pour lutter contre une infection virale. Ils empêchent donc une infection virale de se répandre dans les cellules. Ils n'éradiquent pas pour autant les virus.

3.2.1 Lopinavir / Ritonavir

Le lopinavir est un antirétroviral qui joue le rôle d'inhibiteur de protéase. Ce médicament est largement utilisé pour le traitement du VIH (Cvetkovic, 2003). Il est formulé en association avec un autre inhibiteur de protéase, le ritonavir (lopinavir / ritonavir, de marque Kaletra ou Aluvia). Le ritonavir jeu un rôle assistant en inhibant l'enzyme métabolisante du cytochrome P450 3A et augmente donc la demi-vie du lopinavir2. La structure moléculaire du lopinavir et le ritonavir est représentée comme suit (Figure 10).

Figure 11. Illustration de la structure moléculaire de Lopinavir (a) et Ritonavir (b)

3.2.2 Ribavirin

Le Ribavirin est un médicament indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique en association avec d'autres médicaments (Gilbert, 1986). Cependant son utilisation thérapeutique se limite essentiellement au traitement de l'hépatite C chronique et plus rarement du virus syncytial respiratoire (RSV). Les limites de son utilisation sont principalement liées à des problèmes pharmacologiques de biodisponibilité et de toxicité qu'à une activité antivirale insuffisante. La structure moléculaire de Ribavirin est représentée comme suit (Figure 12).

3.2.3 Favipiravid (T-705)

Le médicament Favipiravir ou T-705, est une pyrazine organofluorée utilisée comme antiviral contre les virus à ARN, notamment les orthomyxovirus (dont les différents virus de la grippe), le virus du Nil occidental, le virus de la fièvre jaune, le virus de la fièvre aphteuse

ainsi que d'autres flavivirus, arénavirus, bunyavirus, alphavirus2 (Furuta, 2013). La structure moléculaire de Favipiravir est représentée comme suit (Figure 13).

3.2.4 Remdesivir

Remdesivir est un médicament expérimental initialement développé pour soigner les malades de la fièvre hémorragique Ebola (Wang, 2020). Ce médicament est la première thérapie à avoir démontré une certaine efficacité dans un essai aussi grand avec plus d'un millier de patients. Les résultats de cet essai à été considéré modeste. La structure moléculaire de Remdesivir est représentée comme suit (Figure 14).

3.2.5 Oseltamivir

L'oseltamivir est un médicament antiviral utilisé pour le traitement des grippes A et B. Ce médicament réduit aussi les risques de complication (McClellan, 2001). Il est produit à partir d'acide shikimique qui est un inhibiteur de la neuraminidase, un enzyme qui est situé au niveau de la membrane du virus et il est indispensable à la libération des virions à la fin du cycle de réplication virale. La structure moléculaire d'oseltamivir est représentée comme suit (Figure 15).

3.2.6 Chloroquine

La chloroquine est un antipaludique qui appartient à la famille des 4-aminoquinoléines. Ce médicament a été largement commercialisé sous forme de sels (sulfate ou phosphate) (Wang, 2020). Le traitement avec la chloroquine a été considéré le plus efficace contre le paludisme, en préventif comme en curatif. Elle est aussi très utilisée contre des maladies auto-immunes telles que le lupus et des maladies rhumatoïdes telles que la polyarthrite rhumatoïde. Elle montre in vitro des effets antiviraux, mais qu'on n'arrive pas ou mal à reproduire in vivo. La structure moléculaire de la chloroquine est représentée comme suit (Figure 16).

3.2.7 Interférons

Les interférons sont des glycoprotéines de la famille des cytokines. Ces protéines sont naturellement produites par les cellules du système immunitaire, mais également par d'autres types cellulaires (cellules dendritiques, mononuclées, épithéliales, etc.) (Isaacs, 1964). Ils sont produits en réponse à la présence d'une double hélice d'ARN étranger dans l'organisme. Le rôle principal des interférons est de défendre l'organisme des agents pathogènes tels les virus, bactéries, parasites et cellules tumorales. Cela se fait en induisant la production de protéines de la fonction immunitaire (notamment antivirales et anti-bactériennes, ou à effet sur la réponse immune, et à viser anti-prolifératives). La structure moléculaire des interférons est représentée comme suit (Figure 17).

3.3 Les corticostéroïdes (méthylprednisolone)

Les corticostéroïdes sont utilisés pour traiter des affections inflammatoires comme celles causées par l'asthme, la polyarthrite rhumatoïde et aussi celle des maladies inflammatoires de l'intestin. Ces médicaments peuvent être aussi utilisés pour traiter les éruptions cutanées et des douleurs musculaires. La méthylprednisolone ou le 6-alpha-méthylprednisolone, est un corticoïde de la famille des glucocorticoïdes (comme la prednisolone ou le cortisol) (STRUPP, 2004). Elle est utilisée dans les traitements anti-inflammatoires (comme l'allergie) dans les dérèglements du sang et les vomissements tardifs induits par la chimiothérapie. La méthylprednisolone est la substance active du Médrol, du Solumédrol. La structure moléculaire de la méthylprednisolone est représentée comme suit (Figure _18).

Figure 18. Illustration de la structure moléculaire de la méthylprednisolone

4. Identification de nouveaux médicaments herbal de "SARS-CoV-2"

La plupart des médicaments herbals qui sont identifiés convenables pour traiter le virus « SARS-CoV-2 » sont des médicaments traditionnels chinois et japonais. Ces médicaments ont été largement utilisé à la fois en tant qu'herbe unique et dans les prescriptions de composés en Asie, principalement en raison de ses effets de dissipation thermique et de détoxication. La pharmacologie moderne a prouvé que chaque herbe possède divers effets thérapeutiques, in vitro et in vivo, tels que des activités anti-inflammatoires, antibactériennes et antivirales. Dans cette partie du chapitre, nous intéressons à l'identification de la structure moléculaire de chaque herbe qui a montré son efficacité pour luter contre le virus SARS-CoV-2. D'une autre part, la médecine traditionnelle Marocaine a aussi montré sa capacité de lutter contre le virus SARS-CoV-2 via l'utilisation de certains composés naturels qui existent au Maroc à base de plantes médicinales qui reflètent de bon résultats dans ce sens.

4.1 Les médicaments anti-coronavirus à base de la médecine traditionnelle Chenoise

Dans cette section, nous allons introduire la liste des herbes utilisés par la médecine traditionnelle Chenoise destinés au traitement du SARS-CoV-2 (Yang, 2020). Les résultats ont montré que ces formules contenaient 54 herbes différentes, dont 19 herbes avec une fréquence d'utilisation pendant 3 fois ou plus dans les formules préventives pour la population générale (Figure 19). Dans le reste de cette section, nous allons introduire quelques principales plantes utilisées dans la médecine traditionnelle Chenoise.

Figure 19. Liste des herbes utilisées par la médecine traditionnelle Chenoise.

4.1.1 Radix astragali (Huangqi)

Radix Astragali (racine d'Astragale; Huangqi) (Figure 20) est très connue dans la médecine traditionnelle chinoise courante (Ma, 2002). Cette herbe est avéré être un immunostimulant,

tonique (adaptogène), hépatoprotecteur, diurétique, antidiabétique, analgésique, expectorant et sédatif. Bien que Radix Astragali ait une longue histoire d'utilisation médicinale en phytothérapie chinoise, ses propriétés pharmacologiques et ses applications cliniques n'ont été étudiées que récemment. Il a été démontré que Radix Astragali a un large éventail d'effets immunopotentiateurs et a été utilisé comme médicament d'appoint pendant le traitement du cancer. La demande de Radix Astragali est énorme à travers le monde, en particulier sur le marché de l'Asie du Sud-Est et du Japon.

4.1.2 Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma (Gancao)

Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma (Gancao en chinois) (Figure 21) est une parmi herbes les plus utilisé dans la médecine traditionnelle chinoise en raison de ses divers effets pharmacologiques et, plus important encore, des effets synergiques qui améliorent l'efficacité et réduisent la toxicité des autres herbes utilisés dans la médecine traditionnelle chinoise (Shi, 2015). Les recherches qui sont été faites dans les années passées ont montré que les effets pharmacocinétiques de Gancao sont le résultat de ses constituants tels que les macromolécules, comme les protéines, et les petites molécules, comme les saponines et les flavonoïdes.

4.1.3 Radix saposhnikoviae (Fangfeng)

Cette herbe est utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise pour renforcer les défenses de l'organisme contre les changements saisonniers, les polluants, les agents pathogènes et les germes dispersés dans notre environnement (Figure 22) (Li, 2006). Elle est considérée l'une des herbes traditionnelles les plus prisées à travers le paysage de la médecine traditionnelle chinoise. Cette herbe aussi peut stimuler l'immunité qui fonctionne de la saison de la grippe à la saison des pollens, des avions sales aux collègues qui toussent, c'est l'herbe qui combat l'immunité.

4.1.4 Rhizoma Atractylodis Macrocephalae (Baizhu)

Cette herbe est un membre de la famille des tournesols qui se développent naturellement dans les provinces du sud-est de la Chine (Figure 23) (Li, 2007). Pendant des milliers d'années, cette plante est très convoitée par les praticiens de la médecine traditionnelle chinoise, souvent appelés «la première plante revigorante de l'énergie vitale, y compris le soutien immunitaire et l'équilibre émotionnel, la racine du Bai Zhu a acquis une réputation puissante au cours des siècles. Cette racine est utilisée pour aider à renforcer l'immunité et à calmer les nerfs et les émotions.

Figure 23. Illustration de la plante « Rhizoma Atractylodis Macrocephalae »

4.1.5 Forsythiae Fructus (Lianqiao)

Les recherches ont montré que les glycosides phényléthanoïdes sont les principaux constituants bioactifs de la Forsythiae Fructus (Figure 24). Ces constituants bioactifs ont montré leurs effets anti-inflammatoires, antioxydants, antibactériens et antiviraux . Forsythiae Fructus contient jusqu'à trois cent et un de constituants. Tous ces constituants sont listés avec leurs structures chimiques dans (Dong, 2017).

4.1.6 Lonicerae japonicae flos (Jinyinhua)

En médecine traditionnelle chinoise, la fleur de chèvrefeuille a des propriétés douces et froides et est associée aux méridiens du poumon, de l'estomac et du gros intestin (Figure 25) (LI, 2015). Elle est utilisé pour éliminer la chaleur et éliminer les toxines. Généralement, la fleur de chèvrefeuille a été utilisée pour traiter une variété de conditions, allant de la fièvre, des ulcères, de l'inflammation et des maux de gorge aux infections cutanées. Il est également utilisé (en association avec les coptis et les pulsatilles) pour traiter la diarrhée causée par la chaleur toxique. La fleur de chèvrefeuille peut être appliquée en interne ou en externe.

4.2 Les médicaments anti-coronavirus à base de la médecine traditionnelle Marocaine

La médecine traditionnelle marocaine est très ancienne. Elle est riche par son expérience basée sur une culture populaire dont elle est la manifestation concrète sous forme d'un ensemble de pratiques relatives aux soins, à l'hygiène, à la prévention et d'une façon générale à la lutte contre la maladie. Elle s'adresse aux différentes pathologies en utilisant par les pratiques traditionnelles accompagnées essentiellement par une utilisation des plantes médicinales marocaines. Récemment des efforts considérables sous forme d'enquêtes informatiques ont été faits pour montrer la possibilité des médicaments traditionnels marocains naturels extraits des herbes, de lutter contre le virus "SARS-CoV-2" (Aanouz, 2020). Ces efforts avaient un objectif précis visant à faire une sélection des plantes étudiées selon deux principes: le premier est l'efficacité orale, cela signifie que la majorité des plantes marocaines doivent être absorbables par voie orale, le second principe est la compatibilité des usages traditionnels, ensuite une utilisation l'amarrage moléculaire a été faite pour avoir des composés ayant un effet anti-coronavirus en se basant sur plusieurs critères, par exemple l'énergie d'interaction. Les résultats de l'amarrage moléculaire ont montré que parmi 67 molécules d'origine naturelle, trois molécules (Crocine, Digitoxigénine et â-Eudesmol) sont proposées comme inhibiteurs contre le coronavirus en se basant sur l'énergie d'interaction

entre ces molécules et la protéine étudiée « la protéine spike ». Les résultats trouvés pour chaque molécule d'origine naturelle en termes d'énergie d'interaction sont listés comme suit:

Tableau 1: L'interaction la plus importante de la liaison hydrogène entre les trois composés naturels et la protéine de pointe du coronavirus (2019-nCoV).

Type d'interaction	Liaison hydrogène pour Autodock vina tool
â-Eudesmol	THR 111
Digitoxigenin	GLN 110, ASP 135
Crocin	THR 135, ASN 133, THR 199, LYS 137, LYS 5, PHE 3, ARG 4, ARG 131

4.2.1 Digitoxigenin

La Digitoxigénine représente 11,25% de la quantité présente dans le Nerium Oleander, les dérivés de ces molécules sont utilisés comme inhibiteurs antiviraux et anti-cancéreux (Boff, 2019). La structure moléculaire de ce composé est représentée comme suit (Figure 20 et Figure 26).

Figure 27. Illustration de la structure moléculaire de Digitoxigenin en 3d.

4.2.2 f-Eudesmol

Le â-Eudesmol malgré sa faible quantité dans la plante Lauris Nobilis L qui ne contient que 2,39%, ce composé possède des pouvoirs antibactériens et antiviraux importants (ASTANI, 2011). Sa structure moléculaire est représentée comme suit (Figure 28 et Figure 29).

4.2.3 Crocin

Le Crocin est un composé important dans le crocus sativus L, il a la capacité d'inhiber la réplication du HSV avant et après l'entrée des virions dans les cellules Vero. La crocine pourrait être un agent anti-HSV et anti-VIH prometteur pour la phytothérapie contre les infections virales (Soleymani, 2018). Sa structure moléculaire est représentée comme suit (Figure 31 et Figure 32).

5. Conclusion

Dans ce chapitre, nous avons introduit une révision d'approches adoptées dans la recherche de nouveaux médicaments de "SARS-CoV-2". Ensuite, nous avons s'intéressé à l'identification de médicaments antibiotiques de "SARS-CoV-2" due a son importance en l'absence d'une thérapeutique antivirale et d'un vaccin spécifiques. Finalement, nous avons mis un éclairage sur les médicaments anti-coronavirus à base de la médecine traditionnelle chinoise et Marocaine.

Conclusion générale

Nous avons introduit une révision fondamentale et extensive de plusieurs approches adoptées dans la recherche de nouveaux médicaments. Cette révision détaillé nous a permet clairement de faire une comparaison entre les différentes approches existantes et leur efficacité de réponse aux cas d'urgence comme celle lié avec virus "SARS-CoV-2". Le challenge pour ces approches et pour les chercheurs c'est comment identifier un médicament efficace pour lutter contre le virus "SARS-CoV-2" connu par sa propagation très.

Notre objectif principal était d'identifier les approches qui ont surement la capacité de donner de bons résultats surtout en termes du temps comme la propagation de « SARS-CoV-2 » présente un danger très élevé due à sa vitesse de propagation dans le monde entier. Dans le premier chapitre, nous avons considéré premièrement la modélisation avec les méthodes QSAR/QSPR due à la leur capacité d'être largement utilisables dans le contexte de recherche de nouveaux médicaments en fournissant une large gamme de descripteurs qui peuvent servir des objectifs complémentaires entre différents approches comme par exemple l'adoption de méthodes QSAR/QSPR dans une approche basée sur la technologie in silico (Di Tullio, 2012). Dans le deuxième chapitre, nous avons introduit plusieurs approches à fin de mettre en éclairage leurs démarches utilisés pour chercher de nouveaux médicaments et aussi leur capacité à répondre aux besoins le plus tôt possible. En plus, nous avons introduit la structure moléculaire des qui font partie de chaque médicament identifié.

Nos efforts nous a permet de conclure que les approches basés sur la médecine traditionnelle avaient démontré de l'intérêt énorme dans ce contexte et une réponse très rapide aux besoins. Plusieurs recherches ont montré que la médecine traditionnelle est capable de lutter contre le virus "SARS-CoV-2" et prévenir sa propagation. Dans ce contexte nous avons met en éclairage surtout la médecine traditionnelle chinoise via une exposition de plusieurs médicaments identifiés capable être lutter contre le virus "SARS-CoV-2".

Nous efforts aussi nous conduit à identifier que la médecine traditionnelle Marocaine à réussi à donner de bons résultats. Grace à une étude expérimentale est basée d'éléments d'origine naturelle extraits des herbes. En faisant l'amarrage moléculaire de 67 molécules, donc, trois molécules (Crocine, Digitoxigénine et â-Eudesmol) sont identifiées comme inhibiteurs contre le coronavirus en se basant sur l'énergie d'interaction entre ces molécules et la protéine étudiée « la protéine spike ».

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