Dynamique non lineaire et effet de l’instabilite de turing sur les systèmes cellulaires désordonnés

DYNAMIQUE NON LINEAIRE ET EFFET DE

L'INSTABILITE DE TURING SUR LES

SYSTEMES CELLULAIRES DESORDONNES

Mémoire rédigé et présenté en vue de l'obtention du
Master II of Physique
par
TAMKO MBOPDA Boris
Matricule: 12U0592
Licencié en Physique
Sous la supervision du
Pr EKOBENA FOUDA HENRI PAUL
Maitre de conférences, Université de Yaoundé I

Spécialité: PHYSIQUE DES RAYONNEMENTS ET BIOPHYSIQUE
Option : Physique Atomique, Moléculaire et Biophysique

Mai 2019

Mémoire de MASTER II TAMKO MBOPDA Boris c2019

Table des matières

Dédicace vi

Remerciements viii

Liste des abréviations ix

Lettre grecs et liste nomenclature x

Résumé xi

Abstract xii

INTRODUCTION 1 GENERALITES SUR LE CANCER			1 3
	1.1	La Cancérogénèse	3
		1.1.1 Le cycle cellulaire et sa régulation	3
		1.1.2 Les principales caractéristiques du cancer	6
		1.1.3 Les étapes de la maladie	9
	1.2	Facteurs de risque (autres que le tabac)	10
		1.2.1 Les facteurs de risque internes du cancer	11
		1.2.2 Les facteurs externes du cancer	12
	1.3	Différents modes de traitement de la maladie	14
		1.3.1 Traitements localisés	14
		1.3.2 Traitements systémiques	15
2	ANALYSE MATHEMATIQUE ET METHODOLOGIE		17
	2.1 Les modèles mathématiques du cancer		17

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ii

2.1.1 Les modèles discrets 17

2.1.2 Les modèles continus 19

2.2 Modélisation mathématique 19

2.2.1 Description de la croissance cellulaire et tissulaire 20

2.2.2 contrôle de la croissance cellulaire et tissulaire : 21

2.2.3 Intérêt de la modélisation 22

2.3 Rôle des acides dans le cancer 22

2.3.1 Cause directe du cancer 22

2.3.2 L'action du PH sur le développement du cancer 23

2.4 Modèle utilisé pour le mémoire 24

2.5 Description de l'instabilité de Turing 27

2.5.1 Problématique 27

3 RESULTATS ET DISCUSSION 31

3.1 Modèle mathematique modifié de Gatenby et Gawlinski 31

3.2 Dynamique non linéaire du modèle modifié de Gatenby et Gawlinski 33

3.3 Etude de la stabilité linéaire et bifurcation 35

3.4 Instabilité de Turing 37

3.5 résultats de simulation numérique 42

3.5.1 Modèle non diffusif de Gatenby et Gawlinski 43

3.5.2 Modèle diffusif de Gatenby et Gawlinski 44

Bibliographie 50

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Table des figures

1.1 Schéma du cycle cellulaire. [7] 5

1.2 Les principales caractéristiques du cancer. [5] 6

1.3 Processus d'angiogenèse. [12] 8

1.4 Dissémination des métastases.[13] 9

2.1 differents motifs que nous pouvons retrouver dans la nature [24] 27

2.2 Interactions entre un activateur et un inhibiteur [24] 29

3.1 diagramme schématique du système 3.1 32

3.2 Relation des coefficients de dispersion valeurs des paramètres : r2 = 1; d1 = 10; d2 =

9;c = 1.5;d = 4 * 10-⁵;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 x 10-⁶;D3 = 1.5 x 10-³ . . 43 3.3 Relation des coefficients de dispersion pour différentes valeurs de r2 valeurs des para-

mètres :d1 = 10;d2 = 9;c = 1.5;d = 4 x 10-⁵;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 =

5 x 10-⁶;D3 = 1.5 x 10-³ 44

3.4 Relation des coefficients de dispersion pour différentes valeurs de c 45
3.5 Relation des coefficients de dispersion pour différentes valeurs de c (taux de croissance de l'acide) valeurs des paramètres :r2 = 1; d1 = 10; d2 = 9; d = 4 x 10-5; a1 = 12; a2 =

6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 x 10-⁶;D3 = 1.5 x 10-³ 45

3.6 Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3 46

3.7 Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3 46

3.8 Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3 47

3.9 Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3 47

3.10 Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3 48

3.11 Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3 48

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iv

3.12 Coefficient de dispersion et relation de dispersion du système 3.3 valeurs des paramètres :r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 × 10-5;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 =

5 × 10-⁶;D3 = 1.5 × 10-³ 49

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Liste des tableaux

1.1 Exposition aux facteurs de risques au cours du temps et conséquences en termes d'ap-

parition des cancers 10

1.2 virus et autres micro-organismes responsables de cancers humains 13

3.1 Dimensions des paramètres de l'équation 3.1 32

3.2 Coefficients générales des fonctions v0(k) et v1(k)v2(k) - v0(k) 39

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Dédicaces

Je dédie ce mémoire à :

mes très chers parents : grâce à leurs tendres encouragements et leurs grands sacrifices, ils ont pu créer le climat affectueux et propice à la poursuite de mes études.

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Remerciements

Avant de commencer la présentation de ce travail,

tout d'abord, je remercie Dieu, notre créateur de nous avoir donné la force, la volonté et le courage pour accomplir ce modeste travail .

Je profite de l'occasion pour remercier toutes les personnes qui ont contribué de près ou de loin à la réalisation de ce travail.

Je tiens à exprimer mes vifs remerciements à mon encadreur, Professeur EKOBENA FOUDA Henri Paul , d'avoir accepté de m'encadrer pour mon mémoire, ainsi que pour son soutien, ses remarques pertinentes et son encouragement, je le remercie aussi pour le temps et les connaissances qu'il ma dispensé.

J'adresse mes sincères remerciements, au Professeur NDJAKA Jean-Marie Bienvenu qui me fait l'honneur de présider le jury de cette soutenance.

Je souhaite exprimer mes remerciements au Professeur Germain Hubert BEN-BOLIE pour avoir accepté, d'examiner et d'évaluer ce travail

Mes remerciements vont aussi à tous mes professeurs, enseignants et toutes les personnes qui m'ont soutenu jusqu'au bout, et qui n'ont pas cessé de me donner des conseils très importants.

Je voudrais exprimer toute ma gratitude et ma considération à Mr.C. D. Bansi Kamdem pour avoir suivi mon travail avec une attention soutenue, pour sa générosité et pour ses qualités scientifiques et humaines qui m'ont beaucoup aidé et guidé tout au long de mes années d'initiation à la recherche, qu'il trouve ici toute ma gratitude et ma reconnaissance. Je remercie de façon générale les membres du laboratoire de Biophysique de UY1.

A tous mes professeurs : Leur générosité et leur soutien m'oblige de leurs témoigner mon profond respect et ma loyale considération.

Je remercie tous ceux là qui ont oeuvré pour ma vie et ma scolarisation, mais qui malheureusement ne sont plus là pour déguster le fruit de leur travail. Je pense à ma grand-mère TOUMBOU PAULINE; ce travail est le reflet de votre protection d'au-delà

Remerciements viii

A tout mes frères et soeurs réunis qu'ils reçoivent ici l'expression de mes sentiments profonds. A tous mes amis Tuam Fotso, Kengne joseph, Kengne Foko, Kuate Ernest

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Liste des abréviations

A.D.N Acide DésoxyriboNucléique

E.D.O : Equations aux Dérivées Ordinaires

E.D.P : Equations aux Dérivées Partielles

CIRC : Centre International de Recherche sur le Cancer

VEGF Facteur de croissance endothélial vasculaire

SIDA : Syndrome Immuno-Déficitaire Acquis

mSv : Mili-Sievert

ORL : Oto-Rhino-Laryngologie

IRM : Imagérie par Résonnance Magnétique

CDK : kinases cycline-dépendantes

ATP : Adénosine TriPhosphate

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Lettre grecs et liste nomenclature

á : Alpha fi : Beta O : theta u : mu

À : lambda ä : sigma Ä : Delta p : rho

? : nabla Ù : Omega

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Résumé

Le but de ce mémoire est de localiser les zones de forte concentration des cellules tumorales et de la concentration d'acide lactique pour un système de réaction de diffusion à trois espèces impliquant les cellules saines, les cellules tumorales et la concentration d'acide lactique. Les solutions du système avec des conditions initiales non négatives sont déterminés. L'utilisation des critères de Routh -Hurwitz nous permet de faire l'analyse par bifurcation du modèle et les conditions d'existence des modèles de Turing et non-Turing. Une série de résultats de simulations numériques sont présentés pour montrer les modèles de Turing. L'existence d'oscillations apériodiques et d'oscillations chaotiques spatialement homogènes, inhomogènes, périodiques et inhomogènes est montrée dans le modèle à trois espèces pour le cancer.

Mots clés Modèle à trois espèces, Diffusion, Bifurcation, Formation de modèles

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Abstract

The purpose of this thesis is to locate areas of high concentration of tumor cells and lactic acid concentration for a three-species diffusion reaction system involving healthy cells, tumor cells and lactic acid concentration. The System solutions with non-negative initial conditions are determined. Use Routh -Hurwitz criteria allows us to make the analysis by bifurcation of the model and the existence conditions of Turing and non-Turing models. A series of numerical simulation results are presented to show the Turing models. The existence of oscillations aperiodic and spatially homogeneous, inhomogeneous, periodic and inhomogeneous is shown in the three species model for cancer.

Keywords Three species model Diffusion Bifurcation Pattern formation cancer

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INTRODUCTION

Avec l'augmentation de l'espérance de vie et l'évolution de nos modes de vie et de notre environnement, le cancer est devenu une des problématiques majeures de santé publique. Le cancer est à l'origine d'environ un décès sur sept dans le monde, c'est aussi la deuxième cause de mortalité dans les pays développés (après les maladies cardio-vasculaires) et la troisième dans les pays en voie de développement (après les maladies cardio-vasculaires et les maladies infectieuses et parasitaires) [1]. Le cancer a été longtemps, à tord, considéré comme une pathologie occidentale, à cause de l'ignorance des données statistiques. Ces dernières ont montré que ce fléau serait non seulement la 3^e cause de mortalité dans nos pays, mais que 72% des décès mondiaux dus au cancer sont enregistrés dans les pays en voie de développement [2],[3].

En Afrique sub-saharienne, le cancer touche particulièrement la population jeune. Les femmes sont les plus exposées; elles représentent jusqu'à 68% des cas [4]. Les principaux sites touchés par le cancer sont le sein, le côlon-rectum et le poumon chez la femme. La prostate, le poumon et le côlon-rectum chez l'homme, selon les dernières données de la ville de Yaoundé sur les cancers gynécologiques, le cancer du col utérin occupait la deuxième place après celui du sein

[4].

En biologie, la cellule joue un rôle particulier et central. Il s'agit de l'élément de base de tout être vivant : on dit qu'elle est l'unité structurale, fonctionnelle et reproductrice du vivant. En particulier, elle contient dans son noyau les chromosomes constitués de l'acide désoxyribonucléique (ADN) associé à des protéines. Ce rôle fondamental nous amène à placer la cellule au coeur de notre discussion sur la croissance tumorale. Une cellule, au cours de son existence, dispose de divers mécanismes qui lui permettent d'assurer son bon fonctionnement. Une cellule cancéreuse est, en quelque sorte, une cellule au comportement anormal échappant à ces mécanismes de contrôle, suite à des dérégulations qui sont souvent associées à des modifications de l'information génétique (appelées mutations). Une tumeur se forme lorsque des cellules ont

Introduction 2

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acquis des mutations leur permettant d'échapper aux systèmes de régulation naturels et se mettent à proliférer anormalement [5]. Une tumeur est une structure tridimensionnelle composée d'une population hétérogène de cellules : on peut y trouver des cellules en prolifération, des cellules ayant stoppé leur croissance et des cellules mortes. Parmi les tumeurs, on distingue les tumeurs bénignes et les tumeurs malignes, appelées tumeurs cancéreuses. La terminologie «un cancer» peut aussi bien désigner «une tumeur cancéreuse» qu'une maladie caractérisée par l'apparition de tumeurs cancéreuses. En général, la plupart des tumeurs sont bénignes et sont rapidement évacuées par le système immunitaire, mais malheureusement dans certains cas, les tumeurs peuvent devenir malignes et peuvent également acquérir un caractère invasif : elles sont donc capables d'envahir les tissus voisins voire d'envahir d'autre organes en traversant le système vasculaire, formant alors ce que l'on appelle des métastases. Les métastases sont la cause d'environ 90% des décès dus au cancer [6].

Ces dernières années plusieurs modèles mathématiques ont été développées pour décrire et comprendre l'évolution des cellules cancéreuses dans l'organisme notamment le modèle de Gompertz (ou loi de mortalité de Gompertz-Makeham) établit que le taux de mortalité est la somme de termes dépendants de l'âge (termes de Makeham) et de termes dépendants de l'âge (fonction de Gompertz). Ce modèle suggère également la diminution exponentielle du nombre d'organismes vivants proportionnellement à l'augmentation linéaire de l'âge. Le modèle de Lotka-Volterra que l'on désigne aussi sous le terme de « modèle proie-prédateur », sont un couple d'équations différentielles non-linéaires du premier ordre, et sont couramment utilisées pour décrire la dynamique de systèmes biologiques dans lesquels un prédateur et sa proie interagissent. Ce pendant ces modèles ne permettant pas la localisation des zones de forte concentration des cellules cancéreuses. Ainsi pour apporter notre modeste contribution à la détermination de ces zones de forte concentration nous nous proposons de mené cette étude intitulé «dynamique non linéaire et effet de l'instabilité de Turing sur les systèmes cellulaires désordonnés».

La suite est présentée ainsi : Au chapitre un nous étudierons les généralités sur le cancer. Au chapitre deux nous présenterons les modèles mathématique développé dans la bibliographie et en suis sur la méthodologie adopté. Au dernier nous présenterons et analyserons les résultats de nos différentes simulation numérique.

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CHAPITRE PREMIER

GENERALITES SUR LE CANCER

Dans ce chapitre, nous rappellerons quelques notions sur la cancérogénèse et les différents modes de traitement de la maladie.

1.1 La Cancérogénèse

Le cancer est dû à des mutations génétiques des cellules qui leur confèrent la capacité de proliférer de manière incontrôlée. Dans cette section nous commencerons par présenter le fonctionnement normal du cycle cellulaire et les mécanismes permettant de le réguler. Au paragraphe suivant, nous détaillerons les principales caractéristiques du cancer. Dans la suite nous présenterons le cycle cellulaire et sa régulation, ainsi que les principales caractéristiques du cancer et enfin nous expliquerons les différentes étapes de la maladie.

1.1.1 Le cycle cellulaire et sa régulation

Une tumeur étant un amas de cellules qui prolifèrent de manière incontrôlée, nous commencerons par rappeler le fonctionnement du cycle de la division cellulaire (voir Figure 1.1). En effet, c'est notamment un dérèglement du cycle cellulaire et des systèmes le régulant qui permettent aux cellules tumorales une prolifération illimitée. Chez l'Homme, la durée moyenne du cycle cellulaire est d'environ 24h (cela peut varier d'un individu à l'autre mais aussi pour les cellules d'un même individu). Le cycle cellulaire est constitué de 4 phases : les 3 phases G1, S et G2, formant l'interphase, phase au cours de laquelle la cellule va doubler de taille (tout en assurant les fonctions pour lesquelles elle a été programmée), afin de préparer la quatrième phase qui est la mitose, la division de la cellule en deux cellules identiques.

· La phase G1 (gap 1, phase intermédiaire) :

Cette phase dure en moyenne 11h, elle est la première étape du cycle cellulaire. Lors de

Chapitre I : Généralités sur le cancer 4

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cette phase la cellule augmente en volume et synthétise des protéines nécessaires à la réplication de l'ADN.

· La synthèse (phase S) :

C'est la phase au cours de laquelle a lieu la réplication de l'ADN grâce à l'ADN polymé-rase. La synthèse dure environ 8h.

· La phase G2 (gap2) :

C'est la phase qui démarre lorsque la réplication de l'ADN est complète. Au cours de cette phase, qui dure environ 4h, la cellule continue de grandir et synthétise des protéines qui sont nécessaires à la mitose.

· La Mitose :

D'une durée d'environ 1h, est la dernière phase du cycle cellulaire, elle se divise elle-même en plusieurs étapes.

· La prophase :

Au cours de laquelle les chromosomes (formés de deux chromatides) se condensent et se séparent et l'enveloppe du noyau se dissout.

· La Métaphase:

Les chromosomes s'alignent sur le plan équatorial de la cellule.

· L'anaphase :

Les chromatides soeurs se séparent et migrent vers deux extrémités opposées de la cellule.

· La Télophase:

Une enveloppe nucléaire se forme à chacune des deux extrémités de la cellule, puis la cellule se divise en deux.

En général, en âge adulte, les cellules ne se divisent que de manière occasionnelle, lorsque cela est nécessaire, par exemple pour remplacer des cellules mortes ou bien en cas de blessure. La plupart des cellules sont ainsi principalement en phase G0, une phase de quiescence au cours de laquelle les cellules sont métaboliquement actives mais ne prolifèrent pas sauf si un signal extracellulaire appelle à la prolifération. Pour qu'une cellule effectue un cycle complet et s'engage dans le cycle cellulaire, elle doit passer un certain nombre de points de contrôle.

· Le point de restriction est un point de contrôle qui a lieu à la fin de la phase G1, au cours duquel la cellule vérifie la présence de facteurs de croissance extérieurs. La cellule vérifie également que son matériel génétique n'a pas été altéré (par irradiation

Chapitre I : Généralités sur le cancer 5

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par exemple).

FIGURE 1.1 - Schéma du cycle cellulaire. [7]

Si la cellule est dans les bonnes conditions pour la synthèse de l'ADN, elle va alors passer en phase S, sinon elle passe en phase de quiescence G0

· Au cours de la synthèse de l'ADN, il y a un point de contrôle pour vérifier qu'il n'y a pas de dommage à l'ADN

· Le point de contrôle G2/M, est un point de contrôle qui est à la fin de la phase G2, juste avant la mitose. La cellule contrôle l'intégrité des chromosomes qui ont été en phase S. Elle vérifie que le génome a été complètement et correctement répliqué, qu'il n'y a pas eu d'altération de l'ADN et tente de réparer d'éventuels dommages.

· Lors de la métaphase, l'étape d'alignement des chromosomes durant la mitose, il y a également un point de contrôle pour vérifier que les chromosomes sont bien alignés. Ces points de contrôle permettent de réguler la prolifération en empêchant l'avancement dans le cycle lorsque les conditions ne sont pas réunies et lancent le processus d'apoptose, la mort cellulaire programmée, si nécessaire. Ces mécanismes permettent notamment de s'assurer que les altérations du code génétique ne se propagent pas. Un dérèglement de ce système de contrôle peut conduire à la formation d'une tumeur : les cellules affectées par ce dérèglement prolifèrent alors de manière incontrôlée, propageant ainsi les mutations qu'elles ont acquises.

Chapitre I : Généralités sur le cancer 6

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1.1.2 Les principales caractéristiques du cancer

Comme nous l'avons vu, les cellules normales sont capables de réguler leur prolifération. L'apparition de mutations lors de la division cellulaire permet aux cellules d'acquérir des caractéristiques qui sont propres au cancer. Dans leur article [8], Hanahan et Weinberg ont établi les principales caractéristiques du cancer (voir la Figure 1.2) à savoir :

· Emission soutenue de signaux de prolifération

Les tissus normaux contrôlent la production et l'émission de signaux de prolifération qui vont inciter les cellules à entrer dans le cycle cellulaire. Les cellules cancéreuses sont quant à elles capables d'émettre des signaux de prolifération afin d'appeler à la production de facteurs de croissance pour maintenir une prolifération continue.

FIGURE 1.2 - Les principales caractéristiques du cancer. [5]

· L'échappement aux inhibiteur de croissance

Afin de pouvoir proliférer, les cellules cancéreuses doivent également être capables d'échap-per aux mécanismes qui limitent la prolifération notamment les suppresseurs de tumeurs. Les deux principaux suppresseurs de tumeurs sont les gènes codant les protéines Rb et P53. Ces deux protéines sont capables de bloquer le cycle cellulaire. La protéine Rb, qui agit lors du point de restriction, traduit principalement des inhibitions résultant de signaux extérieurs à la cellule, tandis que la protéine P53, dont l'action a lieu lors de plusieurs points de contrôle comme par exemple lors du point de contrôle de la synthèse de l'ADN, permet d'arrêter le cycle cellulaire en cas d'altération génétique. Une mutation des gènes codant ces protéines peut désactiver leur rôle inhibiteur. Par exemple, la mutation du gène codant la protéine P53 est l'altération génétique la plus commune dans

Chapitre I : Généralités sur le cancer 7

les cancers humains [10]

· La résistance à la mort cellulaire

L'apoptose est le phénomène de mort cellulaire programmée, au cours duquel la cellule se contracte pour être éliminée naturellement. Les cellules tumorales sont capables d'échap-per à l'apoptose à travers différents mécanismes. Un de ces mécanismes est la perte de la fonctionnalité P53, conduisant à l'apoptose en cas d'altération génétique. Les cellules tumorales sont également capables d'émettre des régulateurs ou des signaux de survie qui vont annuler les facteurs conduisant à l'apoptose. Au lieu de mourir par apoptose, la plupart des cellules tumorales ont tendance à mourir par nécrose. La nécrose est la mort d'une cellule par explosion. Elle peut être engendrée aussi bien par l'hypoxie que par l'effet d'un traitement. La mort d'une cellule par nécrose peut induire l'émission de signaux pour recruter les cellules inflammatoires du système immunitaire. Ces cellules inflammatoires vont s'occuper de la destruction des débris de la cellule mais aussi de la répartition du tissu environnant. De fait, les cellules inflammatoires vont favoriser la prolifération, ainsi que les phénomènes d'angiogenèse et d'invasion (décris dans la suite). Il est également possible que les cellules mortes par nécrose rejettent des facteurs de régulation qui vont promouvoir la prolifération localement. Ainsi, la présence de nécrose n'est pas toujours bénéfique.

· La réplication à l'infini

Lors de la division cellulaire, une partie non codante de l'ADN, située à son extrémité et formée par les télomères, se raccourcit. Ainsi, le nombre de divisions successives que peut effectuer une cellule normale est limité par la quantité de télomères dont elle dispose. Une enzyme, la télomérase, permet d'ajouter des télomères aux extrémités de l'ADN. Grâce à une production élevée de télomérase, les cellules cancéreuses sont capables de se répliquer de manière infinie.

· L'angiogenèse

Pour se diviser, les cellules ont besoin d'un apport en oxygène et nutriments. Lorsque la tumeur a atteint une taille élevée et que la vascularisation n'est plus suffisante pour assurer l'apport nécessaire à la croissance de la tumeur, les cellules tumorales sont capables d'émettre des signaux, par exemple un signal VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor), afin d'induire le phénomène d'angiogenèse (voir Figure 1.3). Le processus d'an-

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Chapitre I : Généralités sur le cancer 8

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giogenèse, la création de vaisseau sanguins à partir des cellules endothéliales, les cellules recouvrant la paroi intérieure des vaisseaux sanguins, sont un phénomène parfaitement naturel, par exemple lors du développement embryonnaire, mais c'est un processus pathologique primordial dans le développement embryonnaire, aussi c'est un processus pathologique primordial dans le développement des tumeurs et donc une cible thérapeutique importante [10][11]

FIGURE 1.3 - Processus d'angiogenèse. [12]

· L'invasion et le processus métastatique

Suite au processus d'angiogenèse, lorsque la tumeur bénéficie de sa propre vascularisation, certaines cellules de la tumeur sont capables de s'en détacher et de pénétrer dans le système sanguin. En général, de telles cellules sont éliminées par le système immunitaire mais il peut arriver que des cellules arrivent à s'installer dans un nouvel organe, formant ainsi une métastase (voir figure 1.4). Les organes les plus vascularisés, tels que le poumon et le foie par exemple, sont les organes les plus touchés par les métastases.

En 2011, Hanahan et Weinberg ont ajouté deux nouvelles caractéristiques, dites »caractéristiques émergentes» aux six caractéristiques déjà évoquées dans leur article de 2000 à savoir :

· La reprogrammation du métabolisme énergétique

Les cellules tumorales sont capables de modifier leur besoin en nutriments et oxygène afin de s'adapter à leur environnement.

· Chapitre I : Généralités sur le cancer 9

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La résistance au système immunitaire

Les cellules cancéreuses sont capables de ne pas être détectées par le système immunitaire ou bien de résister à leur destruction par le système immunitaire.

FIGURE 1.4 - Dissémination des métastases.[13]

1.1.3 Les étapes de la maladie

Au cours de son développement, la maladie passe par plusieurs phases intermédiaires.

· La phase avasculaire

C'est la première étape de la croissance tumorale, au cours de cette étape qui démarre dès l'apparition de la première cellule tumorale, la tumeur croît en consommant les nutriments et l'oxygène qui arrivent par diffusion depuis les capillaires voisins. A partir d'une certaine taille, la zone centrale de la tumeur n'a plus accès aux nutriments, qui sont consommés par les cellules en périphérie de la tumeur. Il se forme alors une zone de quiescence, composée de cellules au repos, voire un coeur de nécrose, composé de cellules morte par nécrose.

· La phase vasculaire

Lorsque la tumeur a atteint une taille élevée, celle-ci ne peut plus continuer sa croissance sans un apport supplémentaire en nutriments [14]. Pour pouvoir continuer sa croissance,

Chapitre I : Généralités sur le cancer 10

la tumeur enclenche alors le processus d'angiogenèse afin d'acquérir sa propre vascularisation. C'est la phase vasculaire.

· La phase métastatique

Cette phase débute lorsque la tumeur commence à disséminer des métastases dans l'or-ganisme.

1.2 Facteurs de risque (autres que le tabac)

Le cancer est un ensemble de maladie graves, d'origine multifactorielle, dont les étapes d'installation peuvent, schématiquement, se décrire en trois périodes . L'efficacité et le succès de la lutte contre les cancers exige une connaissance, la plus large possible, des facteurs qui en augmentent le risque. Les facteurs de risque de certains cancers reconnus comme responsables

TABLE 1.1 - Exposition aux facteurs de risques au cours du temps et conséquences en termes d'appa-

rition des cancers

ou facilitateurs de la survenue d'un cancer peuvent être classées en deux grands groupes : facteurs externes et facteurs internes.

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Chapitre I : Généralités sur le cancer 11

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1.2.1 Les facteurs de risque internes du cancer

A- Facteurs génétiques

Deux types d'altérations génétiques sont à distinguer

· Altérations héréditaires : on parle d'une prédisposition génétique quand le risque de cancer est augmenté par la présence d'une mutation sur un gène transmissible d'une génération à l'autre et héritée d'un parent. Les formes familiales de prédisposition concernent environ 5% des cancers (par exemple mutations des gènes BRA1 ou BRCA2 qui confèrent un haut risque de cancer du sein d'environ 70% au cours de la vie).

L'hérédité est suspectée face à l'âge jeune de survenue de cancer, la fréquence de cancers de même type dans la famille, la répétition d'un type histologique identique de cancer et bien sûr des données génétiques objectives : identification de mutations spécifiques chez les malades et chez leurs apparentés, ce qui ouvre des possibilités de dépistage adapté. La mise en évidence de ces altérations génétiques n'est pas encore entrée dans la pratique quotidienne en Afrique francophone subsaharienne, mais grâce à des actions de coopération, cette situation devrait évoluer.

· Altérations acquises : elles sont à la suite de l'exposition répétée aux facteurs de risques de cancer. Ce type de mécanisme est en jeu dans beaucoup de cancers, sachant qu'il faut en général la succession de plusieurs mutations ( qui vont s'ajouter à d'éven-tuelles mutations héritées des parents )pour qu'un cancer apparaisse, ce qui explique l'augmentation de fréquence de la plupart des cancers avec l'âge.

B- Des dysfonctionnement immunitaires ou endocriniens facilitent l'apparition de certains cancers

De nombreuses publications, dont [15] et [16] ont démontré que la diminution ou la suppression des défenses immunitaires naturelles, qu'elle soit congénitale ou acquise, favorise l'installation des cancers ou augmente la fréquence de certains. L'exemple bien connu est celui de l'effondre-ment des défenses immunitaires par l'infection due au virus de l'immunodéficience acquise dans le cadre du SIDA. Cette infection facilite l'action d'autres virus oncogènes. plusieurs cancers sont en relation souvent complexe avec l'état hormonal chez la femme ( cancers du sein, de l'endomètre ) et chez l'homme (cancers de la prostate).

Chapitre I : Généralités sur le cancer 12

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1.2.2 Les facteurs externes du cancer

Ils sont représentés par les expositions à des substances chimiques, des agents physiques, et à des agents infectieux (dont des virus oncogènes, des bactéries et des parasites). Les comportements individuels peuvent faciliter l'exposition à certains facteurs de risque.

A- Facteurs chimiques

Ils sont souvent inhalés ou ingérés avec les aliments pour, par la suite, subir des réaction biochimiques qui aboutissent à la formation d'un catabolite ayant un pouvoir plus ou moins cancérogène. Les denrées alimentaires peuvent contenir des contaminants qui ont un pouvoir mutagène et cancérogène, comme par exemple des :

· Mycotoxines (retrouvées dans les tourteaux d'arachides) dont l'exemple bien connu est l'aflatoxine (mycotoxine produite par un champignon microscopique, aspergillus flavus), citée dans la genèse du cancer primitif du foie.

· Ochratoxines retrouvées dans le sorgho et le blé

· Fumonisines qui contaminent le maïs (cancers de l'oeophage)

· Nitrosamines qui peuvent se retrouver dans les salaisons et dans de nombreux aliments (cancer digestifs).

Les aliments sont contaminés à différentes étapes : lors de la population, durant le stockage, pendant la transformation, au cours de la cuisson.

S'agissant des polluants, le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) a classé 119 agents polluants comme cancérogènes pour l'homme (dont les particules fines et les vapeurs de diesel) et 81 autres substances comme probablement cancérogène pour l'homme. S'agissant des cancers professionnels : l'amiante (mésothéliome de la plèvre), les poussières de bois (fosses nasales, sinus), le benzène (leucémies) sont les facteurs de risques les plus fréquemment en cause.

B- Agents physiques

· Les rayons ultraviolets du soleil sont connus pour avoir un effet cancérogène sur la peau (leur pouvoir de pénétration étant très limité). Les Africains sont naturellement protégés contre ces cancers à l'exception des Albinos dont la peau est dépourvue de mélanine protectrice au regard du fort ensoleillement tropical.

· Les rayonnements ionisants sont en cause, en pratique lorsque la dose reçue dépasse 100 mSv ( peut-être un peu moins chez le jeune enfant). A la suite de l'accident de

Chapitre I : Généralités sur le cancer 13

Tchernobyl, seuls les enfants exposés à de fortes doses d'Iode radioatif dans les régions contaminées ont présenté un excès de cancers de la thyroïde dans les années qui ont suivi l'exposition.

· Ces rayonnements agissent par action directe sur le noyau de cellules en provoquant des mutations.

C- Micro-organismes

Environ 25 à 30% de tous les cancers survenant en Afrique sont liés à des agents infectieux : virus, bactéries et parasites (voir tabeau 1.2)

TABLE 1.2 - virus et autres micro-organismes responsables de cancers humains

D- Facteurs comportementaux

· L'absorption excessive d'acool et le tabagisme sont des facteurs de risque majeurs pour de nombreux cancers (tabac : poumon, ORL, vessie, col ultérin et alcool : ORL :,

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Chapitre I : Généralités sur le cancer 14

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oesophage, foie, pancréas, rectum, sein)

· L'alimentation fait partie des comportements sur lesquels on peut agir pour accroître la prévention des cancers. Elle agit à la fois comme un facteur de protection à travers les fibres alimentaires présentent dans les céréales complètes, les fruits, les légumes, les légumes secs et aussi comme un facteur de risque à travers des aliments qui, consommés en excès, favorisent le développement d'un cancer, comme les viandes rouges, les charcuteries et le sel (outre l'alcool déjà cité).

· L'obésité et l'absence d'activité physique sont des facteurs reconnus dans le monde entier favorisants les cancers colorectaux, du sein, de l'endomètre.

1.3 Différents modes de traitement de la maladie

Les cancers sont traités par différentes voies, dépendant de leur nature et de leur stade d'avancement. Trois grands types de traitements se différencient : la chirurgie, la radiothérapie et les traitements systémiques (utilisation de médicaments). Dans la plupart des cas, les patients passent par plusieurs phases de traitement, et reçoivent éventuellement des séances de chacun de ces types. La chirurgie, la radiothérapie, et les traitements systémiques sont ici brièvement présentées.

1.3.1 Traitements localisés

· La radiothérapie

Ce traitement consiste à utiliser des radiations ionisantes qui cassent les brins d'ADN de la cellule, entraînant la mort cellulaire.

· L'électro perméabilisation ou électro-poration

Cela consiste à appliquer un champ électrique à l'aide d'électrodes placées dans une zone ciblée. L'application d'un champ de forte intensité sur une longue période permet de détruire les cellules, on parle alors d'électro perméabilisation irréversible. En appliquant un champ de plus faible intensité et/ou sur une période plus courte, il est également possible de perméabiliser la membrane des cellules pour faciliter l'entrée de molécules dans les cellules, telles que des médicaments mais aussi des molécules d'ADN, on parle alors d'électro perméabilisation réversible.

Chapitre I : Généralités sur le cancer 15

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1.3.2 Traitements systémiques

· La chimiothérapie

C'est l'administration (soit par intraveineuse ou sous la forme de comprimés) de molécules qui s'attaquent aux cellules se divisant rapidement. Ainsi, elles s'attaquent aux cellules tumorales mais malheureusement également aux cellules à renouvellement rapide de l'organisme, comme les cellules des cheveux, les globules rouges, les globules blancs, les plaquettes et les cellules de l'estomac, induisant alors des effets secondaires non négligeables.

· Les thérapies ciblées

Elles consistent à utiliser des molécules qui ciblent des voies moléculaires propres aux cellules tumorales. Ces thérapies peuvent être réparties en plusieurs familles : les anticorps, qui bloquent une molécule précise à la surface de la cellule et les inhibiteurs, qui bloquent une voie moléculaire particulière à l'intérieur de la cellule. Nous citons par exemple les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) qui inhibent la tyrosine kinase (TK), une enzyme responsable de réactions intervenant dans la prolifération cellulaire. Certaines thérapies ciblées peuvent également avoir un effet anti-angiogénique, c'est-à-dire qu'elles peuvent bloquer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, intervenant dans la prolifération cellulaire. Certaines thérapies ciblées peuvent également avoir un effet anti-angiogénique, c'est-à-dire qu'elles peuvent bloquer la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

· L'immunothérapie

Elle consiste à utiliser le système immunitaire pour combattre les cellules tumorales. Parmi les méthodes d'immunothérapie, nous pouvons distinguer l'immunothérapie non spécifique qui consiste à stimuler le système immunitaire global par des molécules de la famille des cytokines, comme l'interféron ou l'interleukine 2. L'inconvénient de cette méthode est qu'elle ne cible pas uniquement les cellules tumorales, ce qui induit des effets secondaires comme des nausées ou de la fièvre. un second type d'immunothérapie est la vaccinothérapie dont le principe est d'éduquer le système immunitaire à reconnaître des antigènes propres aux cellules tumorales afin de reconnaître et d'attaquer ces cellules tumorales (remarque : il est également possible d'utiliser des vaccin à titre préventif, notamment en utilisant des vaccins contre des infections virales qui sont à l'origine de certains, comme l'hépatite B qui peut être à l'origine du cancer du foie ou un certain

Chapitre I : Généralités sur le cancer 16

papillomavirus qui peut être à l'origine du cancer du col de l'utérus).

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CHAPITRE DEUX

ANALYSE MATHEMATIQUE ET METHODOLOGIE

Face à la complexité des phénomènes en jeu dans le développement du cancer, la modélisation mathématique peut permettre d'améliorer la compréhension de ces phénomènes, notamment grâce à l'explosion de la quantité de données disponibles, aussi bien au niveau expérimental qu'au niveau clinique, avec le développement et l'amélioration des données d'imagerie disponibles (IRM, CT-scan, PET-scan). L'intérêt de la modélisation au niveau biologique est de pouvoir développer de nouvelles théories biologiques et de les confronter aux données, comme par exemple les cultures de Sphero des tumoraux [17]. En clinique, la modélisation peut permettre de proposer de nouvelles cibles de traitement, prédire l'évolution de la maladie ou bien aider à la personnalisation du traitement.

Nous présenterons dans cette section un aperçu de la modélisation mathématique de la croissance tumorale.

2.1 Les modèles mathématiques du cancer

Les premiers modèles mathématiques sur la croissance tumorale dont nous avons connaissance remontent aux années 1930 [18]; c'est cependant essentiellement vers la fin du xxe siècle qu'ils ont été nombreux à être développés [19]. Parmi les différents modèles, on distingue usuellement les modèles discrets et les modèles continus.

2.1.1 Les modèles discrets

Dans un modèle discret, chaque élément est modélisé comme une entité à part, équipée de caractéristiques et suivie individuellement; un certain nombre de règles de modélisation définissent ses actions. Le comportement de chaque entité est alors précisément défini, ce qui rend accessible l'ajout de nouvelles règles. Par ailleurs, le devenir de toutes les entités peut être

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 18

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connu, ce qui facilite les comparaisons entre le modèle mathématique et des données expérimentales. Ces avantages atteignent cependant leurs limites sur de grandes populations cellulaires : en effet, il devient alors nécessaire de suivre de nombreuses entités, ce qui se révèle couteux en terme de résolution numérique. Les modèles discrets sont exposés en deux temps à savoir les modèles sur grille et les modèles agent-centré.

· Modèles discrets sur grille (on lattice models)

Il s'agit des modèles dans lesquels l'espace est découpé en plusieurs petites cases : ces différentes cases portent le nom de sites et forment une discrétisation appelée grille (ou réseau). Cette grille détermine l'emplacement des entités, puisqu'elles sont nécessairement placées sur des sites. Elle fournit par ailleurs des relations intrinsèques de voisinage, qui permettent de définir les interactions entre les entités. Chaque site est caractérisé par son état qui, à chaque pas de temps, évolue en fonction d'un jeu de règles préalablement définies. Les avantages de ces modèles sont une implémentation numérique aisée et une facilité de modification des règles de modélisation. Concernant leurs inconvénients, nous pouvons dire que les déplacements (et en particulier leur direction), les positions ainsi que la forme des entités sont contraints par le réseau : ces modèles ne peuvent donc pas correctement capter des comportements d'entités qui ne se dérouleraient pas sur la grille.

· Modèles agent-centré (agent-based models)

Il s'agit des modèles discrets pour lesquels, à la différence des modèles sur grille précédents, il n'existe pas de réseau préalablement fixé qui contraigne les entités : leur placement, leur forme ainsi que leur mouvements ont alors totalement libres. Les entités sont représentées dans l'espace par des objets individuels, appelés «agents», équipés de certaines caractéristiques (forme, position, taille, état interne, etc.) à choisir. Un avantage de cette liberté de mouvement est de fournir une modélisation plus réaliste; l'inconvénient est que l'implémentation numérique est plus ardue que dans les modèles sur grille.

L'avantage des modèles discrets est de permettre de modéliser les cellules, leurs interactions et leurs changement d'états individuellement, ce qui les rend très adaptés à la comparaison des simulations de ces modèles avec des données de cultures de cellules, notamment pour les cultures de cellules en 3D comme les cultures de sphéroïdes. Cependant, à cause de leur coût de calcul important, l'utilisation des modèles discrets est moins adaptée à la modélisation d'un très grand nombre de cellules continus.

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 19

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2.1.2 Les modèles continus

Dans les modèles continus, les entités ne sont pas directement modélisées : ce sont des populations d'entités qui sont décrites, par des fonctions de densité. De tels modèles permettent d'étudier une population,non plus en regardant les comportements individuels de chacune de ses entités mais en la regardant de manière globale. Le modèle continu le plus connu est le modèle de Gompertz qui permet de modéliser l'évolution du volume et le ralentissement de la croissance d'une tumeur.

Ce modèle peut s'écrire sous la forme suivante :

dV = aV ln(K V ) (2.1)

dt

Où V est le volume de la tumeur. Le paramètre K est la taille maximale que peut atteindre la tumeur dans un environnement donné. Il permet de prendre en compte la quantité limitée de ressources disponibles dans l'environnement pour expliquer un ralentissement de la croissance. Si les modèles EDO permettent de capturer l'évolution de l'aire tumorale ou du volume tumoral, ils ne permettent pas d'inclure les effets spatiaux, comme par exemple l'hétérogénéité tumorale, qui sont observés aussi bien sur des données expérimentales qu'en clinique.

2.2 Modélisation mathématique

Dans ces exposés on tentera de donner une idée des méthodes utilisées en modélisation de la croissance cellulaire et tissulaire, méthodes qui font naturellement intervenir des systèmes dynamiques de dimension finie. Les systèmes présentés seront toujours continus, commandés ou non, et presque toujours non linéaires, car il n'y a pour ainsi dire pas de phénomènes linéaires purs en biologie. Certains des modèles présentés ici ont des propriétés mathématiques bien connues, mais c'est en fait assez peu souvent le cas, et les études menées sur ces systèmes d'équations passent généralement par des simulations numériques.

Il ne s'agit pas ici, sauf exception, de présenter des démonstrations mathématiques, mais d'in-diquer des thèmes d'étude, avec des méthodes, et des directions de recherche dans un domaine en expansion, dans lequel les progrès se font avant tout de manière pluridisciplinaire, par une collaboration effective entre biologistes et chercheurs dans le domaine des mathématiques appliquées.

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 20

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2.2.1 Description de la croissance cellulaire et tissulaire

-- Vision microscopique : A la base de toute croissance tissulaire : le cycle de division cellulaire, divisé classiquement en 4 phases : G1(gap1), S (pour synthèse de l'ADN), G2(gap2) et M (pour mitose). Ceci pour les cellules en prolifération, on dit aussi »dans le cycle ». Celles qui ne le sont pas (la majorité, même dans les tissus qui se renouvellent) sont dites quiescentes, Ou » en phase G0». Des protéines, les cyclines, activées par d'autres protéines, les CDK (kinases cycline-dépendantes), rythment par les variations de leurs concentrations la progression de chaque cellule dans le cycle jusqu'à la division cellulaire effective (cytokinèse).

Les mécanismes biochimiques à l'oeuvre sont actifs dans chaque cellule en prolifération individuellement, et les cellules d'un même tissu peuvent être synchronisées ou non dans leur progression dans le cycle, autant qu'on le sache non pas par communication intercellulaire mais par des messages neuro-hormonaux externes. Les modèles utilisés pour cette description microscopique sont des systèmes d'équations différentielles ordinaires (EDO non linéaires), qui peuvent être de très gros systèmes, mais dans lesquels on cherchera à individualiser des mécanismes décrits par des sous-modules de plus petite taille, accessible à une étude mathématique.

-- Vision »mésocopique» : plutôt que de considérer chaque cellule individuellement, on peut considérer l'ensemble des cellules (de même nature) d'un tissu comme une population divisée en compartiment : les phases G0, G1, S, G2 et M, structurées par une variable d'âge dans la phase pour les cellules en prolifération, et des fonctions de transition d'une phase à la suivante.

Ces échanges d'une phase à l'autre sont irréversibles (unidirectionnels), sauf pour les échange entre G0 et G1, mais même dans ce cas seulement jusqu'au »point de restriction » en fin de phase G1 : une fois le point de restriction franchi, une cellule est inéluctablement conduite (sauf accident) à passer par toutes les phases suivantes jusqu'à se diviser en deux.

On utilisera alors pour décrire ce point de vue des équations aux dérivées partielles (EDP) dans lesquelles la variable structurante (= de position) ne sera pas l'espace, mais l'âge dans la phase. Le terme source sera donné par une moyenne pondérée sur toutes les cellules de la phase précédente, et dépendant du temps _(ni+1(t, a = 0) =

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 21

Z0

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+8

Ki(t, á)ni(t, á)dá) pour inclure un contrôle synchronisant extérieur.

D'autres représentations sont possibles; en particulier dans le cas de la moelle osseuse hématopoïétique on utilise souvent non pas des EDP, mais des équations différentielles à retard.

-- Vision macroscopique : description phénoménologique de la croissance tissulaire, i.e., sans s'occuper des mécanismes biochimiques sous-jacents, mais en privilégiant (en physicien Plutôt qu'en chimiste) une représentation ajustée d'aussi près que possible à des mesures expérimentales de croissance tissulaire.

On utilisera pour ce type de représentation des modèles de dynamique des population, EDO ou EDP structurées en espace, avec par exemple avec échanges entre cellules quies-centes et cellules proliférantes, mais en général sans représentation détaillée du cycle de division cellulaire.

Par exemple pour la croissance tumorale, parmi les premiers modèles proposés, à une

dx

variable, on peut citer les modèles exponentiels simple : = Kx, ou, lorsqu'on veut

dt

représenter une croissance bornée, plus réaliste : exponentiel borné vers +8

dx dx

alias de bertalanffy : = K(xmax - x) ; logistique : = K(xmax - x) ; ou encore de

dt dt

).

dx = Kxln( x

Gompertz : dt x - xmax

2.2.2 contrôle de la croissance cellulaire et tissulaire :

-- Stimulation ou inhibition d'une variable biochimique par des facteurs endogènes : par exemple facteurs de croissance et synthèse de la cycline D, induisant la progression d'une cellule dans la phase G1.

-- Modification d'un taux de transition de phase ou d'un de taux de mort dans la phase : par des facteurs physiologiques tels que les variations de l'horloge circadienne venant directement (gènes Bmal1, Wee1, Cdk1 et transitionG2/M) ou indirectement ( axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, cortisol et transition G1/S) inhiber des transitions de phases, ou encore par des médicament (cytotoxiques) bloquant les transitions de phases, soit directement (inhibiteurs de Cdk, poisons du fuseau mitotique), soit indirectement ( lésions de l'ADN induisant l'activité de la protéine p53 avec blocage des transitions G1/S et G2/M et déclenchement secondaire de l'apoptose ( mort cellulaire programmée). Le taux de croissance de la population en est indirectement affecté.

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 22

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-- Modification directe d'un taux de croissance d'une population : vision macroscopique, plus phénoménologique, du contrôle par l'adjonction dans une équation décrivant globalement la dynamique de la population d'un terme ne dépendant que d'une variable externe (concentration en médicament), par exemple. Dans le modèle de Gom-

x pertz on remplace Klm xmax

x par Klm xmax

f(M) en facteur de x, si f(M) représente

l'effet du médicament sur le taux instantané de mort dans la population. 2.2.3 Intérêt de la modélisation

Ces modèles permettent :

· D'expliquer et prédire la dynamique cellulaire et tissulaire normale dans les tissus à renouvellement rapide, en particulier dans ses rapports avec l'horloge circadienne moléculaire.

· De comprendre qualitativement et quantitativement ses dérégulations pathologiques

· D'intervenir pour rétablir une dynamique physiologique par une commande pharmacologique de la croissance tissulaire : donner un cadre théorique à la thérapeutique des maladies prolifératives (cancer, maladies inflammatoires) et à leur optimisation.

2.3 Rôle des acides dans le cancer

2.3.1 Cause directe du cancer

Le lauréat du prix Nobel, le Dr Otto Warburg H, a consacré sa vie à l'étude et à la cause du cancer. Dr Warburg était directeur de l'institut Kaiser Wilhelm (aujourd'hui Institut Max Planck) pour la physiologie cellulaire à Berlin.

Otto Heinrich Warburg, né le 8 Octobre 1883 à Fribourg-en-Brisgau (Bade-Wurtemberg), mort à Berlin, était un médecin, physiologiste et biochimiste allemand. Docteur en chimie et docteur en médecine, il fut lauréat du prix Nobel physiologie et médecine pour sa découverte de processus-clés de la respiration cellulaire et de différents systèmes enzymatiques. Ayant démontré que les cellules cancéreuses changent leur métabolisme pour passer à un métabolisme anaérobie il a formulé l'hypothèse, non confirmée, que le cancer ne peut pas se développer dans un milieu riche en oxygène. Parmi ses étudiants, le plus illustre est Hans Adolf Krebs, prix Nobel lui aussi en 1953.

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 23

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Le Dr Warburg a été l'un des éminents physiologistes du 20ème siècle, et il a découvert que la cause du cancer est une acidité trop importante dans le corps, signifiant que le pH dans le corps est en dessous du niveau normal de 7,365, qui constitue un état «acide». Warburg a étudié le métabolisme des tumeurs et la respiration des cellules et a découvert que les cellules cancéreuses persistent et prospèrent dans un pH plus faible, à 6.0, à cause de la production d'acide lactique et d'une concentration élevée en CO2. Il croyait fermement qu'il y avait une relation directe entre le pH et l'oxygène. Un pH plus élevé, qui est alcalin, signifie qu'il y a une concentration plus élevée en molécules d'oxygène, tandis qu'un pH plus faible, qui est acide, signifie qu'il y a une concentration plus faible d'oxygène et c'est cette même oxygène qui est nécessaire pour garder des cellules saines.

En 1931, il a été lauréat du prix Nobel de physiologie ou médecine pour cette importante découverte sur la cause du cancer. Il a déclaré : «les tissus cancéreux sont acides, alors que les tissus sains sont alcalins. L'eau se divise en ions H⁺ et OH^-,s'il y a un excès d'H⁺, c'est acide; s'il y a un excès d'OH^-, alors c'est alcalin.»

Dans son ouvrage le métabolisme des tumeurs, il a prouvé que « toutes les formes de cancer sont caractérisées par deux conditions de base : l'acidose et l'hypoxie. Le manque d'oxygène et l'acidose sont les deux faces d'une même pièce : si vous en avez une, vous avez l'autre.» «Toutes les cellules normales ont un besoin absolu d'oxygène, mais les cellules cancéreuses peuvent vivre sans oxygène, c'est une règle sans exception. Privez une cellule de 35% de son oxygène pendant 48 heures, elle pourra devenir cancéreuse.»

Le Dr Warburg a clairement démontré que la première cause du cancer est un manque d'oxygène, ce qui crée un état acide dans le corps humain. Le Dr Warburg a découvert que les cellules cancéreuses sont anaérobies et ne peuvent pas survivre en présence de niveaux élevés d'oxygène, que l'on trouve dans un état alcalin.

2.3.2 L'action du PH sur le développement du cancer

D'après les recherches du Dr. Enderlein, une guérison totale de maladies chroniques, ne peut arriver que lorsque le sang est ramené à un pH normal, légèrement alcalin.

Etant donné que nous sommes faits à 60-70% d'eau, le niveau du pH a des effets très profonds sur la chimie du corps, la santé et les maladies. Tous les mécanismes régulateurs (respiration, circulation, digestion, production hormonale) ont pour but d'équilibrer le pH, en débarrassant le

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 24

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corps et les tissus des résidus acides sans endommager les cellules vivantes. Si le pH dévie, trop acide ou trop alcalin, les cellules s'empoisonnent avec leurs propres déchets toxiques et meurent. Comme les pluies acides sur une forêt et des déchets alcalins dans un lac, un pH déséquilibré peut interrompre les activités et fonctionnements cellulaires, comme les battements de coeur et les étincelles entre les neurones du cerveau.

La cause du cancer est liée à deux facteurs qui sont toujours présents lors d'un cancer, le pH acide et le manque d'oxygène.

En apprenant à manipuler ces deux facteurs qui seraient la cause du cancer, on peut réduire ou inverser le processus du cancer. Rappelons-nous que le pH est un nombre exponentiel de 10; donc une petite différence dans le pH se traduit en grosse différence dans le nombre d'ions OH^-. En d'autres mots, un sang avec un pH de 7.45 contient 64.5% plus d'oxygène qu'un sang donc le pH est 7.3. Le cancer a besoin d'un environnement acide/pauvre en oxygène pour survivre et se développer. Les patients en phase terminale d'un cancer sont environ 1000 fois plus acides qu'ils ne devraient l'être. Cela veut dire un niveau d'oxygène dangereusement critique au niveau cellulaire. En l'absence d'oxygène, le glucose fermente et devient acide lactique. Cela baisse le pH des cellules. Le pH des urines et de la salive des patients en phase terminale de cancer se situe très souvent entre 4.0 et 5.5. Quand le cancer se transforme en métastases, le pH chute davantage. Nos corps ne peuvent pas lutter contre la maladie si le pH n'est pas proprement équilibré. En d'autres termes, c'est «alcalinise ou meurt».

2.4 Modèle utilisé pour le mémoire

Le métabolisme énergétique altéré est une caractéristique quasi universelle des tumeurs cancéreuses solides. il est apparu ces dernières années comme une caractéristique phénotypique possible et une avenue pour de nouvelles stratégies de traitement . Le principe du métabolisme altéré dans les tumeurs remonte à l'oeuvre séminale d'Otto Warburg . Il a observé que les carcinomes chez le rat et chez l'homme subissaient un métabolisme du glucose, non pas par phosphorylation oxydative comme dans les cellules normales, mais principalement par glycolyse, voie extra mitochondriale tronquée produisant de l'acide lactique comme sous-produit et généralement réservée aux conditions d'hypoxie. Bien que de nombreuses cellules tumorales soient sujettes à une hypoxie chronique ou transitoire due à un encombrement et à un système vasculaire défectueux, Warburg a noté que les tumeurs maintenaient la voie glycolytique même

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 25

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avec suffisamment d'oxygène. Pour la phosphorylation oxydative, indiquant que le passage métabolique de la phosphorylation oxydative à la glycolyse maintenant appelé effet Warburg, ou phénotype glycolytique était un changement fondamental du métabolisme de la tumeur (Warburg 1956). Les décennies qui ont suivi ont confirmé les observations de Warburg. Le phénotype glycolytique est suffisamment répandu, par exemple, pour le succès de l'imagerie par tomographie à émission de positrons au 18 fluoro-2-désoxyglucose (FDG-PET), qui exploite le taux considérablement accru d'absorption du glucose présenté par les tumeurs exprimant le phénotype glycolytique. Les facteurs sous-jacents de l'effet Warburg restent toutefois en grande partie mystérieux, car ils entrainent une baisse significative du rendement absolu en ATP par molécule de glucose par rapport à la voie d'oxydation normale et génèrent une charge toxique en acide lactique. La glycolyse découplée de la respiration peut éventuellement permettre aux cellules tumorales d'optimiser leurs voies cataboliques et anaboliques pour la biosynthèse rapide requise par un programme de croissance intensive. Alternativement, ou peut-être en complément, en acquérant une résistance à l'acidification du microenvironnement, les cellules tumorales exprimant le phénotype glycolytique peuvent acquérir un avantage sélectif par rapport aux cellules saines voisines sensibles à l'acide, qui leur permet d'envahir le microenvironnement.

L'hypothèse d'une invasion à médiation acide, est motivée par le fait de considérer une tumeur comme une espèce invasive, soumise à des pressions sélectives de plus en plus sévères et à une évolution somatique au sein du microenvironnement d'une population en bonne santé; par conséquent , il est sujet à une représentation mathématique en tant que système de réaction-diffusion à l'échelle du tissu. Alors que de nombreux modèles mathématiques ont été développé pour explorer les relations entre invasion tumorale, tissu-acide, métabolisme cellulaire et exigences énergétiques, Gatenby et Gawlinski ont été les premiers émettre hypothèse d'invasion à médiation acide dans un cadre réaction-diffusion .

En partant du principe que les tumeurs considérées exprimaient déjà l'effet Warburg, les auteurs ont isolé les conséquences du phénotype glycolytique sur l'invasion à l'interface entre la tumeur en croissance et le tissu sain environnant. Le système d'équations aux dérivées partielles non linéaires qui en résulte est décrit en détail dans Gatenby et Gawlinski (1996). Toutefois, par souci de commodité, nous reproduisons les équations ici, U(x,T) indiquant la densité de cellules saines (fonction de la variable spatiale x en unités de centimètres et le temps T, mesuré en secondes) V(x,T) la densité des cellules tumorales et W(x,T) la concentration d'acide

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 26

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lactique extracellulaire dépassant les concentrations normales d'acide tissulaire. Les équations de Gatenby-Gawlinski (Gatenby-Gawlinski, 1996 ) sont les suivantes :

? ??????? ???????	?U ?T ?V ?T		U = ñ1U(1 - ) - ä1UW(1) K1 V ? U ) ?V = ñ2V (1 - ) + ?X [Ä2(1 - ?X ](2) K2 K1	(2.2)
	?W		?^2W = ñ3V - ä3W + Ä3 ?X2 (3)
	?T

L'indice «1» représente ici l'association des paramètres avec les cellules saines, «2» avec les cellules tumorales et «3» avec un excès d'acide lactique extracellulaire. Les constantes K1,2 représentent les capacités porteuses des tissus, ä1 le taux de mort cellulaire saine induite par l'acide, ä3 le taux de clairance de l'acide en excès par tamponnement et évacuation vasculaire, ñ1,2 les taux de prolifération cellulaire, ñ3 le taux de production d'acide en excès par les cellules tumorales, Ä2 le coefficient de diffusion en espace libre des cellules tumorales et Ä3 le coefficient de diffusion chimique de l'excès d'acide. Une caractéristique clé de ce modèle est le terme de diffusion tumorale à densité limitée dans l'équation. (2), l'idée étant qu'un tissu sain fonctionnant à sa pleine capacité portante agira patiemment contre nous- mêmes, sans qu'il soit réduit, dans Gatenby et Gawlinski (1996), solution numérique des équations (1) à (3) du système 2.2 ont capturé deux types de comportement : l'invasion par une tumeur hétérogène composée de cellules saines et malignes, et l'invasion par une tumeur homogène tuant toutes les cellules saines derrière son bord d'attaque. En outre les tumeurs suffisamment agressives, les auteurs ont prédit l'ouverture d'un écart interstitiel entre les cellules malignes en progression et les cellules saines en régression, comportement qui n'avait pas été signalé auparavant, avant de détecter des lacunes dans les échantillons de tête et de cou fixés et congelés instantanément de carcinomes à cellules squameuses humaines. cette prédiction et la détection subséquente de l'écart interstitiel ont été reconnues comme une illustration élégante des avantages d'une approche hybride mathématique et expérimentale de l'étude du cancer [20]. cet écart pourrait peut-être avoir un potentiel diagnostique potentiel tumeurs agréssives.

Le modèle de Gatenby-Gawlinski est l'un des nombreus études suggérant que l'acidité pourrait jouer un rôle important dans la progression tumorale [21]. si cela est vrai, cela pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques. L'un de ces traitement en cours de développement, la thérapie tampon, était motivé par les conclusions de la modélisation de Gatenby et Gawlinski [22] et visait à priver une tumeur en développement de son avantage sélectif en neutralisant le

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 27

pH du microenvironnement F23].

2.5 Description de l'instabilité de Turing

Est-il possible de trouver une règle générale pouvant expliquer la diversité des motifs observés dans la nature? pourquoi les Zèbres ont-ils des rayures et les lépards des taches? pour un mathématicien, il est très intéressant de pouvoir regrouper, sous un seul cocept, plusieurs problèmes qui nous semblent, à première vue, totalement sans lien. En 1952, Alan Turing publia son célèbre article «The chemical Basis of Morphogenesis» dans lequel il avance une idée orignale : la morphogenèse serait causée par la perte de stabilité, due à la diffusion, d'une position d'équilibre de réactants chimiques. En d'autres termes, des équations de réaction-diffusion pouraient modéliser un pelage tacheté, rayé ou bien plus complexe encore. Bien que les biologistes n'aient actuellement pas la tecnologie nécessaire pour confirmer l'hypothèse de Alan Turing, certains motifs obtenus grâce aux modélisations sont si proches de la réalité que cette hypothèse semble être une explications les plus prometteuses.

FIGURE 2.1 - differents motifs que nous pouvons retrouver dans la nature [24]

2.5.1 Problématique

Bien que nous puissions étendre la notion de formation de motifs sur un espace en 2D, comme les taches sur la peau d'un léopard, ou en 3D, comme la forme de la tête d'une echinacea, seule l'équation de réation-diffusion en 1D sera présentée afin de rendre les explications plus intuitives. Mais dans quel contexte biologique une simple «ligne» espace en 1D. Peut-elle engendrer des motifs intéressants? la réponse réside dans le développement de la coquille d'un mollusque!

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Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 28

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Aussi surprenant que cela puisse paraître, Hans Meinhardt, chercheur à l'Institut Max Planck pour le développement en biologie, a entièrement consacré à ces petits invertébrés son livre The Algorithmic Beauty of Sea Shells [25] dans lequel il s'intéresse à la diversité fulgurante des motifs engendrés par ceux-ci. Lorsque le mollusque agrandit sa coquille, une rangée de cellules ajoute une fine ligne de matière au rebord du coquillage et, au même moment, dépose des pigments à certains endroits sur cette nouvelle ligne de matière. L'hypothèse est que le taux de concentration d'une substance chimique quelconque, présente dans cette rangée de cellules, déterminerait la quantité ou l'intensité des pigments déposés sur la bordure de la coquille. En d'autres termes, si la concentration de la subtance chimique n'est pas uniforme tout le long de la ligne de la diffusion de celle-ci à travers les parois cellulaires. Donc, en étudiant les variations des concentrations des subtanceces responsables de la pigmentation des coquillages dans l'espace et dans le temps, il nous serait possible de reproduire les motifs observés sur les coquillages. c'est ce que Hans Meinhardt a entrepris de décrire grâce aux équations de réaction-diffusion. Intuitivement, nous savons maintenant que la concentration d'une subtance chimique u(x,t) dépend de deux choses : de la positon x, et du temps t. (Si nous avion été dans une espace en 2D ou 3D, x aurait été un vecteur, mais en 1D x est un scalaire). Il est donc naturel que l'équation de réaction-diffusion associée contienne des dérivées partielles représentant la variation des concentrations dans l'espace (x) et dans le temps (t). Les équations de réaction-diffusion sont de la forme:

8u(x, t) 8t

8^2u(x, t) = f(u(x, t)) + Du (2.3) 8x^2

où D_u est la constante de diffusion. Certains d'entre vous auront peut-être reconnu la forme de l'équation de la diffusion de la chaleur. Or, avant de nous attarder sur les aspects mathématiques des termes de réaction et de diffusion, nous resterons dans les explications intuitives de la théorie d'Alan Turing. Cela nous permettra ainsi de renforcer notre compréhension de base sur l'importance du rôle de la diffusion dans la formation des motifs.

Mais quel est le lien entre les équation de réaction-diffusion et la formation de motifs? Dans son article «The Chemical Basis of Morphogenesis » publié en 1952, Alan Turing proposa une idée brillante. Selon lui, la formation d'un motif hétérogène et stable dans le temps peut se produire si, en l'absence de diffusion, la concentration des substances chimiques est stable, mais qu'à l'ajout du phénomène de la diffusion, il y a perte d'équilibre de cette position de stabilité. C'est ce que nous appelons l'instabilité de Turing. Imaginons un désert initialement complètement

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 29

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plat, à un état stable, lorsque le vent se met à souffler, les petits grains de sable «diffuseront» et s'aggloméreront là où il y a de petites irrégularités jusqu'à la formation de dunes. Un motif est alors créé. Cette idée est bien intrigante puisque le concept de diffusion est normalement pour nous un synonyme d'homogénéité. En effet, lorsque vous submergez votre sachet de thé dans l'eau bouillante, vous n'obtiendrez pas des taches de thé partout dans votre tasse, mais bien un mélange homogène après un certain temps. Alors comment est-il possible d'obtenir la formation d'un motif? Regardons ensemble le comportement d'un système typique d'équations de réaction diffusion comprenant un activateur et un inhibiteur. Il sera donc question de deux substances qui interagissent et influencent mutuellement leur production.

Mise en situation : L'idée derrière les systèmes d'activation-inhibition est que l'activateur est auto-catalytique, c'est-à-dire qu'il encourage sa propre production, et permet aussi la production d'un inhibiteur. Or, le rôle principal de l'inhibiteur est de ralentir la production de l'activa-teur (voir figure). Parmi toutes mes lectures, c'est probablement l'image donnée par J.D. Murray dans son livre Mathematical Biology [26] qui m'a le plus aidée à comprendre le phénomène. Imaginons un champ où la végétation est très sèche et qui abrite d'innombrables sauterelles. Supposons que ces insectes produisent énormément d'humidité en transpirant lorsqu'elles ont très chaud. Si une personne allume un feu dans le champ, les flammes vont évidemment se propager. Ici, les sauterelles joueront le rôle de l'inhibiteur et les flammes représenteront l'ac-tivateur. S'il n'y avait pas d'humidité, les flammes se propageraient sur toute la surface et il n'en résulterait rien d'autre qu'un champ totalement brûlé. Par contre, supposons que les

FIGURE 2.2 - Interactions entre un activateur et un inhibiteur [24]

flammes réchauffent les sauterelles qui, à leur tour, produisent suffisamment d'humidité pour protéger la végétation des brûlure. Un motif peut alors être créé de la façon suivante. Le feu commence à se répandre avec un coefficient de diffusion Df. Lorsque les sauterelles sentent le

Chapitre II : Analyse mathématique et méthodologie 30

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front de flammes approcher, elles s'enfuient avec un coefficient de diffusion D_s. Evidemment, les sauterelles doivent s'enfuir plus rapidement que les flammes ne se propagent (D_s»Df). Les insectes se mettent alors à transpirer et l'humidité qui en résulte empêche le feu de brûler la végétation imbibée d'eau. Les flammes sont alors confinées dans un domaine fermé qui dépend des coefficients de diffusion de l'activateur (le feu) et de l'inhibiteur (les insectes). Supposons maintenant qu'il n'y ait pas seulement un point de départ pour notre feu, mais bien plusieurs points choisis de façon aléatoire. En répétant l'idée précédente, nous pouvons facilement imaginer que les parties brûlées du champ formeront un motif tacheté (non homogène) puisque les sauterelles produiront de l'humidité entre les différents feux.

CHAPITRE TROIS

RESULTATS ET DISCUSSION

Lorsque le taux de croissance d'une ou de plusieurs espèces décroit tandis que le taux de croissance des autres espèces croit, on dit qu'on est en présence de prédation, c'est simplement la consommation par un prédateur d'une proie qui était vivante quand le prédateur la attaquée. Dans ce travail, nous étudions ce dernier type d'interaction. Entre cellules saines, cellules cancéreuses et la concentration en acide lactique de l'organisme

3.1 Modèle mathematique modifié de Gatenby et Gawlinski

Nous considérons un système biologique de trois espèces composé de deux espèces concurrentes, la troisième espèce servant de prédateur à l'une des espèces et d'hôte à l'autre. Récemment, Gupta et Gakkhar [27] ont proposé un modèle de chaîne alimentaire à trois espèces intégrant la prédation, la compétition et le commensalisme. Les espèces W et U sont en concurrence et on suppose que, du fait de la concurrence, le taux de croissance de l'espèce est uniquement affecté. En particulier, nous considérons le modèle de Gatenby et Gawlinski [28] :

U

= ñ1U(1 - ) - ä1UV

K1

V ? U= ñ2V (1 -_K2) + ?X ^[02(1 -K1)?X ]

= ñ3V - ä3W + 03 ?X2

?²W

(3.1)

{

?U

?T

?V

?T

?W

?T

Dans ces équations les constantes sont défini précédemment. Il s'agit d'une situation typique souvent observée dans la nature dans divers chaîne alimentaires. Un diagramme schématique de ce type de modèle de chaîne alimentaire est présenté à la Fig 3.1 .

Le tableau 3.1 montre les dimensions des paramètres de l'équation 3.1.

posons u =

ñ2 r2 = ñ1

ä1,2ñ3k2 , d1,2 = c = ñ1ä3

ä3 ñ1

02 et D = 03

U ,

v =

k1

ä3W t =ñ1T et x = ( ñ1 )¹/²T

a1,2 = á1,2,

ñ3k2 03

V ,

w =

k2

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Chapitre III: Résultats et discussion 32

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FIGURE 3.1 - diagramme schématique du système 3.1

TABLE 3.1 - Dimensions des paramètres de l'équation 3.1

Chapitre III : Résultats et discussion 33

le système 3.1 devient :

{

ut = u(1 - u - a2v) - d1uw

(3.2)

vt = r2v(1 - v - a1u) - d2vw + D[(1 - u)v_x]_x wt = c(v - w) + wxx

En changeant la forme de la diffusion on obtient :

= u(1 - u - a2v) - d1uw + D1 5² u = r2v(1 - v - a1u) - d2vw + D2 5² v = c(v - w) + D3 5² w

(3.3)

{

Ou

Ot

Ov

Ot

Ow

Ot

où D1 > 0 ; D2 > 0 ; D3 > 0 sont les coefficients de diffusion des espèces u, v et w, respecti-

O2 O2

vement, et 5² = OX2 + OY 2 est l'opérateur laplacien et u et v les variables d'espace. Nous

étudions l'effet de la diffusion spatiale en supposant que les conditions initiales sont positives

W(-^?x , 0) > 0, V (-^?x , 0) > 0, U(-^? x , 0) > 0avec-^? x (x, y) ? S2 (3.4)

avec conditions aux limites de flux nul

A conditions limites homogènes de Neumann

Ou = Ox

Ov = Ox

Ow Ox

= 0 sur OS2, t > 0. (3.5)

= F(u, v, w)

= G(u, v, w)

= H(u, v, w)

(3.6)

{

du

dt

dv

dt

dw

dt

Ici, S2 est le domaine à deux dimensions et x est le vecteur normal des unités extérieures de la frontière S2. Les conditions aux limites correspondent à un flux nul à travers la frontière qui implique que les espèces dans S2 ne peuvent pas sortir du domaine S2 et qu'une espèce extérieure ne peut pas entrer dans le domaine S2.

3.2 Dynamique non linéaire du modèle modifié de Gatenby et Gaw-linski

Le modèle non diffusif peut être écrit sous la forme suivante :

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Chapitre III : Résultats et discussion 34

avec

{

A0 =

? ? ? ? ?

Fu Fv Fw Gu Gv Gw Hu Hv Hw

? ?? ? ? E*

F(u, v, w) = u(1 - u - a2v) - d1uw

G(u, v, w) = r2v(1 - v - a1u) - d2vw (3.7)
H(u, v, w) = c(v - w)

dans cette section, les résultats concernant l'existence, l'unicité et la délimitation de la solution du système( 3.6 )sont présentés. les fonctions d'interaction U,V et W sont continues et ont des dérivées partielles continues dans l'espace d'états . En conséquence du théorème de Nagumo, la solution du système avec des conditions initiales non négatives existe et est unique Gupta et Gakkhar ([27]) ont prouvés que la solution du système( 3.6 )est uniformément bornée. en prenant

(3.8)

{ F(u, v, w) = 0

G(u, v, w) = 0
H(u, v, w) = 0

On obtient les points d' équilibres E0 = (0, 0, 0) et E1 = (1, 0, 0) qui sont linéairement instable si a1 > 0 et stable si a1 < 0 et E3 = (0, 1/(1 + d2/r2), 1/(1 + d2/r2)) est linéairement instable si 0 < d1 < (1+d2/r2)-a2 et stable si d1 > (1+d2/r2)-a2 ainsi qu'un point d'équilibre intérieur E^* = (u^*, v^*, w^*) = (1 - (a2 + d1)v, v, v) avec v = (1 - a1)(1 - a1a2 + d2/r2 - a1d1) qui est linéairement instable si :

d1 > (1 + d2/r2) - a2et stable si 0 < d1 < (1 + d2/r2) - a2

Du point de vue biologique, nous examinons uniquement la formation de motifs pour le modèle 3.3 autour du point intérieur E^* en supposant que u^* > 0, v^* > 0 et w^* > 0. La matrice jacobienne A0 du système 3.7 correspond à E^* comme

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Chapitre III : Résultats et discussion 35

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????????????? ?

?

?????????????? (

₍?F

₍?G

(^?H)^* = 0 a31 = 0;(^?H)^*_E = cw^* a32 = cw^* > 0

(^?H)E* = -cw^* a33 = -cw^* < 0

?F)* = --u^* a₁1 = --u^* < 0; (^OF)^* = --a2u^* a12 = -a2u^* < 0

?V )^*_E = -r2v^* = a22 = -r2v^* < 0; (?G

?w)*E = -d1u^* = a13 = -d1u^* < 0; (?G ?u )^*_E = -r2a1v^* = a21 = -r2a1v^* < 0

?w

?u ^E âv

?u ^E ?v ?w)*E = -d2v^* = a13 = -d2v^* < 0 (3.9)

l'équation caractéristique de la matrice jacobienne est :

?

??????

??????

avec

ë3 + í2(0)ë² + í1(0)ë + í0(0) = 0 (3.10)

í2(0) = -(a11 + a22) = -(-u^* - r2v^*)

í1(0) = a11a22 - a12a21 - a23a32 = v^*(r2u^* - a1a2r2u^* + d2cv^*) í0(0) = a32(a11a23 - a13a21) = cw^*u^*v^*(d2 - d1r2a1)

Selon les critères de Routh-Hurwitz, le point d'équilibre intérieur du système 3.3 est stable

si :

íi(0) > 0 pour i = 0, 1, 2 et í1(0)í2(0) - í0(0) > 0 (3.11)

L'existence de la bifurcation de Hopf, de la bifurcation de Hopf généralisée, de la bifurcation de Bogdanov-Takens, etc est possible à condition que í1(0)í2(0) - í0(0) = 0. Veuillez noter que í0(0) > 0 est toujours valable.

3.3 Etude de la stabilité linéaire et bifurcation

Dans cette section, nous analysons la stabilité linéaire du système complet (3.3 )et trouvons la condition de l'instabilité de Turing (dans laquelle l'état d'équilibre constant perd sa stabilité en raison de l'effet de diffusion et l'apparition de la structure de Turing ). Nous linéarisons le système( 3.3) autour de l'état stationnaire pour les petites fluctuations dépendant de l'espace et du temps et développons les variables U, V et W dans l'espace de Fourier de la manière suivante :

? ?????? ??????

W(~x, t) w^* + Äw(~x, t) V (~x, t) v^* + Äv(~x, t) U(~x, t) u^* + Äu(~x, t)

(3.12)

Chapitre III : Résultats et discussion 36

avec

{

|Äw(~x, t)| << w* |Äv(x, t)| << v* |Äu(x, t)| << u*

(3.13)

Les perturbations Äw(x, t) ; Äv(x, t) et Äu(x, t) dépendent de l'espace et du temps et ont la forme suivante :

{ Äw(x, t) = Cwe^ëe^i~kx Äv(x, t) = Cve^ëe^i~k~x Äu(x, t) = Cue^ëe^i~k~

(3.14)

où C_w, C_vetC_u sont des constantes. x~ est le vecteur spatial, k est le vecteur de nombre d'onde avec k = |^~k|, ë est la fréquence des ondes et i est la notation complexe standard. En substituant les relations3.12 en (3.3 )et en négligeant les termes d'ordre supérieur, nous avons les équations suivantes :

{	?Äu			= a11Äu + a12Äv + a13Äw + D1V^2Äu = a21Äu + a22Äv + a23ÄW + D2V^2Äv
	?t ?Äv				(3.15)
	?t
	?Äw			= a31Äu + a32Äv + a33ÄW + D3V^2Äw
	?t

En utilisant la forme spécifique de l'équation 3.14 on obtient l'équation caractéristique du

système 3.1 : |Ak - ëI| = 0 avec Ak = A0 - K^2D Où D1 0 ? D= ? ? ? ? 0 D2 0 0

0 0 D3 1

qui est la matrice de diffusion. Le polynôme caractéristique de la matrice Aks'écrit

ë3 + í2(k)ë² + í1(k)ë + í0(k) = 0 (3.16)

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Chapitre III: Résultats et discussion 37

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avec ? ???????????? ? ?????????????

u2(k) = (D1 + D2 + D3)k^2+ u2 u1(k) = (D1D2 + D1D3 + D2D3)k^4- (D1(a22a33) + D2(a11a33) + D3(a11a22))k^2+u1(0) u0(k) = D1D2D3k^6- (D1D2a33 + D1D3a22 + D2D3a11)k^4+ [D1(a22a33 - a23a32) +D2(a11a33 - a13a31) + D3(a11a22 - a12a21)]k^2+ u0(0)

(3.17)

Avec _aij et ui(0) définit comme précédemment

Selon les critères les critères de Routh-Hurwitz pour la stabilité du système 3.3 on a :

ui(k) > 0 pour i = 0,1,3 = u1(k) > 0;u2(k) > 0;u3(k) > 0 (3.18)

Avec u1(k)u2(k) - u0(k) > 0 pour tout k

La violation de l'une des conditions ci-dessus données en 3.18 (au moins pour un k) induit une instabilité induite par la diffusion (R_e(ëk) > 0).

3.4 Instabilité de Turing

L'instabilité induite par la diffusion est appelée instabilité de Turing si le point d'équilibre intérieur du système local (sans diffusion) est stable, mais il devient instable en présence de diffusion. En d'autres termes, l'instabilité de Turing se produit pour le système 3.3 si toutes les conditions données par l'inégalité 3.11 sont valides, mais qu'au moins une des conditions de l'inégalité 3.18 est violée, c'est-à-dire. R_e(ëk) < 0 pour k = 0 et R_e(ëk) > 0 pour k =6 0.

Donc, pour étudier l'instabilité de Turing, il est nécessaire de localiser la région pour laquelle le système local devient asymptotiquement stable. Veuillez noter que les valeurs de u2(0) et de u1(0) peuvent prendre les valeurs positives avec un choix approprié des paramètres d, r2, d2, d1, a2et a1 , c'est-à-dire u2(0) et u1(0). sont conditionnellement positifs. Maintenant, la fonction u1(0)u2(0) - u0(0) peut être écrite de la manière suivante :

u1(0)u2(0) - u0(0) = -(a11 + a22)(a11a22 - a12a21 - a23a32) - a32(a11a23 - a13a21) = a22[-a11(a11 + a22) + a13a32] + a21[a12(a11 + a22) + a13a32] (3.19)

Sans perdre de généralité pour étudier l'instabilité de Turing, nous supposons toujours que a22 < 0. Notez également que pour le modèle de diffusion 3.3 , u2(k) > 0 si u2(0) > 0, k étant

Chapitre III : Résultats et discussion 38

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un nombre non négatif. Par conséquent, l'instabilité de Turing ne peut pas apparaître via í2(k). De même, puisque par notre hypothèse a22 < 0, nous avons í1(k) > 0 et a11 < 0, et k est un nombre non négatif. Maintenant, vérifions le signe de í0(k) > 0 et í1(k)í2(k) - í0(k) . Ce sont deux fonctions polynomiales cubiques dans k² et peuvent être écrites sous une forme générale :

P(k²) = P3(k²)³ + P2(k²)² + P1(k²) + P0 (3.20)

Les coefficients P0, P1, P2 et P3 sont donnés dans le tableau 3.2.

Maintenant, pour l'instabilité de Turing dans le système 3.3, nous devons avoir P(k²) < 0 pour au moins l'un de í0(k) ou de í1(k)í2(k) - í0(k) . Ce point de Turing minimum et les critères correspondants sont donnés par les relations suivantes :

?P ?k²

2

= 0 et 82k2 > 0 (3.21)

Un calcul simple donne

?P ?k²

= 0 k² = -P2 + ~P2² - 3P1P3 (3.22)

3P3

Où k² est un nombre non négatif, P3 > 0 pour les fonctions í0(k) et í1(k)í2(k) - í0(k) , puis, à partir de l'expression ci-dessus 3.22, on doit avoir soit

P2 < 0 ou P1 < 0 (3.23)

Le tableau 3.2 montre clairement que, pour étudier l'instabilité de Turing, il existe certaines relations internes nécessaires entre les coefficients de diffusion et la matrice jacobienne des composants du système local, telles que P1 < 0 ouP2 < 0. Pour les fonctions í0(k) et í1(k)í2(k)- í0(k) , le coefficient P2 > 0 est égal à a11 < 0, a22 < 0,a33 = 0 etD_i > 0(j = 1,2 et 3). Ainsi, le seul moyen possible pour l'instabilité de Turing est P1 < 0 pour au moins une fonction í0(k) ou í1(k)í2(k) - í0(k). Encore une fois, notez que la condition P1 < 0 n'est que la condition nécessaire à l'instabilité de Turing mais non suffisante. Considérons maintenant le coefficient P1 pour les deux fonctions í0(k) et í1(k)í2(k) - í0(k).

Comportement deP0 dans la fonction í0(k)

Pour le modèle 3.3,

P1|í0(k) = -D1a23a32 + D3(a11a22 - a12a21) (3.24)

Vu la relation 3.20, une condition nécessaire pour laquelle P1|í0(k) devient conditionnellement négative si

P1 < 0 = a11a22 - a12a21 < 0 (3.25)

Chapitre III : Résultats et discussion 39

TABLE 3.2 - Coefficients générales des fonctions v0(k) et v1(k)v2(k) - v0(k) La condition correspondante pour laquelle P1|v0(k) < 0 est

D3 > D1

a23a32 (3.26) a11a22 - a12a21

Comportement de P1dans la fonction v1(k)v2(k) - v0(k)

Considérons le coefficientP1 pour la fonction v1(k)v2(k)- v0(k) correspondant au modèle considéré 3.3

P1|í1(k)í2(k)-í0(k) = D1(a²22 - a12a21) + D2(a²11 - a12a21 - a23a32) + D3(a²11

+ a²₂₂ - a23a32) + 2(D1 + D2 + D3)a11a22 = (D2 + D3)a²11

+ (D1 + D3)a²22 - D3a23a32 + (2D1 + D2 + _2D3)a11a22 + D2v1(0) - D1a12a21 (3.27)

?P

Maintenant nous cherchons le second critère de 3.21, ?k2 = 6P3(k²)³ + 2P2(k²)², qui est positif

pour les fonctions v0(k) et v1(k)v2(k) - v0(k) , qui indique que à k² = k²_T cubes 3.20 a une

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Chapitre III : Résultats et discussion 40

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valeur minimale. Enfin, la condition pour laquelle P(k²_T) < 0 est possible si

2P₂³ - 9P1P2P3 - 2(P₂² - 3P1P3)³/² + 27P0P₃² < 0 car P(K²_T) < 0 (3.28)

Les relations 3.21 et 3.28 sont les conditions nécessaires et suffisantes pour l'instabilité. Les mécanismes mentionnés ci-dessus ne sont toujours pas suffisants pour construire l'instabilité de Turing il est bien connu que l'instabilié de Turing est possible lorsque la caractéristique Eq 3.17 a trois racines réelles (Im(ë) = 0 avec k =6 0) et l'une d'elles devient positive. La caractéristique Eq 3.17 a trois racines réelles si

[2(í2(k))³ - 9í2(k)í1(k) + 27í0(k)]² - 4[(í2(k))² - 3í1(k)]³ < 0 (3.29)

L'inégalité ci-dessus 3.29 est possible si

(í2(k))² - 3í1(k) > 0 (3.30)

La relation 3.29 peut être considérée comme une condition nécessaire à l'apparition de l'insta-bilité de Turing pour un modèle à trois espèces.

Lemme 1 : L'instabilité de Turing n'est pas possible pour le système 3.3 si (í2(k))²-3í1(k) < 0 . Considérant les valeurs propres réelles de l'équation caractéristique, l'instabilité de Turing se produit lorsque la valeur propre réelle passe par zéro et prend sa première valeur positive, et le mode critique correspondant pour l'instabilité de Turing est donné par

Im(ë(k)) = 0, R_e(ë(k)) = 0 k = kT =6 0. (3.31)

L'instabilité durable ne suffit pas à comprendre les structures des motifs dans un modèle prédateur - proie. Il existe plusieurs autres types d'instabilités, telles que l'instabilité de Hopf et l'instabilité des vagues. Le mélange de toutes ces instabilités peut également être présent ensemble. Nous supposons maintenant que l'équation cubique.3.17 a trois racines et elles se présentent sous la forme de è1, è2 #177; iè3. Par conséquent, à partir de l'équation cubique 3.17 nous avons

í2(k) = í0(k) = -(è1 + 2è2),í1(k) = è²₂ + è²₃ + 2è1è2, í0(k) = è1(è²₂ + è²₃) (3.32)

Dans les expressions de 3.32, on peut facilement constater que si seul í0 change son signe de positif à négatif pour k > 0, alors un ë(k) doit changer de signe de négatif à positif et correspond au seuil correspondant de l'instabilité de Turing. est è1 = 0, et donc í0(k) = 0 .

Chapitre III : Résultats et discussion 41

? ?? ??

?v ?t ?w ?t

= r2v(1 - v) - d2vw = c(v - w)

(3.37)

Lemme 2 : Avec la condition v0(k) < 0, le polynôme cubique 3.17 a au moins une racine réelle positive. Preuve : supposer

h(ë) = ë³ + v2(0)ë² + v1(0)ë + v0(0).. (3.33)

Considérons maintenant la fonctionv1(k)v1(k) - v0(k) et prend la forme suivante :

v1(k)v1(k) - v0(k) = -262[(61 + 62)² + 6²₃] (3.34)

D'après l'expression ci-dessus dans 3.34, il est clair que si seulement v1(k)v1(k)-v0(k) fait passer son signe de positif à négatif pour k > 0, alors le complexe ë(k) et son conjugué paire croise l'axe imaginaire de gauche à droite. Le seuil correspondant de l'instabilité de l'onde est 62 = 0, et par conséquent, v1(k)v1(k) - v0(k) = 0 . Lorsque ë est purement complexe (R_e(ë) = 0, Im(ë) =6 0), le mode critique est oscillatoire dans le temps et uniforme dans l'espace, de sorte que le mode critique représente une onde progressive et que l'instabilité de l'onde se produise. Le mode critique correspondant à l'instabilité de la vague est donné par

Im(ë(k)) = 0, R_e(ë(k)) = 0k = kW =6 0. (3.35)

L'instabilité du système de diffusion de réaction est appelée instabilité de Hopf si au moins une condition donnée par l'inéquation 3.9 est violée. C'est le cas d'une instabilité d'onde correspondant à k = 0, c'est-à-dire que l'espace est indépendant. Le mode critique pour l'instabilité de Hopf est donné par

Im(ë(k)) = 0, R_e(ë(k)) = 0k = 0. (3.36)

Un motif fixe apparaît en raison de l'absence de partie imaginaire de valeurs propres dans le cas de l'instabilité de Turing (pure). D'autre part, pour les instabilités de Hopf et d'ondes, il donne un schéma temporel dû à la présence d'une partie imaginaire non nulle de valeurs propres. Dans la présente enquête, nous supposons que les instabilités qui ne satisfont pas les conditions de Turing sont appelées instabilité non-Turing. L'instabilité non-Turing apparaît en cas de violation d'au moins une des conditions énumérées en 3.11. Pour identifier la nouvelle caractéristique du modèle à trois espèces, nous abordons maintenant les conditions d'instabilité dans le modèle 3.3 en l'absence d'une espèce. Supposons d'abord que l'espèce u soit absente ; alors, le système 3.6 devient

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Chapitre III: Résultats et discussion 42

Le modèle 3.37 est un modèle à deux espèces en présence d'une complexité de l'habitat avec une réponse fonctionnelle de Holling de type II. Déterminons les points d'équilibre

r2v(1 - v) - d2vw = 0

c(v - w) = 0

On a un point d'équilibre intérieur E^* = (v^*, w^*)

r2

r2 + d2

avec w^* = v^* =

? A = ?

-r2v^*-d2v^*cw^*-cw^*

? ?

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? A = ?

b11 b12 b21 b22

? ?

Rappelons maintenant pour le modèle à deux espèces en présence d'autodiffusion, les conditions de Turing sont

? ????????? ? ??????????

b11 + b22 < 0 b11b22 - b12b21 > 0 D3b11 + D2b22 > 0 D3b11 + D2b22 > 2[D2D3(b11b22 - b12b21)]^1/2

(3.38)

Il ressort clairement de la relation 3.38 que, pour l'instabilité de Turing dans le modèle prédateur-proie à deux espèces, les diagonales de la matrice jacobienne doivent être de signe opposé,Dj > 0,j = 2,3. En raison de l'absence de terme b22(= 0), la relation 3.38 et la relation 3.38 ne peuvent pas tenir simultanément. Par conséquent, le motif de Turing n'apparaît pas pour le système 3.37 en présence d'autodiffusion. De ce fait, seuls les motifs non-Turing existent dans le système réduit 3.37 en présence d'autodiffusion.

3.5 Résultats de simulation numérique

point d'équilibre E. Avec la condition limite de flux nul ?u ?v ?w

? ? ?

= = = 0 sur ,t > 0 où

x x x

est la limite du domaine et x la normale extérieure pour . Sans perte de généralité, on suppose

Nous simulons le modèle 3.3 dans certains domaines spatiaux bornés Ç R² en supposant des conditions aux limites à flux nul, c'est-à-dire l'absence d'entrée externe. Nous simulons le modèle 3.6 pour tous (u, v)c [0, L] x [0, L] avec des conditions initiales positives autour du

Chapitre III: Résultats et discussion 43

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?Ù ? C² . Pour résoudre le système 3.6, nous transformons le modèle continu en un modèle de dimension finie, c'est-à-dire que nous discrétisons le modèle à la fois dans le temps et dans l'espace. Nous avons utilisé la méthode de Runge-Kutta d'ordre quatre et utilisé des conditions initiales aléatoires autour de l'état d'équilibre. Nous étudions ledit modèle 3.6 en prenant r2 et c comme paramètre de contrôle. Veuillez noter que le paramètre non dimensionnel r2 est le rapport du taux de croissance de l'espèce u à v et que c est le rapport du taux de croissance de l'espèce w au taux de croissance de l'espèce u. Depuis le taux de croissance et le taux de mortalité d'une espèce sont des composants cruciaux pour un système prédateur - proie, donc r2 et c sont des paramètres biologiques très importants. Nous avons fixé les autres paramètres locaux comme d1 = 10; d2 = 9; a1 = 12; a2 = 6 et les paramètres de diffusion sont définis comme D1 = 10^-5;D2 = 5 × 10^-6; D3 = 1.5 × 10^-3;

3.5.1 Modèle non diffusif de Gatenby et Gawlinski

En fixant c = 1.5 et en prenant r2 = 1 nous obtenons le point d'équilibre intérieur (u,v,w) sous la forme ( 0,0330, 0,0604, 0,0604) et nous trouvons u0(0) = -0.0201, u1(0) = -0.0922; u2(0) = 0.0934 et u1(0)u2(0) - u0(0) = 0.0114 indiquant que, pour le choix de paramètre ci-dessus, le système 3.6 est instable.

La figure (3.2) présente la variation de la relation de dispersion et du Coefficient de dispersion en fonction de la fréquence du système (3.3) on constate que pour toutes les valeurs de k le critère de Routh-Hurwitz n'est pas respecté. Donc le système 3.3 est instable.

FIGURE 3.2 - Relation des coefficients de dispersion

valeurs des paramètres : r2 = 1; d1 = 10; d2 = 9; c = 1.5; d = 4*10-⁵; a1 = 12; a2 = 6; D1 = 10-⁵; D2 = 5 × 10-⁶;D3 = 1.5 × 10-³

Chapitre III: Résultats et discussion 44

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Examinons maintenant le modèle de diffusion du système (3.3) et traçons les coefficients de dispersion appropriés en fonction du nombre d'onde k sur la figure 3.2. Nous avons constaté que le coefficient de dispersion í0(k) < 0 pour certaines valeurs de k =6 0, ce qui indique que l'instabilité de Turing est possible. Si le jeu des paramètres satisfait les conditions de l'équation (3.28) pour la fonction í0(k)

3.5.2 Modèle diffusif de Gatenby et Gawlinski

Dans cette section, nous présentons les preuves de la formation de modèles de Turing du système 3.3. Pour simplifier notre étude, nous supposons que l'instabilité qui ne satisfait pas les conditions d'instabilité de Turing est appelée instabilité non-Turing et que les modèles correspondants sont nommés comme modèles non-Turing. Le modèle non-Turing se produit via l'instabilité de Hopf.

La figure 3.3 représente variation du coefficient de dispersion [y0(k)] pour différentes valeurs de r2(taux de croissance des cellules tumorales) en fonction du nombre d'onde plane. Nous constatons qu'on a trois zones : Une première zone ou le système est instable.

Une deuxième zone correspondante à une zone de transition entre système stable et instable pour une valeur proche de k = 30.

Une troisième zone qui une zone de stabilité du système.

FIGURE 3.3 - Relation des coefficients de dispersion pour différentes valeurs de r2

valeurs des paramètres :d1 = 10;d2 = 9;c = 1.5;d = 4 x 10-⁵;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 x 10-⁶;D3 = 1.5 x 10-³

Chapitre III: Résultats et discussion 45

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L'étude de l'influence de c (taux de croissance de l'acide) sur la stabilité du système sont représenté par les figures (3.4) et (3.5). Ces figures représentent la variation des coefficients de dispersion [v0(k) et v1(k)v1(k) - v0(k)] en fonction de l'onde plane. Pour la figure (3.4) nous constatons que, lorsque c est faible le système est instable, et par conséquent nous distinguons deux zones de stabilité-instabilité pour des valeurs très grandes de c. Par contre la figure 3.5 montre que pour les mêmes valeurs de c le système est stable. Par contre selon les critères de stabilité de Routh-Hurwitz [v0(k) > 0 et v0(k) v1(k)v1(k) - v0(k) > 0] pour ces même valeurs de c (taux de croissance de l'acide) le système est instable car ces deux conditions ne sont pas toujours vérifiées.

FIGURE 3.4 - Relation des coefficients de dispersion pour différentes valeurs de c

valeurs des paramètres r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 x 10-⁵;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 x 10-⁶;D3 = 1.5 x 10-³

FIGURE 3.5 - Relation des coefficients de dispersion pour différentes valeurs de c (taux de croissance de l'acide) valeurs des paramètres :r2 = 1; d1 = 10; d2 = 9; d = 4x10-5; a1 = 12; a2 = 6; D1 = 10-⁵; D2 = 5 x 10-⁶;D3 = 1.5 x 10-³

Chapitre III: Résultats et discussion 46

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Dans le but de mieux apprécier le comportement du système dynamique de l'equation (3.3) nous utilisons la méthode de Runge-Kutta d'ordre quatre (RK4) pour la simulation numérique de notre système de départ. Les figures (3.6) à (3.11) montrent l'évolution de la densité de cellules saines (u), densité de cellules tumorales (v) et la concentration de l'acide lactique extracellulaire (w) en fonction du temps Pour différentes valeurs du nombre d'onde plane k et du nombre d'onde perturbée K Pour les figures (3.6), (3.7) et (3.8), nous étudions le cas où le nombre d'onde perturbée est supérieur au nombre d'onde plane(K > k). Pour les figures (3.6) et (3.7) nous observons un taux d'oscillations apériodiques et inhomogènes mais par contre pour la figure (3.8) on observe des oscillations périodiques et homogènes.

FIGURE 3.6 - Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3

valeurs des paramètres :r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 x 10_5;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10_⁵;D2 = 5 x 10_⁶; D3 = 1.5 x 10_³; K = 0.37r; k = 0.45

FIGURE 3.7 - Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3

valeurs des paramètres :r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 x 10_5;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10_⁵;D2 = 5 x 10_⁶; D3 = 1.5 x 10_³; K = 0.37r; k = 0.6

Chapitre III: Résultats et discussion 47

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FIGURE 3.8 - Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3

valeurs des paramètres :r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 x 10-5;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 x 10-⁶; D3 = 1.5 x 10-³; K = 0.37r; k = 0.9

Pour les figures (3.9), (3.10) et (3.11) nous étudions le cas où le nombre d'onde perturbée est inférieur au nombre d'onde plane (K < k). Pour ces figures, nous constatons que les oscillations sont apériodiques et inhomogènes mais aussi avec certaine oscillations périodiques et homogènes mais qui ne nous permet pas de localiser parfaitement le désordre

FIGURE 3.9 - Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3

valeurs des paramètres :r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 x 10-5;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 x 10-⁶; D3 = 1.5 x 10-³; K = 0.457r; k = 0.6

Chapitre III: Résultats et discussion 48

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FIGURE 3.10 - Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3

valeurs des paramètres :r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 x 10-5;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 x 10-⁶; D3 = 1.5 x 10-³; K = 0.457r; k = 0.75

FIGURE 3.11 - Evaluation de la série chronologique pour le modèle 3.3

valeurs des paramètres :r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 x 10-5;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 x 10-⁶; D3 = 1.5 x 10-³; K = 0.457r; k = 0.9

Chapitre III: Résultats et discussion 49

La figure (3.12) présente la variation de relation de dispersion et du Coefficient de dispersion en fonction du nombre d'onde plane du système 3.3. On remarque que pour toutes les valeurs de k le critère de Routh-Hurwitz n'est pas respecté. Donc le système 3.3 est instable.

FIGURE 3.12 - Coefficient de dispersion et relation de dispersion du système 3.3

valeurs des paramètres :r2 = 1;d1 = 10;d2 = 9;d = 4 × 10-5;a1 = 12;a2 = 6;D1 = 10-⁵;D2 = 5 × 10-⁶;D3 = 1.5 × 10-³

Parvenu au terme de ces simulations numériques nous constatons que les systèmes 3.3 et 3.6 sont instables mais par contre la figure (3.8) nous permet d'avoir une localisation parfaite du désordre cellulaire. Elle nous permettra par ce fait de localiser explicitement pour une cellule donné les zones où nous avons une forte densité de désordre cellulaire et, où la concentration d'acide lactique la plus élevé. Ainsi nous pourrons attaquer ces zones par une thérapie ciblée.

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Conclusion Générale et perspectives

Dans le présent travail, nous étudions les modèles générant des instabilités induites par la diffusion spatiale dans un modèle à trois espèces impliquant les cellules saines, les cellules cancéreuses et l'acide lactique. La diffusion spatiale amplifie l'instabilité des points fixes du modèle et produire divers motifs. La diffusion a induit différents types de modèles lorsque le système local est également instable. Les simulations numériques sont effectuées en utilisant des conditions initiales aléatoires autour de l'état d'équilibre, ce qui est plus général qu'une condition spécifique du point de vue biologique. Nous obtenons une grande variété de modèles pour le modèle à trois espèces à l'aide de simulations numériques.

Il est montré que l'instabilité de Turing n'apparaît pas dans le modèle en raison de l'autodiffu-sion lorsqu'une espèce est absente. Il est montré que le système admet la possibilité de modèles variant dans le temps. Les modèles sont calculés numériquement, en supposant que les espèces prédatrices ont un taux de diffusion plus rapide par rapport aux autres espèces. L'hétérogénéité spatiale est une caractéristique de nombreux systèmes biologiques et a des effets profonds sur la persistance des populations. Différents types de coexistence sont possibles dans le cas de trois espèces en fonction des paramètres biologiques du système local et des coefficients de diffusion de l'espèce. Les résultats de ce travail contribuent à la détermination des zones de forte concentration des cellules cancéreuses et peuvent être utiles dans la thérapie ciblée du cancer. Il serait intéressant d'étudier les effets de la diffusion croisée et de la diffusion aléatoire sur la formation de motifs de ce modèle à trois espèces à l'avenir.

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Bibliographie

11] American cancer society, Global cancer facts and figures 3rd edition

12] Organisation Mondiale de la Santé. Rapport sur la santé dans le monde 2007 -Un avenir plus sur :la sécurité sanitaire mondiale au xxIe siècle. 2007 Genève. OMS. Google Scholar

13] Sankaranarayanan R, Ferlay J.Worldwide burden of gynaecological cancer : the size of the problem. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006; 20(2) : 207-25. PubMed /Google Scholar

14] Enow Orock GE, Ndom P, Doh AS. Current cancer incidence and trends in Yaoundé, Cameroun. Oncol Gastroenterol Hepotol. 2012; 1(1) : 58-63. pubMed / Google Scholar

15] Hallmarks of cancer : the next generation, Cell, 144 (2011), pp.646 à 674.

16] G. P Gupta and J Massagué, Cancer metastasis : building a framework, cell, 127 (2006), pp. 679-695

17] http :// www.futura-sciences.com

18] D. Hanahan and R.A. Weinberg, The hallmarks of cancer, cell, 100 (2000), pp. 57-70

19] B. Vogelstein, S. Sur, and C. prives, p53 : The most frequently altered gene in human cancers,Nature Education, 3(2010), p.6.

110] J. Folkman, Tumor angiogenesis : Therapeutic implications, New England journal of Medecine,285(1971), pp. 1182-1186.

111] What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent, journal of the National Cancer Institute, 82(1990), pp.4-7

112] https : // www.lungevity.org

113] Institut Curie, De la tumeur initiale aux métastases : une multitude d'événements,

114] Olkman and M. Hochberg, Self-regulation of growth in three dimensions, The journal of experimental medicine, 138(1973), pp. 745-753.

115] Sambo LG, Dangou JM, Adebamoyo C, Gombé Mbalawa C et al. Cancer in Africa: a preventable

116] public health crisis J Afr Cancer 2012 ;4 :127-36.

117] J. Casciari, S. Sotirchos, and R. Sutherland, Mathematical modelling of microenvironment and growth in EMT6/Ro multicellular tumour spheroids, cell proliferation, 25(1992), pp. 1-22.

118]

Bibliographies 52

Mémoire de MASTER II TAMKO MBOPDA Boris c2019

Archibald VHill.«The diffusion of oxygen and lactic acid through tissues». In : Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Containing Papers of a Biological Character (1928), p. 39 ?96 (cf. p. 8).

119] Robyn P Araujo et DL Sean Mc Elwain. «A history of the study of solid tumour growth: the contribution of mathematical modelling». In : Bulletin of Mathematical Biology 66.5 (2004), p. 1039 ?1091 (cf. p. 8).

120] Byrne HM (2010) Dissecting cancer through mathematics : from the cell to the animal model. Nat Rev Cancer 10 :221-230

121] Gillies RJ, Verduzco D, Gatenby RA (2012) Evolutionary dynamics of cancer and why targeted therapy does not work. Nat Rev Cancer 12 :487-493

122] Gatenby RA, Gawlinski ET (1996) A reaction-diffusion model of cancer invasion. Cancer Res 56(24) :57455753

123] Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub MEA (2011) Tumor acidity as evolutionary spite. Cancers 3(1) :408414

124] La formation des motifs et l'instabilité de Turing. Cathérine Poissant

125] Meinhardt, H. (2009). The Algorithmic Beauty of Sea Shells, quatrième édition, Springer.

126] Murray, J.D. (1993). Mathematical Biology, deuxième édition, Springer.

127] Gakkar, S. Gupta, K : Athree species dynamical system involving prey-predation, competitio and commensalism

128] Jessica B, McGillen, Eamonn A, Gaffney, Natasha K.Martin Philip K.Maini A general reaction-diffusion model of acidity in cancer invasion. J.Math.Biol. (2014) 68 :1199-1224